ZYVOXID
PHARMACIAITALIA SpAPRINCIPIO ATTIVO:
Compresse: linezolid 600 mg. Soluzione per infusione: 300 ml contengono:linezosid 600 mg (2mg/ml).
ECCIPIENTI:
Compresse: Nucleo: cellulosa microcristallina (E 460 i), amido di mais, amido di so-dio glicollato di tipo A, idrossi propil cellulosa (E463), magnesio stearato (E 572). Film di rivestimento: ipromellosa (E464), titanio biossido (E 171), macrogol 400 cera carnauba (E 903),inchiostro rosso, ossido di ferro rosso (E 172). Soluzione per infusione: glucosio monoidrato, citrato di sodio (E331), acido citrico anidro (E330), acido cloridrico (E507) / idrossido di sodio(E524), acqua per preparazioni iniettabili.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Antibatterici per uso sistemico.
INDICAZIONI:
Zyvoxid e` indicato per il trattamento delle seguenti infezioni, sospette o accertatecausate da batteri Gram positivi sensibili. Occorre considerare i risultati dei test microbiologici
o le informazioni sulla prevalenza della resistenza agli agenti batterici dei batteri Gram positiviper determinare l`appropriatezza del trattamento con Zyvoxid. Polmonite nosocomiale, polmonite acquisita in comunita`, infezioni complicate della cute e dei tessuti molli. Il trattamento conZyvoxid deve essere iniziato solamente in ambito ospedaliero e dopo consultazione con uno specialista qualificato. Se viene accertata o sospettata la presenza concomitante di un patoge-no Gram-negativo sara` necessaria una terapia combinata. Dovranno essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali sul corretto utilizzo delle sostanze antibatteriche.
CONTROINDICAZIONI:
Ipersensibilita` al linezolid o a qualcuno degli eccipienti. Il linezolid non deveessere utilizzato in pazienti in trattamento con farmaci che inibiscono le monoamino-ossidasi
A o B (per es., fenelzina, isocarbossazide, selegilina, moclobemide) o entro due settimanedall`assunzione di tali farmaci. Il linezolid non deve essere somministrato a pazienti che presentano le seguenti condizioni cliniche o che assumono i seguenti tipi di farmaci concomitanti senon sono disponibili strutture per una stretta osservazione del paziente e per il monitoraggio della pressione arteriosa: pazienti con ipertensione incontrollata, feocromocitoma, carcinoide, ti-reotossicosi, depressione bipolare, disturbi schizoaffettivi, stati confusionali acuti; pazienti che assumono i seguenti farmaci: inibitori del re-uptake della serotonina, antidepressivi triciclici,agonisti per il recettore 5HT della serotonina (triptani), simpaticomimetici ad azione diretta o indiretta (tra cui broncodilatatori adrenergici, pseudoefedrina e fenilpropanolamina), sostanze va-sopressorie (cioe` adrenalina, noradrenalina), sostanze dopaminergiche (cioe` dopamina, dobutamina), petidina o buspirone. I dati nell`animale suggeriscono che il linezolid e i suoi me-taboliti possono passare nel latte, pertanto l`allattamento deve essere interrotto prima o durante la somministrazione.
EFFETTI INDESIDERATI:
Le informazioni fornite si basano sui dati degli studi clinici in cui oltre 2000pazienti adulti sono stati trattati fino a 28 giorni con le dosi raccomandate di linezolid. Circa il
22% dei pazienti ha manifestato delle reazioni avverse; le piu` comunemente segnalate sono sta-te cefalea (2,1%), diarrea (4,2%), nausea (3,3%) e candidiasi (soprattutto candidiasi orale [0,8%] e vaginale [1,1%], vedere la seguente tabella). Gli eventi avversi farmaco-correlati piu`comunemente segnalati che hanno causato l`interruzione del trattamento sono stati cefalea, diarrea, nausea e vomito. Circa il 3% dei pazienti ha interrotto il trattamento in seguito alla com-parsa di un evento avverso farmaco-correlato. R
EAZIONI AVVERSE SEGNALATE CON UNA FREQUENZA>0,1%. Organismo in toto. Comuni: cefalea; candidiasi (soprattutto candidiasi orale e vaginale) o infezioni fungine. Non comuni: dolore addominale localizzato o generalizzato, brividi, affa-ticamento, febbre, dolore nella sede dell`iniezione, flebite/tromboflebite, dolore localizzato. Malattie del sangue e del sistema linfatico. Non comuni (frequenza segnalata dal clinico): eo-sinofilia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia. Malattie del metabolismo e della nutrizione. Comuni: alterazione dei test di funzionalita` epatica. Disturbi del sistema nervoso . Noncomuni: vertigini, ipoestesia, insonnia, parestesia. Sensi. Comuni: alterazione del gusto (gusto metallico). Non comuni: visione offuscata, tinnito. Malattie cardiovascolari. Non comuni: iper-tensione. Disturbi gastrointestinali. Comuni: diarrea, nausea e vomito. Non comuni: costipazione, secchezza delle fauci, dispepsia, gastrite, glossite, aumento della sete, feci molli,pancreatite, stomatite, disturbi della colorazione o malattie a carico della lingua. Malattie della cute. Non comuni: dermatite, diaforesi, prurito, rash, orticaria. Disturbi urogenitali. Non comu-ni: disturbi vulvovaginali, poliuria, vaginite. A
NOMALIE DEI TEST DI LABORATORIO (SECONDO LE DEFINIZIONI APPLICATE DURANTE GLI STUDI CLINICI) SEGNALATE CON UNA FREQUENZA >= 0,1%. Ematochimica.Comuni: aumento di: AST, ALT, LDH, fosfatasi alcalina, azotemia, creatinchinasi, lipasi, amilasi
o glucosio non a digiuno. Diminuzione di: proteine totali, albumina, sodio o calcio. Aumento odiminuzione di potassio o bicarbonato. Non comuni: aumento di bilirubina totale, creatinina, sodio o calcio. Diminuzione di glucosio non a digiuno. Aumento o diminuzione di cloro. Ematolo-gia. Comuni: aumento di neutrofili o eosinofili. Diminuzione di emoglobina, ematocrito o globuli rossi. Aumento o diminuzione di piastrine o globuli bianchi. Non comuni: aumento di reticolo-citi. Diminuzione di neutrofili. Comuni: >= 1/100 e <1/10 o >= 1% e <10%. Non comuni: >= 1/ 1000 e <1/100 o >= 0,1% e <1%. Le seguenti reazioni avverse al linezolid sono state conside-rate gravi in casi isolati: dolore addominale localizzato, attacchi ischemici transitori, ipertensione, pancreatite e insufficienza renale. Durante gli studi clinici, e` stato riportato un unico caso diaritmia (tachicardia) farmaco-correlato. In 10 pazienti si sono manifestate convulsioni, in nessun caso correlate al farmaco. Esperienza dopo la commercializzazione: sono stati segnalaticasi di anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia e pancitopenia. In caso di insorgenza di qualsiasi effetto indesiderato, che non sia tra quelli sopra riportati durante il trattamento, ilpaziente e` tenuto ad informarne il proprio medico o il proprio farmacista.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Il linezolid e` un inibitore reversibile, non selettivo, delle monoamino-os-sidasi (MAOI); alle dosi utilizzate per la terapia antibatterica non esercita, tuttavia, un effetto antidepressivo. Sono disponibili dati molto limitati sia dagli studi d`interazione farmacologica chesulla sicurezza del linezolid somministrato a pazienti con condizioni cliniche e/o sottoposti a terapie farmacologiche concomitanti che potrebbero comportare loro un rischio a causa della ini-bizione delle MAO. L`impiego del linezolid non e` quindi consigliato in queste circostanze, a meno che sia possibile una stretta sorveglianza e monitoraggio del paziente. Si deve consigliareai pazienti di non assumere grandi quantita` di alimenti ricchi in tiramina. Ogni ml di soluzione contiene 45,7 mg (cioe` 13,7 g/300 ml) di glucosio. Di questo se ne deve tener conto nei pa-zienti con diabete mellito o altre condizioni associate all`intolleranza al glucosio. Ogni ml di soluzione contiene anche 0,13 mg (39 mg/300 ml) di sodio. Nei pazienti trattati con linezolid sonostati segnalati casi di mielosoppressione (comprendente anemia, leucopenia, pancitopenia e trombocitopenia). Nei casi ad esito noto, e` stato osservato che i parametri ematologici alteratierano risaliti verso i valori precedenti il trattamento, una volta che il linezolid era stato sospeso. Il rischio di questi effetti sembra essere correlato alla durata del trattamento. La trombocitope-nia puo` verificarsi piu` comunemente nei pazienti con insufficienza renale grave, in dialisi oppure no. Si raccomanda, pertanto, un accurato monitoraggio della conta degli elementi del sanguenei pazienti con pre-esistente anemia, granulocitopenia o trombocitopenia; nei pazienti riceventi concomitanti medicamenti che possono diminuire i livelli di emoglobina, deprimere la conta de-gli elementi del sangue o esercitare effetti avversi sulla conta o sulla funzione delle piastrine; nei
pazienti con insufficienza renale grave; nei pazienti in terapia con linezolid da piu` di 10 - 14 gior-ni. In tali pazienti, il linezolid deve essere somministrato soltanto quando sia possibile un accurato monitoraggio dei livelli di emoglobina o sia possibile effettuare la conta degli elementi delsangue e delle piastrine. Se durante il trattamento con linezolid si dovesse manifestare significativa mielosoppressione, si deve interrompere la somministrazione, tranne nel caso che lacontinuazione della terapia sia considerata assolutamente necessaria; in tale evenienza devono essere intrapresi un monitoraggio intensivo della conta dei globuli ed adeguate misure di trat-tamento. Si raccomanda, inoltre, il monitoraggio completo, settimanale, della conta degli elementi del sangue (comprendente anche i livelli di emoglobina, le piastrine e il conteggio totalee differenziato dei leucociti) nei pazienti che ricevono linezolid, indipendentemente dai valori basali. Gli studi controllati non comprendevano pazienti con lesioni al piede da diabete, piaghe dadecubito, o lesioni ischemiche, gravi ustioni o gangrene. Pertanto, l`esperienza con l`impiego di linezolid nel trattamento di tali lesioni e` limitata. Il linezolid deve essere utilizzato con particolarecautela in pazienti con insufficienza renale grave e solo quando il beneficio previsto supera i rischi teorici. Si raccomanda di somministrare il linezolid nei pazienti con insufficienza epaticagrave solo quando il beneficio previsto supera il rischio teorico. La comparsa di colite pseudomembranosa e` stata segnalata con quasi tutte le sostanze antibatteriche, linezolid incluso. E`quindi importante tenere in considerazione tale diagnosi nei pazienti che manifestano diarrea dopo la somministrazione di qualsiasi sostanza antibatterica. Nel caso di accertata o sospettacolite associata alla somministrazione di antibiotici, puo` essere raccomandabile interrompere il trattamento con linezolid. Pertanto dovra` essere istituito un trattamento appropriato. Gli studiclinici non hanno valutato gli effetti esercitati dalla terapia con linezolid sulla flora normale. L`uso di antibiotici puo` talvolta causare una crescita eccessiva di microrganismi non sensibili. Peresempio, circa il 3% dei pazienti trattati con la dose consigliata di linezolid ha manifestato la comparsa di candidiasi farmaco-correlata durante gli studi clinici. Qualora si manifestasse unasuperinfezione durante la terapia si dovranno adottare le misure appropriate. La sicurezza e l`efficacia del linezolid somministrato per periodi superiori a 28 giorni non sono state determinate.Il linezolid ha ridotto in modo reversibile la fertilita` e indotto anomalie morfologiche dello sperma di ratti maschi adulti a livelli di esposizione equivalenti a quelli attesi negli esseri umani; possibilieffetti del linezolid sul sistema riproduttivo maschile nell`uomo non sono noti.
AVVERTENZE SPECIALI:
GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO. Non sono disponibili dati adeguati sull`uso dellinezolid nelle donne gravide. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato effetti tossici sulla riproduzione. Un rischio potenziale per gli esseri umani esiste. Il linezolid non deve essere uti-lizzato durante la gravidanza a meno che sia strettamente necessario, cioe` solo quando i benefici previsti superano il rischio teorico. I dati nell`animale indicano che il linezolid e i suoimetaboliti possono passare nel latte materno e, di conseguenza, l`allattamento al seno dovra` essere interrotto prima e durante la somministrazione. EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE VEICOLI E SULL`USO DI MACCHINE. I pazienti devono essere informati sulla potenziale comparsa di vertiginidurante il trattamento con linezolid, e quindi devono essere avvisati di non guidare veicoli ne`
utilizzare macchinari se si manifestassero vertigini.
INTERAZIONI:
Il linezolid e` un inibitore reversibile, non selettivo, delle monoamino-ossidasi (MA-OI). Sono disponibili dati molto limitati sia dagli studi d`interazione farmacologica che sulla sicurezza del linezolid somministrato a pazienti in terapia concomitante con farmaci chepotrebbero comportare un rischio di inibizione delle MAO. L`impiego del linezolid non e` quindi consigliato in queste circostanze, a meno che sia possibile una stretta sorveglianza e il moni-toraggio accurato del ricevente. In volontari sani normotesi, il linezolid ha potenziato l`aumento della pressione arteriosa indotto da pseudoefedrina e fenilpropanolamina cloridrato. La sommi-nistrazione concomitante di linezolid con pseudoefedrina e fenilpropanolamina ha indotto aumenti medi della pressione arteriosa sistolica dell`ordine di 30-40 mmHg, rispetto a incrementidi 11-15 mmHg con il solo linezolid, 14-18 mmHg con la sola pseudoefedrina o fenilpropanolamina, e 8-11 mmHg con il placebo. Non sono stati condotti studi analoghi nei soggetti iper-tesi. Si raccomanda di titolare accuratamente il dosaggio dei farmaci con azione vasopressoria, incluse le sostanze dopaminergiche, allo scopo di ottenere la risposta desiderata quando ven-gono somministrati in concomitanza con il linezolid. La potenziale interazione farmaco-farmaco con il destrometorfano e` stata studiata in volontari sani. I soggetti sono stati trattati con destro-metorfano (due dosi da 20 mg con un intervallo di 4 ore), con o senza linezolid. Nei soggetti normali trattati con linezolid e destrometorfano non e` stato osservato alcun effetto della sindro-me da serotonina (confusione, delirio, irrequietezza, tremori, eritemi, diaforesi, iperpiressia). I soggetti trattati con linezolid e meno di 100 mg di tiramina non hanno evidenziato alcuna rispo-sta pressoria significativa. Questo indica che e` necessario solo evitare di ingerire quantita` eccessive di alimenti e bevande con un elevato contenuto di tiramina (per es., formaggiostagionato, estratti di lievito, bevande alcoliche non distillate e prodotti con soia fermentata come la salsa di soia). Il linezolid non viene metabolizzato in quantita` rilevabile dal sistema en-zimatico del citocromo P450 (CYP) e non inibisce alcuna delle isoforme clinicamente significative del CYP umano (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4). Similmente, il linezolid non induceisoenzimi del P450 nei ratti. Non e` pertanto attesa alcuna interazione farmacologica CYP450- indotta con il linezolid. Quando e` stato associato il warfarin alla terapia con linezolid, in condi-zioni di steady-state, si e` osservata una riduzione del 10% della INR (International Normalized Ratio) massima media durante la somministrazione concomitante, con una riduzione del 5%della AUC INR. Non e` possibile definire il significato clinico di questi riscontri, se esistente, poiche` i dati dei pazienti trattati con warfarin e linezolid sono insufficienti.
POSOLOGIA:
Zyvoxid puo` essere utilizzato come terapia iniziale sia in soluzione per infusione, chein compresse rivestite con film o in sospensione orale. I pazienti che iniziano il trattamento con
la formulazione parenterale possono successivamente passare alla formulazione orale se clini-camente appropriato. In tali circostanze non e` richiesta alcuna modifica della dose poiche` la biodisponibilita` per via orale di linezolid e` di circa il 100%.
D OSAGGIO CONSIGLIATO E DURATA DEL TRATTAMENTO NEGLI ADULTI:
la durata del trattamento dipende dal patogeno, dalla sede dell`infe-zione e dalla sua gravita`, nonche` dalla risposta clinica del paziente. Le seguenti raccomandazioni sulla durata della terapia riflettono quelle adottate negli studi clinici. Regimi di trattamentopiu` brevi possono essere adatti per alcuni tipi di infezione ma non sono stati valutati negli studi clinici. La durata massima del trattamento e` stata finora di 28 giorni. Non e` richiesto alcun in-cremento di dosaggio ne` aumento della durata del trattamento per infezioni associate a batteriemia concomitante. Il dosaggio raccomandato per la soluzione per infusione e per lecompresse o i granuli per sospensione orale e` identico. Polmonite nosocomiale, polmonite acquisita in comunita`, infezioni complicate della cute e dei tessuti molli: 600 mg due volte al gior-no. Durata del trattamento: 10-14 giorni consecutivi. B
AMBINI:
non sono disponibili sufficientidati sulla farmacocinetica, sulla sicurezza e sulla efficacia di linezolid nei bambini e negli adolescenti (<18 anni) per poter formulare raccomandazioni sul dosaggio. Pertanto, fino a quandonon saranno disponibili ulteriori dati, l`uso di linezolid in questa fascia di eta` non e` raccomandato.
PAZIENTI ANZIANI:
non e` richiesta alcuna modifica della dose.
PAZIENTI CON INSUFFICIENZA RENALE:
non e` richiesta alcuna modifica della dose. Pazienti con insufficienza renale grave (cioe`Clearance della creatinina <30 ml/min): non e` richiesta alcuna modifica della dose. Poiche` il
significato clinico dell`esposizione piu` elevata (fino a 10 volte) ai due principali metaboliti neipazienti con insufficienza renale grave non e` nota, linezolid deve essere utilizzato con particolare
cautela in questi pazienti e solo quando il beneficio previsto e` considerato superiore al rischioteorico. Poiche` circa il 30% di una dose di linezolid viene rimosso in 3 ore di emodialisi, il linezolid deve essere somministrato dopo la dialisi nei pazienti sottoposti a tale trattamento. I me-taboliti principali di linezolid vengono eliminati in una certa misura dalla emodialisi, ma le concentrazioni di questi metaboliti rimangono ancora sostanzialmente piu` elevate dopo dialisirispetto a quelle osservate in pazienti con funzionalita` renale normale o con insufficienza renale lieve o moderata. Il linezolid deve, pertanto, essere utilizzato con particolare cautela in pazienticon insufficienza renale grave sottoposti a dialisi, e solo quando il beneficio previsto supera il rischio teorico. Finora non esistono dati sulla somministrazione di linezolid in pazienti sottopostia dialisi peritoneale ambulatoriale continua o a trattamenti alternativi per l`insufficienza renale (diversi dall`emodialisi).
PAZIENTI CON INSUFFICIENZA EPATICA:
non e` richiesta alcuna modifica delladose. Poiche` i dati clinici sono limitati, si raccomanda l`uso di linezolid in tali pazienti solo quando il beneficio previsto e` considerato superiore al rischio teorico. METODO DI SOMMINISTRAZIONE.Il dosaggio raccomandato di linezolid deve essere somministrato per via orale o per via endovenosa due volte al giorno. Le compresse rivestite con film possono essere assunte con o sen-za cibo. La soluzione per infusione deve essere somministrata in un periodo di tempo da 30 a 120 minuti.
SOVRADOSAGGIO:
Non e` noto un antidoto specifico. Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.Le seguenti informazioni possono risultare comunque utili: e` consigliato un trattamento di supporto unitamente al mantenimento della filtrazione glomerulare. Circa il 30% di una dose di li-nezolid viene eliminata in 3 ore di emodialisi, ma non e` disponibile alcun dato sulla eliminazione del linezolid mediante dialisi peritoneale o emoperfusione. Anche i due metaboliti principali dellinezolid vengono eliminati in una certa misura dalla emodialisi. I segni di tossicita` osservati nei ratti dopo dosi di 3000 mg/kg/die di linezolid sono stati diminuzione della attivita` e atassia, men-tre i cani trattati con 2000 mg/kg/die hanno manifestato vomito e tremori.
INCOMPATIBILITA`:
Soluzione per infusione: non devono essere aggiunti additivi nella soluzione. Seil linezolid dovesse essere somministrato in associazione ad un altro farmaco, ciascun farmaco dovra` essere somministrato separatamente in maniera conforme alle rispettive direttive d`im-piego. Similmente, se per l`infusione sequenziale di diversi farmaci si dovesse utilizzare la stessa linea endovenosa, tale linea dovra` essere irrigata con una soluzione per infusionecompatibile, prima e dopo la somministrazione del linezolid. Zyvoxid, soluzione per infusione, e` fisicamente incompatibile con le seguenti sostanze: amfotericina B, clorpromazina cloridrato,diazepam, pentamidina isetionato, eritromicina lattobionato, fenitoina sodica e sulfametossazolo/trimetoprim. Inoltre, e` chimicamente incompatibile con ceftriaxone sodico.