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ZOFEPRIL


ZOFEPRIL

1)
DENOMINAZIONE DELLA SPECIALITA` MEDICINALE:
------------------------------------------
ZOFEPRIL 7,5
ZOFEPRIL 15
ZOFEPRIL 30
ZOFEPRIL 60.
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
---------------------------------------
Ognicompressa rivestita confilm di ZOFEPRIL 7,5 contiene 7,2 mg di
zofenopril equivalenti a 7,5 mg di zofenopril calcio.
Ogni compressa rivestitaconfilm di ZOFEPRIL 15 contiene 14,3 mg di
zofenopril equivalente a 15 mg di zofenopril calcio.
Ogni compressa rivestitaconfilm di ZOFEPRIL 30 contiene 28,7 mg di
zofenopril equivalente a 30 mg di zofenopril calcio.
Ogni compressa rivestita confilmdi ZOFEPRIL 60 contiene 57,3 mg di
zofenopril equivalenti a 60 mg di zofenopril calcio.
3)
FORMA FARMACEUTICA:
------------------
Compresse rivestite con film.
ZOFEPRIL 7,5 mg:
Compresse rivestite con film rotonde di colore bianco a facce
convesse.
ZOFEPRIL 15 mg, 30 mg e 60 mg:
Compresse rivestite con film oblunghe di colore bianco con barra
di frattura.
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
---------------------
4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
ZOFEPRIL e` indicato nel trattamento dell`ipertensione arteriosa
essenziale lieve e moderata.
4.2)
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
ZOFEPRIL puo` essere assunto prima, durante o dopo i pasti. Il
dosaggio viene aggiustato sulla base della risposta terapeutica
del paziente.
La necessita` di un aggiustamento della dose terapeutica viene
determinata con la misurazione della pressione arteriosa
immediatamente prima di una nuova somministrazione. Il dosaggio va
aumentato ad intervalli di quattro settimane.
PAZIENTI NORMOVOLEMICI E SENZA DEPLEZIONE SALINA
Il trattamento deve iniziare con 15 mg una volta al di`,
aumentando il dosaggio fino a raggiungere un controllo ottimale
della pressione arteriosa. La dose solitamente efficace e` 30 mg
una volta al giorno.
La dose massima e` 60 mg al giorno da somministrare in una dose
singola o in due dosi separate.
In caso di inadeguata risposta terapeutica possono essere aggiunti
altri farmaci anti-ipertensivi, come i diuretici.
PAZIENTI CON SOSPETTA IPOVOLEMIA O DEPLEZIONE SALINA
Con la prima somministrazione del prodotto nei pazienti ad alto
rischio possono verificarsi episodi di ipotensione (vedere
Speciali avvertenze e precauzioni per l`uso).
Come per gli altri ACE-inibitori, prima di iniziare il trattamento
con ZOFEPRIL, e`necessario correggere l`ipovolemia e le carenze di
sali, interrompere l`eventuale terapia diuretica per due o tre
giorni, prima dell`ACE-inibizione ed iniziare con un dosaggio di
15 mg al giorno. Nel caso non sia possibile quanto sopra, iniziare
la terapia con un dosaggio di 7,5 mg/die.
I pazienti ad alto rischio di ipotensione grave acuta devono
essere attentamente controllati, preferibilmente in ospedale, dopo
la somministrazione della prima dose, per tutto il periodo
necessario al raggiungimento del massimo effetto terapeutico, e
ogni volta che si aumenti la dose terapeutica degli ACE-inibitori
e/o dei diuretici. Quanto precedentemente detto deve applicarsi
anche ai pazienti con angina pectoris o malattie cerebrovascolari
per i quali una eccessiva ipotensione potrebbe causare un infarto
miocardico o accidenti cerebrovascolari.
POSOLOGIA IN PAZIENTI CON INSUFFICIENZA RENALE O IN DIALISI
In pazienti ipertesi con lieve insufficienza renale (clearance
della creatinina maggiore 45 mL/min) puo` essere attuata una
terapia con ZOFEPRIL con la stessa dose e con lo stesso regime
posologico di una volta al giorno, come per i pazienti con
funzione renale normale. I pazienti con insufficienza renale
moderata o severa (clearance della creatinina minore 45 mL/min)
devono essere trattati con la meta` della dose terapeutica di
ZOFEPRIL; il regime posologico di una volta al giorno non richiede
modifica.
La dose iniziale edil regime posologico di ZOFEPRIL per i pazienti
ipertesi sottoposti a dialisi deve essere un quarto rispetto a
quanto indicato nei pazienti con funzione renale normale.
Recenti osservazioni cliniche hanno mostrato un`alta incidenza di
reazioni simil-anafilattoidi nei pazienti in trattamento con ACE-
inibitori durante emodialisi eseguite con membrane ad alto flusso
o durante LDL aferesi (vedi paragrafo 4.4 "Speciali avvertenze e
precauzioni per l`uso").
POSOLOGIA IN PAZIENTI ANZIANI
Non sono necessari aggiustamenti posologici nei pazienti anziani
con clearance normale della creatinina.
Nei pazienti anziani con clearance ridotta della creatinina
(inferiore a 45 mL/min), si raccomanda la somministrazione di
meta` della dose giornaliera.
La clearance della creatinina puo` essere calcolata dalla
creatinina sierica in base alla seguente formula:
(140 - eta`) x peso (Kg)
Clearance creatinina (ml/min) = ------------------------------
Creatinina sierica (mg/dl)x 72
Tale formula fornisce la clearance della creatinina nell`uomo.
Nella donna il valore ottenuto deve essere moltiplicato per 0,85.
POSOLOGIA IN PAZIENTI CON INSUFFICIENZA EPATICA
Nei pazienti ipertesi affetti da insufficienza epatica lieve o
moderata, la dose iniziale di ZOFEPRIL e` la meta` rispettoaquella
prevista nei pazienti con funzione epatica normale.
ZOFEPRIL e` controindicato nei pazienti ipertesi affetti da
insufficienza epatica grave.
USO PEDIATRICO
Non sono state stabilite l`efficacia ela sicurezza di ZOFEPRIL nei
bambini.
Non deve essere quindi usato nei bambini.
4.3)
CONTROINDICAZIONI:
- Ipersensibilita` verso il farmaco o verso altri ACE-inibitori.
- Storia di edema angioneurotico associato a precedente terapia
con ACE-inibitori.
- Edema angioneurotico ereditario/idiopatico.
- Insufficienza epatica grave.
- Gravidanza.
- Allattamento.
- In donne in eta` fertile che non praticano una contraccezione
efficace.
- Stenosi dell`arteria renale bilaterale o unilaterale nei casi di
pazienti con rene singolo.
4.4)
SPECIALI AVVERTENZE E PRECAUZIONI PER L`USO:
IPOTENSIONE
Come gli altri ACE-inibitori, ZOFEPRIL puo` provocare un eccessivo
abbassamento della pressione arteriosa, specialmente dopo la
somministrazione della prima dose. Sono rari i casi di ipotensione
sintomatica nei pazienti ipertesi non complicati. Piu`
probabilmente puo` verificarsi in quei pazienti con ipovolemia
dovuta a trattamento con diuretici, sottoposti ad un regime
dietetico povero di sale, in dialisi, con diarrea o vomito.
L`ipotensione sintomatica e` stata riportata principalmente in
pazienti con insufficienza cardiaca severa, con o senza
insufficienza renale associata. Piu` probabile in pazienti
trattati con dosi elevate di diuretici dell`ansa o in quelli con
iponatriemia o con funzione renale compromessa. In questi pazienti
il trattamento deve iniziare sotto stretta sorveglianza medica,
preferibilmente in ospedale, a basso dosaggio e con accurato
aggiustamento della posologia.
Se possibile, l`assunzioen di diuretici deve essere
temporaneamente interrotta quando si inizia una terapia con
ZOFEPRIL. Quanto appena detto si applica anche a quei pazienti
affetti da angina pectoris o malattie cerebrovascolari nei quali
una eccessiva ipotensione potrebbe causare un infarto miocardico o
un accidente cerebrovascolare.
In caso di insorgenza di ipotensione, mettere il paziente in
posizione supina. Se necessario, ripristinare la volemia mediante
infusione endovenosa di una normale soluzione salina. L`insorgenza
di ipotensione, dopo la dose iniziale, non esclude la possibilita`
di un successivo accurato aggiustamento della posologia del
farmaco.
PAZIENTI CON IPERTENSIONE RENOVASCOLARE
Nei pazienti con ipertensione renovascolare e con preesistente
stenosi dell`arteria renale unilaterale, in caso di rene singolo,
o bilaterale c`e` un aumentato rischio di grave ipotensione e di
insufficienza renale quando trattati con ACE-inibitori. Una
concausa puo` essere il trattamento contemporaneo con diuretici.
La perdita della funzione renale puo` verificarsi anche solo in
presenza di lievi cambiamenti della creatinina sierica anche nei
pazienti con stenosi dell`arteria renale unilaterale. Se ritenuto
assolutamente necessario,il trattamento con ZOFEPRIL deve iniziare
in ospedale, sotto stretta sorveglianza medica, a basse dosi e con
un accurato aggiustamento della posologia. Interrompere
temporaneamente il trattamento con diuretici al momento di
iniziarela terapia con ZOFEPRIL e monitorare conestrema attenzione
la funzione renale durante le prime settimane di terapia.
PAZIENTI CON INSUFFICIENZA RENALE
Usare ZOFEPRIL con cautela nei pazienti che presentano
un`insufficienza renale e per i quali e` necessario la
somministrazione di dosi ridotte. E` necessario effettuare uno
stretto monitoraggio della funzione renale nel corso della
terapia. E` stata riportata insufficienza renale in relazione alla
somministrazione di ACE-inibitori principalmente in pazienti con
insufficienza cardiaca grave o affetti da disturbi renali,
compresa la stenosi dell`arteria renale. In alcuni pazienti senza
apparenti disturbi renali preesistenti, sono stati osservati
aumenti della azotemia e della creatininemia, in particolare
quando sottoposti a concomitante trattamento diuretico. In questi
casi possono rendersi necessari una riduzione della dose di ACE-
inibitori e/o l`interruzione della somministrazione dei diuretici.
Si consiglia un attento monitoraggio della funzione renale durante
le prime settimane di terapia.
PAZIENTI DIALIZZATI
pazienti in dialisi trattati con ACE-inibitori, che utilizzano
membrane a flusso elevato in poliacrilonitrile, possono andare
incontro a reazioni anafilattoidi come: edema facciale,
arrossamento, ipotensione e dispnea entro pochi minuti dall`inizio
dell`emodialisi. Si raccomanda di utilizzare membrane alternative
o di utilizzare un altro tipo di farmaco antiipertensivo.
PAZIENTI SOTTOPOSTI AD LDL AFERESI
In pazienti trattati con un ACE-inibitore sottoposti ad LDL
aferesi con destrano solfato possono verificarsi reazioni
anafilattoidi simili a quelle viste nei pazienti sottoposti a
emodialisi con membrane ad alto flusso (vedi sopra).
Si raccomanda di usare in questi pazienti un farmaco appartenente
ad un`altra classe di antiipertensivi.
REAZIONI ANAFILATTICHE DURANTE DESENSIBILIZZAZIONE O IN CASO DI
PUNTURE DI INSETTI
Raramente i pazienti che ricevono ACE-inibitori hanno riportato,
durante terapia di desensibilizzazione o dopo punture di insetti,
delle reazioni anafilattoidi pericolose per la vita. Queste
reazioni sono evitate sospendendo temporaneamente la terapia con
ACE-inibitore prima di ogni desensibilizzazione.
TRAPIANTO RENALE
Non ci sono esperienzerelative alla somministrazionedi ZOFEPRIL in
pazienti sottoposti a recente trapianto renale.
ALDOSTERONISMO PRIMARIO
I pazienti con aldosteronismo primario generalmente non rispondono
ai farmaci antiipertensivi che agiscono attraverso un`inibizione
del sistema renina-angiotensina. L`uso di questo prodotto non e`
quindi raccomandato.
ANGIOEDEMA
In pazienti trattati con ACE-inibitori si e` manifestato
angioedema al viso, alle estremita`, alle labbra, alle membrane
mucose, alla lingua, alla glottide e/o alla laringe, soprattutto
durante le prime settimane di trattamento. In rari casi comunque
l`insorgenza di angioedema grave puo` verificarsi dopo trattamento
a lungo termine con un inibitore dell`enzima di conversione
dell`angiotensina. In questi casi interrompere immediatamente il
trattamento con ACE-inibitori e sostituire il trattamento con
farmaci appartenenti ad un`altra classe.
L`angioedema che interessa la lingua, la glottide o la laringe
puo` essere fatale. Attuare immediatamente una terapia di
emergenza incluso, ma non necessariamente limitata a: una
infusione di soluzione di adrenalina sub-cutanea
1:
1000 (0,3-0,5
mL) o infusione di adrenalina per via endovenosa lenta 1 mg/mL (da
diluire secondo indicazione), con stretto monitoraggio
elettrocardiografico e della pressione arteriosa. Il paziente deve
essere ospedalizzato e posto sotto osservazione per almeno 12-24
ore e dimesso solo dopo completa remissione dei sintomi
presentatisi.
TOSSE
Durante il trattamento con ZOFEPRIL si puo` verificarel`insorgenza
di una tosse secca e non produttiva che scompare con la
sospensione del medicinale.
IPERKALIEMIA
L`iperkaliemia puo` presentarsi nel corso di trattamento con ACE-
inibitori, specialmente in presenza di insufficienza renale e/o
cardiaca. Si sconsiglia generalmente l`uso di supplementi di
potassio o di diuretici risparmiatori di potassio, in quanto
questi possono provocare un significativo aumento del potassio
plasmatico. Nel caso sia ritenuto appropriato un uso concomitante
dei sopra menzionati farmaci, effettuare un frequente controllo
del potassio sierico.
CHIRURGIA/ANESTESIA
In pazienti sottoposti ad importanti interventi di chirurgia o
durante anestesia, l`uso degli ACE-inibitori puo` provocare
ipotensione se non addirittura shock ipotensivo. Se non e`
possibile interrompere il trattamento con gli ACE-inibitori,
monitorare attentamente la volemia.
STENOSI DELL`AORTA/CARDIOMIOPATIA IPERTROFICA
Gli ACE-inibitori devono essere usati con estrema cautela nei
pazienti con ostruzioni del tratto di deflusso del ventricolo
sinistro.
NEUTROPENIA/AGRANULOCITOSI
Il rischio di neutropenia sembra essere tipo- e dose-correlato e
dipendente, inoltre, dallo stato clinico del paziente. Viene
osservata raramente in pazienti che non presentano complicazioni
ma puo` insorgere in pazienti con compromissione renale di ogni
grado specialmente in associazione con collagenopatie vascolari
8ad es. lupus eritematoso sistemico, sclerodermia) e terapia con
farmaci immunosoppressivi. E` reversibile con la sospensione
dell`ACE-inibitore.
PSORIASI
Gli ACE-inibitori devono essere usati con cautela nei pazienti con
psoriasi.
PROTEINURIA
Proteinuria puo` verificarsi specialmente in pazienti con
preesistenti alterazioni della funzione renale o a seguito di dosi
relativamente elevate di ACE-inibitori.
4.5) INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI E ALTRE FORME DI
INTERAZIONE:
- ASSOCIAZIONI SCONSIGLIATE
DIURETICI RISPARMIATORI DI POTASSIO O SUPPLEMENTI DI POTASSIO. Gli
ACE-inibitori riducono la perdita di potassio indotta dai
diuretici. I diuretici risparmiatori di potassio come per es. lo
spironolactone, il triamterene o l`amiloride, i supplementi di
potassio, o i sostituiti del sale a base di potassio possono
provocare incrementi significativi della potassiemia. Usarli con
cautela e con frequenti controlli della potassiemia nel caso
vengano indicati in associazione a causa di ipokaliemia accertata.
- PRECAUZIONI PER L`USO
DIURETICI. Nei pazienti in trattamento con diuretici e
specialmente in quelli con deplezione salina e/o ipovolemia, si
puo` verificare una eccessiva riduzione della pressione arteriosa
dopo l`inizio della terapia con ACE-inibitori. La possibilita` di
effetti ipotensivi puo` essere ridotta iniziando la terapia a dosi
piu` basse di ACE-inibitore. Effettuare gli ulteriori aumenti
posologici con cautela.
LITIO. La somministrazione concomitante di ACE-inibitori e di
litio puo` ridurre l`escrezione del litio. Si raccomanda il
controllo frequente dei livelli sierici di litio.
ANESTETICI. Gli Ace-inibitori possono potenziare gli effetti
ipotensivi di alcuni anestetici.
NARCOTICI/ANTIPSICOTICI. Si puo` verificare una ipotensione
ortostatica.
AGENTI ANTIIPERTENSIVI. Beta-bloccanti, alfa-bloccanti e diuretici
possono incrementare l`effetto ipotensivo degli ACE-inibitori.
CIMETIDINA. Puo` potenziare il rischio ipotensivo.
CICLOSPORINA. Aumento del rischio della disfunzione renale nei
casi di uso concomitante di ACE-inibitori.
ALLOPURINOLO. Aumento del rischio di reazioni di ipersensibilita`
nei casi di uso concomitante di ACE-inibitori. I dati relativi ad
altri ACE-inibitori indicano un aumento del rischio di leucopenia
quando usato in associazione.
INSULINA O AGENTI IPOGLICEMIZZANTI ORALI. Aumento del rischio di
ipoglicemia nei casi di uso concomitante di ACE-inibitori.
EMODIALISI CON MEMBRANE DA DIALISI AD ALTO FLUSSO. Aumento del
rischio di reazioni anafilattoidi nei casi di uso concomitante di
ACE-inibitori.
CITOSTATICI O FARMACI IMMUNO SOPPRESSIVI, CORTICOSTEROIDI
SISTEMICI O PROCAINAMIDE. Si puo` avere un aumento del rischio di
leucopenia nei casi di uso concomitante di ACE-inibitori.
- DA TENERE IN CONSIDERAZIONE
PRODOTTI MEDICINALI ANTIINFIAMMATORI NON STEROIDEI. La
somministrazione di agenti antiinfiammatori non steroidei puo`
ridurre l`effetto antiipertensivo di un ACE-inibitore.
Inoltre e` stato riportato che i FANS e gli ACE-inibitori
esercitano un effetto additivo sull`aumento della potassiemia
mentre la funzione renale puo` diminuire. Questi effetti sono in
linea di principio reversibili e si verificano in particolare nei
pazienti con funzione renale compromessa.
ANTIACIDI. Riducono la biodisponibilita` degli ACE-inibitori.
SIMPATICOMIMETICI. Possono ridurre gli effetti antiipertensivi
degli ACE-inibitori.
ALCOOL. Potenzia l`effetto ipotensivo.
CIBO. Puo` ridurre la velocita` ma non la qualita`
dell`assorbimento di zofenopril calcio.
Non sono stati effettuati studi in vitro di interazione
farmacologica sugli enzimi
CYP:
non e` quindi possibile prevedere
tutte le possibili interazioni con i farmaci metabolizzati dagli
enzimi CYP.
4.6)
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO:
L`uso di ZOFEPRIL e` controindicato in gravidanza enelle donne in
eta` fertile che non praticano una contraccezione efficace.
L`esposizione del feto agli ACE-inibitori durante il secondo e
terzo trimestre di gravidanza viene associato a ipotensione neo-
natale, insufficienza renale, malformazioni craniche o facciali
e/o decesso. Viene altresi` riportata oligoidroamniosi materna con
conseguente diminuzione della funzione renale nel feto. In
associazione con oligoidroamniosi sono stati riportati:
contratture degli arti, malformazioni cranio-facciali, sviluppo
polmonare ipoplastico e ritardo della crescita intrauterina. I
feti esposti agli ACE-inibitori devono essere attentamente
controllati per ipotensione, oliguria ed iperkaliemia. Il
trattamento dell`oliguria avviene sostenendo la pressione
arteriosa e la perfusione renale.
Non e` noto se una esposizione limitata al primo trimestre di
gravidanza puo` influire con effetti avversi sul feto. Le donne
che iniziano una gravidanza e che gia` assumono ACE-inibitori
devono essere informate sui potenziali rischi per il feto.
USO DURANTE L`ALLATTAMENTO. Poiche` zofenopril calcio passa nel
latte materno, non usare ZOFEPRIL nelle donne durante
l`allattamento.
4.7)
EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE E DI USARE MACCHINARI:
Non vi sono studi sull`effetto di ZOFEPRIL sulla capacita` di
guidare. E` bene ricordare, durante la guida o nell`uso di
macchinari, che il farmaco puo` indurre sonnolenza, capogiro o
stanchezza.
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
I piu` comuni effetti indesiderati, tipici degli ACE-inibitori,
verificatisi nel corso di studi clinici in pazienti trattati con
ZOFEPRIL sono i seguenti:
FREQUENTI:
Capogiro 3,9 per cento, affaticamento 2,6 per cento, cefalea 2,4
per cento, tosse 1,2 per cento, nausea/vomito 1,2 per cento.
NON FREQUENTI:
Rash 0,8 per cento, crampi muscolari 0,8 per cento, debolezza 0,5
per cento.
Sono state osservate le seguenti reazioni avverse associate a
terapia con ACE-inibitori.
APPARATO CARDIOVASCOLARE. Si e` osservata ipotensione grave dopo
inizio o aumento della terapia. L`ipotensione insorge specialmente
in certi gruppi di soggetti a rischio (vedere "Speciali avvertenze
e preacuzioni per l`uso"). Possono insorgere sintomi quali
capogiro, senso di debolezza, disturbi visivi, raramente con
perdita di coscienza (sincope).
Sono stati riportati casi individuali di tachicardia, cardiopalmo,
aritmia, angina pectoris, infarto miocardico, attacchi ischemici
transitori ed emorragia cerebrale per gli ACE-inibitori in
associazione ad ipotensione.
Molto raramente sono stati riportati edema periferico, ipotensione
ortostatica e dolore toracico.
APPARATO MUSCOLOSCHELETRICO. Si possono verficare occasionalmente
mialgia e crampi muscolari.
APPARATO URINARIO. Si puo` presentare o intensificare una
insufficienza renale. E` stata riportata insufficienza renale
acuta (vedere "Speciali avvertenze e precauzioni per l`uso").
APPARATO RESPIRATORIO. E` stato documentato che gli ACE-inibitori
possono indurre la tosse in un numero significativo di pazienti.
Raramente sono stati riportati: dispnea, sinusiti, riniti,
glossiti, bronchiti e broncospasmi. Gli ACE-inibitori sono stati
associati all`insorgenza di edema angioneurotico in un piccolo
sottogruppo di pazienti con interessamento del viso e dei tessuti
orofaringei. In casi isolati l`edema angioneurotico ha causato una
ostruzione respiratoria fatale, interessando le vie respiratorie
superiori.
TRATTO GASTROINTESTINALE. Si possono occasionalmente verificare:
nausea, dolore addominale, indigestione, vomito, diarrea,
costipazione e secchezza della bocca.
Sono stati descritti casi individuali di: ittero colestatico,
epatiti, pancreatiti e ileo in associazione con ACE-inibitori.
CUTE ED ANNESSI. Occasionalmente si possono verificare reazioni
allergiche e di ipersensibilita` come: rash, prurito, orticaria,
eritema multiforme, sindrome di Steven-Johnson, necrolisi
epidermica tossica, efflorescenze simil-psoriasiche, alopecia.
Questi sintomi possono accompagnarsi a febbre, mialgia, artralgia,
eosinofilia e/o incrmenti dei titoli-ANA.
SISTEMA NERVOSO. Occasionalmente: cefalea, capogiro, stanchezza;
raramente: depressione, cambiamenti dell`umore, disturbi del
sonno, parestesie, impotenza, disturbi dell`equilibrio,
confuzione, tinnitus, vista offuscata e disturbi del gusto.
PARAMETRI DI LABORATORIO. Possono verificarsi aumenti della
creatininemia e dell`urea plasmatica soprattutto in presenza di
insufficienza renale, grave insufficienza cardiaca ed ipertensione
renovascolare, reversibili con l`interruzione della terapia. In
alcuni pazienti sono stati riportati diminuzione dell`emoglobina,
dell`ematocrito, delle piastrine e della conta dei globuli
bianchi. Questo include agranulocitosi e pancitopenia. Sono stati
riportati casi di anemia emolitica in pazienti con deficienze di
glucosio-6-fosfato deidrogenasi. Inoltre sono stati segnalati
degli aumenti dei livelli sierici della bilirubina e degli enzimi
epatici.
GENERALE. Raramente si verifica: aumento della sudorazione,
arrossamento ed alterazione della minzione.
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
I sintomi di sovradosaggio sono: ipotensione grave, shock,
stupore,bradicardia, disturbi elettrolitici e insufficienza
renale.
In caso di assunzione eccessiva, il paziente deve essere tenuto
sotto stretta osservazione clinica, preferibilmente in un reparto
di terapia intensiva. E` necessario controllare frequentemente la
creatinina e fli elettroliti sierici. I provvedimenti terapeutici
da adottare dipendono dalla natura e gravita` della
sintomatologia. Se l`assunzione e` avvenuta di recente, i
provvedimenti volti a prevenirne l`assorbimento che possono essere
attuati sono: lavanda gastrica e somministrazione di agenti
adsorbenti e di solfato di sodio. In caso di insorgenza di
ipotensione, i pazienti devono essere messi in posizione di
sicurezza e deve essere valutato se praticare un attento
ripristino della volemia e/o un trattamento con angiotensina II.
La bradicardia o le reazioni vagali estese devono essere trattate
mediante somministrazione di atropina. Prendere altresi` in
considerazione l`applicazione di un pacemaker. Gli ACE-inibitori
possono essere eliminati dalla circolazione mediante emodialisi.
Evitare l`uso di membrane di poliacrilonitrile ad alto flusso.
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
-------------------------
5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:

CODICE ATC:
C09AA.
Gli effetti benefici di ZOFEPRIL nel trattamento dell`ipertensione
si manifestano primariamente nella soppressione del sistema
renina-angiotensina-aldosterone plasmatico. L`inibizione dell`ACE
(Ki 0,4 nM nel polmone di coniglio per il sale di arginina dello
zofenoprilato), diminuendo l`angiotensina II plasmatica, causa
un`abbassamento dell`attivita` vasopressoria ed una riduzione
della secrezione di aldosterone. Sebbene quest`ultima diminuzione
sia lieve possono verificarsi piccoli incrementi delle
concentrazioni di potassio sierico, insieme a perdite di sodio e
di liquidi. La cessazione del feedback negativo dell`angiotensina
II sulla secrezione della renina porta ad un aumento
dell`attivita` della renina plasmatica.
L`attivita` plasmatica dell`ACE e` inibita del 53,4 per cento e
del 74,4 per cento 24 ore dopo una singola somministrazione orale
di zofenopril calcio 30 mg e 60 mg rispettivamente.
L`inibizione dell`ACE porta ad un aumento dell`attivita`
circolante e locale e del sistema callicreina-chinina, che
contribuisce ad una vasodilatazione periferica mediante
l`attivazione del sistema prostaglandinico. E` possibile che
questo meccanismo sia coinvolto nell`effetto ipotensivo di
zofenopril calcio e sia responsabile di alcuni degli effetti
collaterali.
Nei pazienti con ipertensione, la somministrazione ZOFEPRIL
determina una simile riduzione della pressione arteriosa sia in
ortostatismo che in clinostatismo, con nessun aumento
compensatorio del battito cardiaco. Le resistenze sistemiche
vascolari medie tendono a diminuire dopo somministrazione di
ZOFEPRIL.
In alcuni pazienti sono necessarie diverse settimane di terapia
per il raggiungimento di una riduzione ottimale della pressione
arteriosa. Gli effetti antiipertensivi perdurano nella terapia a
lungo termine. Un`interruzione improvvisa della terapia non e`
stata associata ad un rapido aumento della pressione arteriosa.
Attualmente non ci sono dati relativiagli effettidi ZOFEPRIL sulla
morbilita` e mortalita` nei pazienti ipertesi.
Benche` gli effetti antiipertensivi siano stati riscontrati in
tutte le popolazioni studiate, i pazienti di razza nera affetti da
ipertensione (generalmente una popolazione con ipertensione a
bassa renina) rispondono mediamente in misura minore alla
monoterapia con ACE-inibitori rispetto ai pazienti di altre razze.
Questa differenza scompare con l`aggiunta di un diuretico alla
terapia.
5.2)
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE:
Zofenopril calcio e` un profarmaco, in quanto l`inibitore attivo
e` il composto sulfidrile libero, zofenoprilato, derivante da
idrolisi del tio-estere.
ASSORBIMENTO
Zofenopril calcio viene rapidamente e completamente assorbito per
via orale e subisce una conversione in zofenoprilato pressoche`
completa, raggiungendo il picco di liveli ematici dopo 1,5 ore
dall`assunzione di una dose roale di ZOFEPRIL.La cinetica di una
dose singola risulta lineare su un range posologico compreso tra
10 e 80 mg di zofenopril calcio e non si verifica nessun accumulo
dopo la somministrazione di 15-60 mg di zofenopril calcio per 3
settimane. La presenza di cibo nel tratto gastrointestinale riduce
la velocita` ma non la quantita` dell`assorbimento e le AUC di
zofenoprilato sono pressoche` identiche sia a digiuno che non.
DISTRIBUZIONE
Una dose radio marcata misurata ex-vivo di zofenopril calcio si
lega alle proteine plasmatiche per circa l`88 per cento, mentre il
volume di distribuzione allo steady-state e` di 96 litri.
METABOLISMO
Gli otto metaboliti, responsabili del 76 per cento della
radioattivita` urinaria, sono stati identificati nelle urine umane
dopo assunzione di una dose radiomarcata di zofenopril calcio. Il
metabolita principale e` lo zofenoprilato (22 per cento), che
viene quindi metabolizzato attraverso varie vie, compreso la
glucuronide coniugazione (17 per cento), ciclizzazione e
glucuronide coniugazione (13 per cento) cisteina coniugazione (9
per cento) e S-metilazione del gruppo tiolo (8 per cento);
l`emivita di zofenoprilato e` di 5,5 ore e la sua clearance in
tutto l`organismo e` di 1300 mL/min dopo assunzione di zofenopril
calcio orale.
ESCREZIONE
Zofenoprilato radiomarcato somministrato per via endovenosa viene
eliminato nelle urine (76 per cento e nelle feci (16 per cento),
mentre dopo somministrazione di una dose orale di zofenopril
calcio radiomarcato il 69 per cento e il 26 per cento della
radioattivita` viene ritrovato nelle urine e nelle feci
rispettivamente, indicando una doppia via di eliminazione (rene e
fegato).
FARMACOCINETICA NEGLI ANZIANI
Negli anziani con funzione renale normale non sono necessari
aggiustamenti posologici.
FARMACOCINETICA NELLA DISFUNZIONE RENALE
Sulla base del confronto dei principali parametri di
farmacocinetica di zofenoprilato misurato dopo somministrazione
orale di zofenoprilato calcio radiomarcato, i pazienti con
compromissione renale lieve (clearance della creatinina maggiore
45 e minore 90 mL/min) eliminano lo zofenopril dall`organismo alla
stessa velocita` dei pazienti con normale funzionalita` renale
(clearance della creatinina maggiore 90 mL/min).
Nei pazienti con insufficienza renale moderata e grave (7-44
mL/min), la velocita` di eliminazione si riduce a circa il 50 per
cento del normale. Cio` indica che in questi pazienti occorre
somministrare meta` della dose abituale iniziale di ZOFEPRIL.
Nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale e
sottoposti a emodialisi o a dialisi peritoneale, la velocita` di
eliminazione si riduce al 25 per cento del normale. Cio` indica
che a questi pazienti occorre somministrare un quarto della dose
abituale iniziale di ZOFEPRIL.
FARMACOCINETICA NELLA DISFUNZIONE EPATICA
I valori di Cmax e di Tmax per lo zofenoprilato nei pazienti con
disfunsione epatica lieve o moderata dopo dose singola di
zofenopril calcio radiomarcato, sono gli stessi osservati nei
soggetti sani. Tuttavia, i valori di AUC nei pazienti cirrotici
risultano il doppio di quelli ottenuti per i soggetti sani,
pertanto la dose iniziale di ZOFEPRIL peri pazienticon disfunzione
epatica lieve o moderata deve essere la meta` di quella
somministrata ai pazienti con funzione epatica normale.
Non ci sono dati di farmacocinetica per zofenopril e zofenoprilato
nei pazienti con severa disfunzione epatica, quindi zofenopril e`
controindicato in questi pazienti.
5.3)
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA:
Negli studi di tossicita` a dose ripetuta, condotti in tre specie
di mammiferi e con somministrazione orale, la maggior parte degli
effetti correlati al trattamento erano quelli generalmente
riportati per gli ACE-inibitori. Gli effetti osservati includevano
una diminuzione dei parametri eritrocitari, un aumento dell`azoto
ureico sierico, una diminuzione dei parametri eritrocitari, un
aumento dell`azoto ureico sierico, una diminuzione del peso
cardiaco e iperplasia delle cellule juxta-glomerulari che si sono
verificati a dosaggi molto piu` alti delle dosi massime
consigliate nell`uomo. In uno studio di tossicita` orale a dosi
ripetute nel cane, a dosaggi elevati, si e` avuta discrasia
ematica immunologicamente mediata specie specifica.
Non sono stati osservati cambiamenti significativi delle attivita`
del citocromo P450 in uno studio di tossicita` ripetuta orale di
un anno nella scimmia.
Negli studi di tossicita` sulla riproduzione, zofenopril a dosi
elevate di 90 e 270 mg/kg nella generazione F1 ha provocato una
riduzione dose-correlata del tasso di crescita della prole oltre a
nefrotossicita` e sopravvivenza post-natale ridotta. IL
trattamento con zofenopril durante la gestazione ha provocato nel
ratto tossicita` fetale e dello sviluppo e nel coniglio embrio e
feto-tossicita`, ma solamente a dosaggi maternotossici.
Gli studi di genotossicita` hanno mostrato che zofenopril non e`
ne` mutageno ne` clastogeno.
Negli studi di carcinogenicita` nel ratto e nel topo non si e`
evidenziata alcuna carcinogenicita`. Nello studio di carcinogenesi
condotto nel topo si e` verificato un aumento dell`incidenza
dell`atrofia testicolare; la rilevanza clinica di questo fenomeno
non e` conosciuta.
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
--------------------------
6.1)
LISTA DEGLI ECCIPIENTI:
Nucleo: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, amido di
mais, magnesio stearato, silice colloidale anidra.
Rivestimento: idrossipropilmetilcellulosa (hypromellose), diossido
di titanio (E171), macrogol 400, macrogol 6000.
6.2)
INCOMPATIBILITA`:
Non descritte.
6.3)
VALIDITA`:
3 anni.
6.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
Nessuna precauzione per la conservazione.
6.5)
NATURA E CONTENUTO DEL CONTENITORE E PREZZO:
Le compresse vengono fornite in blister in PVC-alluminio.
ZOFEPRIL 7,5 mg confezione da 12, 14, 28 o 48 compresse rivestite
con film.
ZOFEPRIL 15 mg confezione da 12, 14, o 28 compresse rivestite con
film.
ZOFEPRIL 30 mg confezione da 14, 28 o 56 compresse rivestite con
film.
ZOFEPRIL 60 mg confezione da 14, 28 o 56 compresse rivestite con
film.
6.6)
ISTRUZIONI PER L`USO:
Nessuna in particolare.
7)
TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
--------------------------------------------------------
Menarini International Operations Luxembourg S.A. - 1, Avenue de
la Gare - L. 1611 Luxembourg.
Rappresentante Legale: istituto Luso Farmaco d`Italia S.p.A. via
Carnia, 26 Milano.
8)
NUMERO DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
------------------------------------------------------
ZOFEPRIL 7,
5:
12 compresse AIC n. 034408017/M
14 compresse AIC n. 034408029/M
28 compresse AIC n. 034408031/M
48 compresse AIC n. 034408043/M
ZOFEPRIL 15:
12 compresse AIC n. 034408056/M
14 compresse AIC n. 034408068/M
28 compresse AIC n. 034408070/M
ZOFEPRIL 30:
14 compresse AIC n. 034408082/M
28 compresse AIC n. 034408094/M
56 compresse AIC n. 034408106/M
ZOFEPRIL 60:
14 compresse AIC n. 034408118/M
28 compresse AIC n. 034408120/M
56 compresse AIC n. 034408132/M
9) DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/
RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE:
--------------------------------------------------------
26/07/1999.
10) TABELLA DI APPARTENENZA SECONDO IL DPR 9 OTTOBRE 1990, N.
309:
-------------------------------------------------------------
Non soggetto.
11)
REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO:
------------------------------------
Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica.
12) DATA DI (PARZIALE)
REVISIONE DEL TESTO:
--------------------------------------
Giugno 2000.


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