ZEVALIN
ZEVALIN
1)
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
----------------------------
ZEVALIN 1,6 mg/ml, kit per preparazione radiofarmaceutica per
infusione.
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
---------------------------------------
Ibritumomab tiuxetano* 1,6 mg per ml
Ciascun flaconcino contiene 3,2 mg di ibritumomab tiuxetano.
* prodotto con tecniche di ingegneria genetica a partire da una
linea cellulare di ovario di Criceto Cinese (CHO), coniugato con
l`agente chelante MX-DTPA
Zevalin e` fornito sotto forma di kit per radiomarcare
l`ibritumomab tiuxetano con ittrio-90.
La formulazione finale dopo la radiomarcatura contiene 2,08 mg di
ibritumomab tiuxetano in un volume totale di 10 ml.
Per gli eccipienti, vedi paragrafo 6.1.
3)
FORMA FARMACEUTICA:
------------------
Kit per preparazione radiofarmaceutica per infusione.
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
---------------------
4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
Zevalin radiomarcato con (90Y) e` indicato per il trattamento di
pazienti adulti affetti da linfoma non-Hodgkin (NHL) follicolare a
cellule B CD20+ricaduti o refrattari a rituximab.
4.2)
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
Zevalin radiomarcato con (90Y) deve essere manipolato e
somministrato solamente da personale qualificato provvisto delle
dovute autorizzazioni governative, e abilitato all`uso e alla
manipolazione di radionuclidi in un contesto clinico. La sua
preparazione, il suo uso, trasferimento, immagazzinamento, e
smaltimento sono soggetti alle disposizioni e/o alle relative
autorizzazioni da parte delle autorita` ufficiali locali di
competenza. Le infusioni devono essere eseguite sotto la stretta
supervisione di un medico esperto e con pronta disponibilita` di
misure per la rianimazione (per le precauzioni per i radiofarmaci
vedi anche il paragrafo 4.4).
Zevalin deve essere usato dopo un pre-trattamento con rituximab.
Per istruzioni dettagliate sull`uso del rituximab consultare le
Informazioni sul Prodotto.
La soluzione preparata per infusione deve essere somministrata per
infusione endovenosa lenta della durata di 10 minuti. Non
somministrare per bolo endovenoso.
La soluzione di Zevalin radiomarcato con (90Y) deve essere
preparata secondo il paragrafo 6.6 "Istruzioni per
l`uso/manipolazione".
Prima della somministrazione e` necessario controllare la
percentuale di radioincorporazione di Zevalin radiomarcato con
(90Y), secondo le modalita` descritte nel paragrafo 6.6.
La preparazione non deve essere somministrata se la purezza
radiochimica media e` inferiore al 95%.
LA DOSE RACCOMANDATA E`:
- nei pazienti che presentano 150.000 o piu` piastrine per mm
3:
15
MBq di Zevalin radiomarcato con (90Y), per kg di peso corporeo
fino ad un massimo di 1200 MBq.
- nei pazienti che presentano meno di 150.000 ma piu` di 100.000
piastrine per mm3; 11 MBq di Zevalin radiomarcato con (90Y), per
kg di peso corporeo fino ad un massimo di 1200 MBq.
Zevalin radiomarcato con (90Y) puo` essere infuso direttamente
interrompendo il flusso dalla sacca per infusione e.v. e
infondendo direttamente nell`accesso venoso. Un filtro di 0,2 o
0,22 micron a basso legame proteico deve essere inserito tra il
paziente e l`area di infusione. Lavare il catetere con almeno 10
ml di soluzione fisiologica salina 9 mg/ml (0,9%) dopo l`infusione
di Zevalin radiomarcato con (90Y).
Il trattamento consiste in due somministrazioni endovenose di
rituximab e di una somministrazione endovenosa di Zevalin
radiomarcato con (90Y) nel seguente ordine:
1mo giorno: una infusione endovenosa di rituximab.
Schema di dosaggio di rituximab: infusione di 250 mg/m2 di
rituximab.
8vo giorno: una infusione endovenosa di rituximab poco prima della
somministrazione di Zevalin radiomarcato con (90Y).
Schema di dosaggio di rituximab: infusione di 250 mg/m2 di
rituximab.
Infusione di zevalin radiomarcato con (90Y): infusione e.v. di 10
minuti di Zevalin radiomarcato con (90Y) fino ad una dose massima
di 1200 MBq. Se la media della purezza radiochimica dovesse
risultare inferiore al 95%, il farmaco non deve essere
somministrato.
RITRATTAMENTO
Non sono disponibili dati sul ritrattamento dei pazienti con
Zevalin radiomarcato con (90Y).
4.3)
CONTROINDICAZIONI:
Ipersensibilita` verso l`ibritumomab tiuxetano, l`ittrio cloruro,
altre proteine murine o verso uno qualsiasi dei componenti del
prodotto.
Durante la gravidanza e l`allattamento.
4.4)
AVVERTENZE SPECIALI E OPPORTUNE PRECAUZIONI PER L`USO:
I prodotti radiofarmaceutici devono essere manipolati e
somministrati solamente da personale qualificato provvisto delle
dovute autorizzazioni governative e abilitato all`uso e alla
manipolazione di radionuclidi. Questo radiofarmaco deve essere
ricevuto, usato e somministrato soltanto da persone autorizzate in
locali idonei. La ricezione, immagazzinamento, trasferimento e
smaltimento sono soggetti alle disposizioni e/o alle relative
autorizzazioni da parte delle autorita` locali ufficiali preposte.
I radiofarmaci devono essere preparati in modo da soddisfare sia
la sicurezza relativa alle radiazioni, sia i requisiti di qualita`
dei farmaci. E` necessario adottare appropriate misure che
garantiscano l`asetticita`, in conformita` con le Norme di Buona
Fabbricazione per i prodotti farmaceutici.
Zevalin radiomarcato con (90Y) non deve essere somministrato ai
pazienti che siano a rischio di sviluppare tossicita` ematologiche
pericolose per la loro vita.
Zevalin non deve essere somministrato nei casi di seguito
riportati poiche` la sicurezza e l`efficacia non sono state
stabilite in queste categorie di pazienti:
- pazienti nei quali piu` del 25% del midollo osseo sia infiltrato
dalle cellule del linfoma,
- pazienti che hanno ricevuto una precedente radioterapia con
irradiazione su oltre il 25% del midollo osseo attivo,
- pazienti che presentano conte piastriniche minore 100.000/mm3 o
di neutrofili minore 1.500/mm3 e
- pazienti sottoposti precedentemente a trapianto di midollo osseo
o infusione di cellule staminali,
- bambini ed adolescenti di eta` inferiore a 18 anni.
Particolare cautela e` raccomandata per il rischio di deplezione
midollare.
I pazienti che hanno ricevuto anticorpi murina prima del
trattamento con Zevalin devono essere valutati per la possibile
presenza di anticorpi umani antimurini (HAMA). I pazienti che
abbiano sviluppato tali anticorpi possono presentare reazioni
allergiche o di ipersensibilita` quando vengono trattati con
Zevalin o con altre proteine di origine murina.
Reazioni anafilattiche e di ipersensibilita` di altro tipo in
seguito alla somministrazione endovenosa di proteine sono state
segnalate in meno dell`1% dei pazienti. Nell`eventualita` di una
reazione allergica durante la somministrazione di Zevalin, devono
essere prontamente disponibili medicinali per il trattamento delle
reazioni di ipersensibilita`, quali adrenalina, antistaminici e
corticosteroidi.
Dopo il trattamento con Zevalin, i pazienti devono essere testati
per gli anticorpi umani antimurini (HAMA) prima di qualsiasi
ulteriore trattamento con proteine di origine murina.
Non sono stati condotti studi a lungo termine sugli animali circa
gli effetti sulla fertilita` e la funzione riproduttiva. Per la
natura del composto, le donne in eta` fertile, cosi` come gli
uomini, devono adottare misure contraccettive efficaci durante il
trattamento con Zevalin e per i 12 mesi successivi.
Non e` stata studiata la sicurezza dell`immunizzazione con alcun
vaccino, in particolare quelli virali vivi, dopo la terapia con
Zevalin. Non e` stata studiata nemmeno la capacita` di generare
una risposta immunitaria umorale primaria o secondaria verso alcun
vaccino.
4.5) INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI ED ALTRE FORME DI
INTERAZIONE:
Non ci sono interazioni conosciute con altri medicinali. Non sono
stati condotti studi formali circa le interazioni con altri
medicinali.
4.6)
GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO:
Non sono stati condotti studi sulla riproduzione negli animali con
ibritumomab tiuxetano. Poiche` e` noto che le IgG passano la
barriera placentare, e a causa dell`uso concomitante di
radiazioni, Zevalin non deve essere somministrato durante la
gravidanza. Prima dell`inizio del trattamento nelle donne, e`
necessario escludere una gravidanza. Le donne in eta` fertile e
gli uomini devono adottare misure contraccettive efficaci per
tutta la durata del trattamento con Zevalin e per i 12 mesi
successivi. Quando si rende necessario somministrare Zevalin a
donne in eta` fertile, e` necessario informarsi preventivamente
circa un`eventuale gravidanza. Qualsiasi donna che abbia saltato
una mestruazione deve essere considerata come gravida fino a prova
contraria e quindi e` necessario prendere in considerazione
terapie alternative che non comprendano radiazioni ionizzanti.
Non e` noto se l`ibritumomab tiuxetano e` escreto nel latte
materno umano. Poiche` le IgG umane vengono escrete con il latte e
poiche` non e` noto il potenziale di assorbimento e di
immunosoppressione nel neonato, le donne devono interrompere
l`allattamento.
4.7) EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE VEICOLI E DI USARE
MACCHINARI:
Zevalin potrebbe influire sulla capacita` di guidare e usare
macchinari poiche` le vertigini rappresentano un effetto
collaterale molto comune.
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
La dose di radiazioni derivante dall`esposizione terapeutica puo`
provocare tumori secondari e lo sviluppo di difetti ereditari.
Quindi e` necessario assicurarsi che i rischi provocati dalle
radiazioni siano inferiori a quelli della stessa malattia.
E` possibile che la maggior parte dei pazienti presenti reazioni
avverse.
La frequenza delle reazioni avverse riportate di seguito (molto
comuni maggiore/uguale 10%, comuni maggiore/uguale 1/10%, non
comuni minore 1%) si basa su dati ottenuti dagli studi clinici
indipendentemente dalla loro causa.
REAZIONI ANAFILATTICHE E DI IPERSENSIBILITA`
Sono state segnalate reazioni anafilattiche e di ipersensibilita`
di altro tipo in seguito alla somministrazione endovenosa di
proteine in meno dell`1% dei pazienti. Tuttavia, devono essere
prontamente disponibili medicinali, quali adrenalina,
antistaminici e corticosteroidi, nell`eventualita` di una reazione
allergica durante la somministrazione di ZEVALIN.
REAZIONI AVVERSE A CARICO DEL SANGUE
La tossicita` ematologica e` stata osservata molto comunemente
negli studi clinici, e rappresenta il fattore dose-limitante. Il
tempo mediano per raggiungere il naidr delle piastrine e dei
granulociti e` risultato di circa 60 giorni dopo l`inizio del
trattamento. E` stata riportata trombocitopenia di grado 3 o 4 con
tempi medianti di recupero di 13 e 21 giorni, e di neutropenia di
grado 3 o 4 con tempi mediani di recupero di 8 e 14 giorni.
INFEZIONI
Durante le prime 13 settimane dopo l`inizio del trattamento, i
pazienti hanno sviluppato molto spesso infezioni. Comunemente sono
state riportate infezioni di grado 3 e 4. Le infezioni si sono
verificate generalmente durante il follow-up: quelle di grado 3
erano comuni mentre quelle di grado 4 erano non comuni.
TUMORI SECONDARI
Mielodisplasia/leucemia mieloide acuta (LMA) sono state
riscontrate in 5 dei 211 pazienti trattati con Zevalin. Poiche`
tutti i pazienti erano stati pretrattati con agenti alchilanti (e
il rischio di sviluppare mielodisplasia o leucemia dopo terapia
con agenti alchilanti e` ben not), i dati disponibili ad oggi non
sono sufficienti ad indicare se Zevalin contribuisca all`aumento
del rischio di sviluppare mielodisplasia.
INCIDENZA DELLE REAZIONI AVVERSE PER DISTRETTO CORPOREO
La tabella che segue riporta le reazioni avverse per distretto
corporeo:
Complessivamente, le infezioni, indipendentemente dall`eziologia,
sono state un evento molto comune ma sono riportate nella tabella
in base al termine specifico.
DISTRETTO CORPOREO:
Organismo in toto
REAZIONI AVVERSE:
MOLTO COMUNI:
Astenia, brividi, febbre, infezioni, dolore addominale, cefalea,
dolore, irritazione della gola, mal di schiena.
REAZIONI AVVERSE:
COMUNI:
Vampate, reazioni allergiche, dolore toracico, dolore al collo,
malessere, dolore tumorale, dilatazione dell`addome, sindrome
influenzale, moniliasi (candidiasi), disturbi a carico delle
mucose, sovradosaggio, dolore ascellare, dolore pelvico, sepsi.
REAZIONI AVVERSE:
NON COMUNI:
Cellulite, sindrome da raffreddamento, lesione accidentale,
ascite, ipotermia, diminuzione delle immunoglobuline, aumento
delle immunoglobuline, infezione batterica, dolore ai fianchi.
DISTRETTO CORPOREO:
Sistema Cardiovascolare
REAZIONI AVVERSE:
MOLTO COMUNI:
REAZIONI AVVERSE:
COMUNI:
Ipotensione, ipertensione, tachicardia, pallore, palpitazioni
REAZIONI AVVERSE:
NON COMUNI:
Aritmia, disturbi cardiovascolari, extrasistoli ventricolari,
ischemia del miocardio, emicrania, flebite, tromboflebite
profonda, angina pectoris, anomalie delle arterie, anomalie
vascolari, cardiomiopatia, embolia polmonare, fibrillazione
atriale, insufficienza del cuore destro, emorragie, sincope,
tachicardia sopraventricolare, tromboflebite, vasodilatazione,
aumento della pressione venosa.
DISTRETTO CORPOREO:
Apparato digerente
REAZIONI AVVERSE:
MOLTO COMUNI:
Nausea, vomito, diarrea, anoressia
REAZIONI AVVERSE:
COMUNI:
Costipazione, dispepsia, secchezza delle fauci, disturbi
gastrointestinali, stomatite, emorragia rettale, emorragia
gengivale, melena.
REAZIONI AVVERSE:
NON COMUNI:
Disfagia, eruttazione, esofagite, flatulenza, gastrite, gengivite,
ittero, anomalie della funzione epatica, monoliasi orale
(candidiasi), stomatite ulcerativa, aumento dell`appetito,
colangite, gastroenterite, glossite, emorragia gastrointestinale,
insufficienza epatica, blocco intestinale, disturbi a carico del
retto, tenesmo, disturbi a carico della lingua, disturbi a carico
dei denti, ulcerazioni nella bocca.
DISTRETTO CORPOREO:
Sistema emopoietico e linfatico
REAZIONI AVVERSE:
MOLTO COMUNI:
Trombocitopenia, anemia, leucocitopenia, granulocitopenia,
ecchimosi.
REAZIONI AVVERSE:
COMUNI:
Petecchie, anemia ipocromica, neutropenia febbrile
REAZIONI AVVERSE:
NON COMUNI:
Linfoadenopatia, anemia emolitica, cianosi, facilita` a sviluppare
lividi, granulocitosi, linfangite, pancitopenia.
DISTRETTO CORPOREO:
Sito d`iniezione
REAZIONI AVVERSE:
MOLTO COMUNI:
REAZIONI AVVERSE:
COMUNI:
Dolore nel sito d`iniezione
REAZIONI AVVERSE:
NON COMUNI:
Infiammazione nel sito d`iniezione, emorragia nel sito
d`iniezione.
DISTRETTO CORPOREO:
Disturbi metabolici e nutrizionali
REAZIONI AVVERSE:
MOLTO COMUNI:
REAZIONI AVVERSE:
COMUNI:
Edema periferico, angio-edema, aumento delle LDH, disidratazione,
iperglicemia, aumento della fosfatasi alcalina, edema, aumento
delle SGOT, diminuzione del peso corporeo, aumento dell`azoto
uremico, ipocalcemia, aumento delle SGPT.
REAZIONI AVVERSE:
NON COMUNI:
Cachessia, aumento della creatinina, edema facciale, ipercalcemia,
ipoglicemia, ipocalemia, bilirubinemia, iperlipemia, ipernatremia,
iperuricemia, ipomagnesemia, ipofosfatemia, sete, aumento del peso
corporeo.
DISTRETTO CORPOREO:
Sistema muscolo-scheletrico
REAZIONI AVVERSE:
Artraglia
REAZIONI AVVERSE:
COMUNI:
Mialgia, dolore osseo, crampi alle gambe, miastenia.
REAZIONI AVVERSE:
NON COMUNI:
Artrite, fratture ossee spontanee, disturbi a carico delle
articolazioni, disturbi a carico dei tendini.
DISTRETTO CORPOREO:
Sistema nervoso
REAZIONI AVVERSE:
MOLTO COMUNI:
Vertigini
REAZIONI AVVERSE:
COMUNI:
Ansia, insonnia, depressione, parestesia, iperestesia, sonnolenza,
vasodilatazione, andatura anomala.
REAZIONI AVVERSE:
NON COMUNI:
Agitazione, labilita` emotiva, tremore, atassia, confusione,
convulsioni, anomalie nel coordinamento, encefalopatia, ematoma
subdurale, ipercinesia, nervosismo, nevralgia, nevrite, aumentata
salivazione, disturbi del linguaggio, pensieri anomali, tic,
vertigini, ritenzione urinaria.
DISTRETTO CORPOREO:
Sistema respiratorio
REAZIONI AVVERSE:
Aumento della tosse, dispnea.
REAZIONI AVVERSE:
COMUNI:
Rinite, infezioni, broncospasmo, sinusite, epistassi, bronchite,
alterazione della voce, dolore toracico, faringite, polmonite.
REAZIONI AVVERSE:
NON COMUNI:
Asma, versamento pleurico, disturbi polmonari, disturbi
respiratori, aumento della quantita` di espettorato,
ipoventilazione, ipossia, disturbi pleurici.
DISTRETTO CORPOREO:
Cute e annessi
REAZIONI AVVERSE:
MOLTO COMUNI:
Prurito
REAZIONI AVVERSE:
COMUNI:
Eritema, orticaria, sudorazione, sudorazione notturna, disturbi a
carico della pelle, herpes simplex.
REAZIONI AVVERSE:
NON COMUNI:
Herpes zoster, eritema maculopapulare, secchezza della cute, acne,
dermatite da funghi, eczema, foruncolosi, ipertrofia cutanea,
fuoriuscita di siero dalle lesioni, eritema pustolare.
DISTRETTO CORPOREO:
Organi sensoriali
REAZIONI AVVERSE:
MOLTO COMUNI:
REAZIONI AVVERSE:
COMUNI:
Congiuntivite, ambliopia, anomalie della vista.
REAZIONI AVVERSE:
NON COMUNI:
Diplopia, disturbi oculari, dolore agli occhi, alterazione del
senso del gusto, cataratta, occhio secco, emorragie della retina,
cheratite, disturbi della lacrimazione, otite esterna, perdita del
senso del gusto, tinnito.
DISTRETTO CORPOREO:
Apparato Urogenitale
REAZIONI AVVERSE:
MOLTO COMUNI:
REAZIONI AVVERSE:
COMUNI:
Infezioni delle vie urinarie, disuria.
REAZIONI AVVERSE:
NON COMUNI:
Emorragia vaginale, incontinenza urinaria, dolore al seno, aumento
della frequenza della minzione, albuminuria, ematuria, calcoli
renali, insufficienza renale, minzione notturna, oliguria,
disturbi urogenitali, disturbi della minzione, degenerazione di
fibromi uterini.
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
Nel corso degli studi clinici si e` osservato sovradosaggio con
l`impiego di Zevalin radiomarcato con (90Y) pari a 19,2 MBq/kg. E`
stata osservata la prevista tossicita` ematologica, anche di grado
3 o 4. Tuttavia, si e` sempre risolta in tali e I sovradosaggi non
risultano associati ad esiti seri o fatali.
Non esiste un antidoto specifico noto per il sovradosaggio con
Zevalin radiomarcato con (90Y). Il trattamento consiste nella
sospensione di Zevalin ed in una terapia di supporto, che puo`
includere i fattori di crescita. Se disponibili e` opportuno
somministrare le cellule staminali autologhe come trattamento di
supporto per contrastare la tossicita` ematologica.
In caso di somministrazione accidentale del radioisotopo
precursore puro ittrio-90, consultare le informazioni sul prodotto
ittrio-90.
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
-------------------------
5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:
Categoria farmacoterapeutica: Anticorpi monoclonali
Codice
ATC:
L01X C.
L`ibritumomab tiuxetano e` un anticorpo monoclonale IgG1 kappa
ricombinante murino specifico per l`antigene CD20 delle cellule B.
L`ibritumomab tiuxetano si lega all`antigene CD20 che si trova
sulla superficie dei linfociti B maligni e normali. Durante la
maturazione delle cellule B, il CD20 si esprime per la prima volta
nello stadio intermedio di sviluppo del linfoblasto B (cellula
pre-B), e si perde durante lo stadio finale della maturazione a
plasmacellule. Esso non viene liberato dalla superficie della
cellula e non internalizza dopo legame con l`anticorpo.
L`anticorpo coniugato possiede un`apparente costante di affinita`
per l`antigene CD20 corrispondente a circa 17nM. Il tipo di legame
e` molto specifico senza alcuna reattivita` crociata con altri
leucociti o con altri tipi di tessuto umano.
Zevalin radiomarcato con (90Y) si lega in modo specifico alle
cellule B, incluse le cellule maligne che esprimono il CD200.
L`isotopo ittrio-90 e` un puro B emittente con una penetrazione
media della radiazione nei tessuti di circa 5 mm. Da questo deriva
la sua capacita` di distruggere sia le cellule bersaglio sia
quelle vicine.
Il pre-trattamento con rituximab e` necessario per eliminare le
cellule B circolanti, consentendo cosi` a Zevalin di portare in
modo piu` specifico la radiazione a livello del linfoma. Il
rituximab e` somministrato ad una dose inferiore rispetto a quella
approvata per il suo uso in monoterapia.
Il trattamento con Zevalin radiomarcato con (90Y) provoca anche la
deplezione delle cellule B CD20+normali. Studi di farmacodinamica
hanno dimostrato che si tratta di un effetto temporaneo; il
recupero delle cellule B normali iniziava entro 6 mesi e la
mediana delle conte delle cellule B ritornava in un intervallo di
normalita` entro 9 mesi dal trattamento.
La sicurezza e l`efficacia terapeutica del trattamento con Zevalin
e` stata valutata nell`ambito di 2 studi clinici multicentrici su
un totale di 197 pazienti arruolati. Il trattamento con Zevalin
consiste di un ciclo singolo somministrato in 2 giorni di terapia
(vedi paragrafo 4.2). E` stata inoltre valutata l`efficacia e la
tossicita` del trattamento utilizzando una dose ridotta di Zevalin
radiomarcato con (90Y) nell`ambito di un terzo studio clinico nel
quale sono stati arruolati un totale di 30 pazienti con moderata
trombocitopenia (conte piastriniche comprese tra 100.000 e
149.000/mm3).
Il primo studio consisteva in un solo braccio ed e` stato condotto
su 54 pazienti affetti da linfoma follicolare, refrattari o
recidivati dopo rituximab. Sono stati considerati come refrattari
i pazienti che non avevano raggiunto una risposta completa o
parziale dopo preventivo trattamento con rituximab, o quelli per i
quali il tempo di progressione di malattia (TTP) era risultato
inferiore a sei mesi. L`obiettivo primario di efficacia dello
studio era la percentuale di risposta globale (ORR) valutata
secondo i criteri dell`International Workshop Response Criteria
(IWRC). Gli obiettivi secondari di efficacia includevano invece il
tempo alla progressione di malattia (TTP) e la durata della
risposta (DR). In un secondo tipo di analisi, che prevedeva il
confronto della risposta obiettiva dopo Zevalin rispetto alla
precedente terapia con rituximab, la mediana della durata della
risposta dopo il trattmaneto con Zevalin, e` risultata di 6 mesi
vs 4 mesi per il rituximab. La tabella 1 riassume i dati di
efficacia di questo studio.
Il secondo studio era multicentrico, controllato e randomizzato e
prevedeva il confronto tra la terapia con Zevalin e quella con
rituximab. Lo studio e` stato condotto su 143 pazienti ricaduti o
refrattari affetti da linfoma non Hodgkin (NHL) a cellule B di
basso grado, follicolare o trasformato: 73 pazienti hanno ricevuto
il trattamento con Zevalin, mentre gli altri 70 pazienti hanno
ricevuto 4 infusioni endovenose settimanali di 375 mg/m2 di
rituximab. L`obiettivo primario di efficacia di questo studio era
la valutazione della percentuale di risposta globale (ORR) secondo
i criteri dell`IWRC (vedi tabella 1): l`indice di risposta globale
e` risultato significativamente piu` alto nei pazienti trattati
con Zevalin (80% vs 56%, p=0,002); gli obiettivi secondari dello
studio, durata della risposta e tempo alla progressione, non sono
risultati significativamente differenti nei due bracci di
trattamento.
TABELLA 1
RIASSUNTO DEI DATI DI EFFICACIA (1)
STUDIO 1 STUDIO 2
TERAPIA CON ZEVALIN TERAPIA CON RITUXIMAB
N = 54 ZEVALIN N = 70
N = 73
% di risposta globale 74 80 56
% di risposta completa 15 30 16
% di risposta 0 4 4
indeterminata(2) (CRu)
mediana della durata 6,4 13,9 11,8
della risposta(3,4)
(Mesi) (0,5-24,9+) (1,0-30,1+) (1,2-24,5)
(intervallo(5))
mediana del tempo 6,8 11,2 10,1
alla progressione di
malattia (3,6)
(Mesi) (1,1-25,9+) (0,8-31,5+) (0,7-26,1)
(Intervallo(5)
(1)
WRC:
criteri di risposta secondo l`International Workshop
Criteria.
(2) CRu: risposta completa indeterminata.
(3) Valutata nell`ambito del periodo di osservazione.
(4) Durata della risposta: intervallo dall`insorgenza della
risposta alla progressione di malattia.
(5"+") indica la permanenza dello stato di remissione.
(6)Tempo alla progressione: intervallo dalla prima infusione alla
progressione di malattia.
Il terzo studio era a singolo braccio ed e` stato condotto su 30
pazienti ricaduti o refrattari, affetti da linfoma non-Hodgkin, di
basso grado, follicolare o trasformato con moderata
trombocitopenia (conta piastrinica compresa tra 100.000-
149.000/mm3). Erano stati comunque esclusi da questo studio i
pazienti con infiltrazione midollare del linfoma maggiore/uguale
25% e/o con ridotta riserva midollare. Sono stati considerati come
"pazienti con ridotta riserva midollare" quelli con le seguenti
caratteristiche: una precedente terapia mieloablativa seguita da
infusione di cellule staminali; una precedente radioterapia su
oltre il 25% del midollo osseo attivo; pazienti con conta
piastrinica minore 100.000/mm3, o con un numero di neutrofili
minore 1.500/mm3. In questo studio, e` stato utilizzato uno schema
posologico modificato, cioe` una dose di Zevalin radiomarcato con
(90Y) con attivita` piu` bassa per peso corporeo (11MBq/kg). Sono
state osservate risposte cliniche obiettive durature (67% ORR;
intervallo di confidenza 95%: 48-85%), una mediana della durata
della risposta pari a 11,8 mesi (intervallo 4-17 mesi), e una
maggiore incidenza di tossicita` ematologica (vedi paragrafo 4.8)
rispetto ai primi due studi citati.
5.2)
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE:
In pazienti sottoposti a infusioni di 250 mg/m2 di rituximab
seguite da infusioni di 15 MBq/kg di Zevalin radiomarcato con
(90Y), la mediana della emivita serica di Zevalin radiomarcato con
(90Y) e` risultata pari a 28 h.
Dal momento che l`ittrio-90 forma un complesso stabile con
l`ibritumomab tiuxetano, la biodistribuzione del radiomarcato e`
comparabile a quella dell`anticorpo. L`irradiazione dovuta alle
particelle beta emesse dall`ittrio-90 penetra di 5 mm il tessuto
intorno al radioisotropo.
5.3)
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA:
Le stime della dose di radiazioni assorbita nell`uomo, derivate da
studi di biodistribuzione condotti in topi con ibritumomab
tiuxetano radiomarcato con (90Y) o (111In) predicono una
radiazione accettabile sui tessuti umani normali con livelli
limitati di irradiazione allo scheletro e al midollo osseo. Il
chelante tiuxetano legato all`anticorpo forma un complesso stabile
con i radioisotopi ittrio-90 e indio-111 ed e` prevista soltanto
una degradazione trascurabile dovuta alla radiolisi.
Gli studi di tossicita` con dosi singole e ripetute del composto
non radioattivo eseguiti in scimmie cynomolgus non hanno indicato
alcun altro rischio oltre alla prevista deplezione delle cellule B
derivante dall`uso dell`ibritumomab tiuxetano da solo o in
combinazione con rituximab.
Non sono stati condotti studi di tossicita` sulla riproduzione e
lo sviluppo ne` studi per valutare il potenziale mutagenico e
carcinogenico del prodotto (vedi paragrafi 4.4 e 4.6).
Non sono stati condotti studi sul potenziale mutagenico e
carcinogenico di Zevalin. A causa dell`esposizione a radiazioni
ionizzanti dovute dalla radiomarcatura del prodotto, il rischio di
effetti mutagenici e carcinogenici deve essere tenuto in
considerazione.
5.4)
DOSIMETRIA DELLE RADIAZIONI:
L`ittrio-90 decade per emissione di particelle beta ad alta
energia con un`emivita fisica di 64,1 ore (2,67 giorni). Il
prodotto del decadimento radioattivo e` lo zirconio-90 stabile. La
penetrazione dell`emissione beta (X90) da parte dell`ittrio-90 nei
tessuti e` di 5 mm.
Sono state eseguite analisi su campioni di angue per valutare la
dose di radiazione assorbita utilizzando, per l`imaging, Zevalin
radiomarcato con (111In) rilevata mediante imaging e` stata sempre
somministrata subito dopo un`infusione di rituximab alla dose di
250 mg/m2 allo scopo di eliminare le cellule periferiche CD20+ e
di ottimizzare la biodistribuzione. Dopo la somministrazione di
Zevalin radiomarcato con (111In), sono state eseguite scansioni su
tutto il corpo fino a otto intervalli di tempo, acquisendo
immagini sia anteriori che posteriori. Per calcolare i tempi di
permanenza nel midollo rosso, sono stati prelevati campioni di
sangue fino ad otto volte in un intervallo di tempo. Sulla base di
studi di dosimetria con Zevalin radiomarcato con (111In), condotti
su 179 pazienti trattati nel corso di quattro studi clinici, la
quantita` stimata di radiazione ai singoli organi dopo la
somministrazione di Zevalin radiomarcato con (90Y) alle dosi di 15
MBq/kg e di 11 MBq/kg e` stata calcolata secondo la Medical
Internal Radiation Dosimetry (MIRD) (Tabella 1). Le dosi stimate
di radiazione assorbita dagli organi sani sono risultate
sostanzialmente inferiori ai limiti superiori di sicurezza. I
risultati relativi alla dosimetria su singoli pazienti non sono
risultati predittivi della tossicita` di Zevalin radiomarcato con
(90Y) e, di conseguenza, non si raccomanda l`esecuzione routinaria
della dosimetria.
TABELLA 2.
STIMA DELLE DOSI DI RADIAZIONE ASSORBITA DOPO ZEVALIN RADIOMARCATO
CON (90Y)
(90Y)-ZEVALIN mGy/MBq
ORGANO MEDIANA INTERVALLO
MILZA(1) 9,4 1,8-14,4
TESTICOLI(1) 9,1 5,4-11,4
FEGATO(1) 4,8 2,3-8,1
PARERE DELL`INTESTINO CRASSO 4,8 3,1-8,2
INFERIORE(1)
PARETE DELL`INTESTINO CRASSO 3,6 2,0-6,7
SUPERIORE(1)
PARETE DEL CUORE(1) 2,8 1,5-3,2
POLMONI(1) 2,0 1,2-3,4
INTESTINO TENUE(1) 1,4 0,8-2,1
MIDOLLO ROSSO(2) 1,3 0,7-1,8
PARETE DELLA VESCICA(3) 0,9 0,7-2,1
SUPERFICIE OSSEA(2) 0,9 0,5-1,2
OVARIO(3) 0,4 0,3-0,5
UTERO(3) 0,4 0,3-0,5
GHIANDOLA SURRENALE(3) 0,3 0,0-0,5
CERVELLO(3) 0,3 0,0-0,5
MAMMELLA(3) 0,3 0,0-0,5
PARERE DELLA COLECISTI(3) 0,3 0,0-0,5
MUSCOLO(3) 0,3 0,0-0,5
PANCREAS(3) 0,3 0,0-0,5
CUTE(3) 0,3 0,0-0,5
STOMACO(3) 0,3 0,0-0,5
TIMO(3) 0,3 0,0-0,5
TIROIDE(3) 0,3 0,0-0,5
RENI(1) 0,1 0,0-0,2
TUTTO IL CORPO(3) 0,5 0,2-0,7
(1) Area di interesse: organo.
(2) Area di interesse: osso sacro
(3) Area di interesse: tutto l`organismo
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
--------------------------
6.1)
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI:
Flaconcino di ibritumomab tiuxetano:
Sodio cloruro
Acqua per preparazioni iniettabili
Flaconcino di sodio acetato:
Sodio acetato
Acqua per preparazioni iniettabili
Flaconcino di soluzione tampone:
Soluzione di albumina umana
Sodio fosfato dibasico dodecaidrato
Sodio idrossido
Potassio fosfato monobasico
Potassio cloruro
Acido pentetico
Acido cloridrico diluito
Acqua per preparazioni iniettabili
6.2)
INCOMPATIBILITA`:
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
6.3)
PERIODO DI VALIDITA`:
2 anni
Si raccomanda l`uso immediato dopo la radiomarcatura. E` stata
dimostrata la stabilita` chimica e fisica del radiomarcato per 8
ore a 2-8 gradi C e al riparo dalla luce.
6.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
Conservare a 2-8 gradi C (in frigorifero).
Non congelare.
Conservare nella confezione originale al riparo dalla luce.
Dopo la radiomarcatura: conservare a 2-8 C (in frigorifero) e al
riparo dalla luce.
La conservazione deve essere realizzata in accordo alla normativa
locale vigente per le sostanze radioattive.
6.5)
NATURA E CONTENUTO DEL CONTENITORE:
2 ml di soluzione di irbitumomab tiuxetano in un flaconcino (vetro
di tipo I) con un tappo di gomma (bromobutile rivestita di teflon)
2 ml di soluzione di sodio acetato in un flaconcino (vetro di tipo
I) con un tappo di fomma (bromobutile rivestita di teflon)
10 ml di soluzione tampone in un flaconcino (vetro di tipo I) con
un tappo di gomma (bromobutile rivestita di teflon)
un flaconcino vuoto per reazione da 10 ml (vetro di tipo I) con un
tappo di gomma (bromobutile rivestita di teflon)
Confezione da 1 kit.
6.6) ISTRUZIONI PER L`USO E LA MANIPOLAZIONE, E PER LO
SMALTIMENTO:
Leggere attentamente e per intero le istruzioni prima di iniziare
la procedura di preparazione. E` necessario adottare, in
condizioni di sterilita`, le opportune precauzioni per la
manipolazione di materiale radioattivo. Durante la preparazione e
la determinazione della purezza radiochimica di Zevalin
radiomarcato con (90Y) devono essere indossati guanti
impermeabili.
Non sono state osservate incompatibilita` fra Zevalin ed i sistemi
per infusioni.
La somministrazione di radiofarmaci presenta dei rischi per altre
persone derivanti dalla radiazione esterna o dalla contaminazione
provocata da versamenti accidentali di urina, vomito etc. Quindi
e` necessario adottare tutte le misure previste dalle
disposizioni nazionali vigenti per la protezione dalle radiazioni.
Ogni eventuale prodotto non utilizzato o i suoi scarti deve essere
smaltito secondo quanto previsto dalle disposizioni delle leggi
locali vigenti. Il materiale contaminato deve essere smaltito come
residuo radioattivo in accordo alle normative vigenti.
CARATTERISTICHE DELL`ITTRIO-90
* Si raccomandanbo le seguenti caratteristiche minime per
l`ittrio-
90:
Concentrazionie radioattiva al momento dell`uso
1,67 - 3,34 GBq/ml
Attivita` estraibile totale rilasciabile al momento dell`uso
maggiore/uguale 1,48 GBq pari a 0,44 - 0,89 ml di soluzione di
ittrio-90
Concentrazione HCl
0,035-0,045 M
Identificazione del cloruro
Positiva
Identificazione dell`ittrio
Positiva
Purezza radiochimica della soluzione di ittrio-90 cloruro
maggiore/uguale 95% di ittrio-90 ionico libero
Endotossine batteriche
minore/uguale 150 EU/ml
Sterilita`
Nessuna crescita
Purezza del radionuclide contenuto in stronzio-90
minore/uguale 0,74 MBq stronzio-90/
37 GBq ittrio-90
Impurezze metalliche
Metalli totali* minore/uguale 50 ppm
Metalli singoli* minore/uguale 10 ppm ciascuno
* I metalli da includere dipendono da specifici processi di
fabbricazione. Il controllo di questi metalli puo` essere
effettuato sia durante la convalida di processo sia durante i test
di rilascio.
* Ulteriori test che potrebbero essere richiesti per la
valutazione dell`idoneita
`:
Impurezze specifiche del processo
Carbone organico totale (chelanti organici)
Inferiore al limite di determinazione quantitativa*
Residui del processo (ammoniaca, nitrati)
Inferiore al limite di determinazione quantitativa*
Impurezze alfa totali
Inferiori al limite di determinazione quantitativa*
Altre impurezze beta totali (non stronzio-90)
Inferiore al limite di determinazione quantitativa*
Impurezze gamma totali
Inferiore al limite di determinazione quantitativa*
* Deve essere incluso come test di rilascio oppure controllato
durante la convalida di processo se superiore al limite di
determinazione quantitativa indicato sopra
ISTRUZIONI PER LA RADIOMARCATURA DI ZEVALIN CON ITTRIO-90
Per la preparazione di Zevalin radiomarcato con (90Y) e`
necessario usare ittrio-90 cloruro sterile e apirogeno secondo le
caratteristiche di cui sopra.
Prima di radiomarcare, portare il kit freddo Zevalin a temperatura
ambiente di 25 gradi C.
Pulire i tappi di gomma di tutti i flaconcini del kit freddo e del
flaconcino di ittrio-90 cloruro con un batuffolo imbevuto di alcol
e lasciare asciugare all`aria.
Trasferire il flaconcino per reazione del kit freddo dentro una
schermatura idonea (plastica rivestita di piombo).
PASSAGGIO 1:
TRASFERIRE LA SOLUZIONE DI SODIO ACETATO NEL
FLACONCINO DI REAZIONE
Usando una siringa sterile da 1 ml, trasferire la soluzione di
sodio acetato nel flaconcino per reazione. Il volume della
soluzione di sodio acetato deve essere 1,2 volte il volume di
ittrio-90 cloruro da trasferire nel passaggio 2.
PASSAGGIO 2:
TRASFERIRE L`ITTRIO-90 CLORURO NEL FLACONCINO DI
REAZIONE
Trasferire asetticamente 1500 MBq di ittrio-90 cloruro con una
siringa sterile da 1 ml nel flaconcino per reazione contenente
sodio acetato trasferito nel passaggio precedente. Miscelare
completamente, rivestendo l`intera superficie interna del
flaconcino. Miscelare invertendo e roteando il contenitore,
evitando di provocare schiuma o di agitare la soluzione.
PASSAGGIO 3:
TRASFERIRE LA SOLUZIONE DI IBRITUMOMAB TIUXETANO NEL
FLACONCINO DI REAZIONE.
Usando una siringa sterile da 2-3 ml, trasferire 1,3 ml di
soluzione di ibritumomab tiuxetano nel flaconcino per reazione.
Miscelare completamente permeando l`intera superficie interna del
flaconcino. Miscelare invertendo e roteando il contenitore,
evitando di provocare schiuma o di agitare la soluzione.
Incubare la soluzione di ittrio-90 cluroro/acetato/ibritumomab
tiuxetano a temperatura ambiente per cinque minuti. Un tempo di
marcatura superiore a sei minuti o inferiore a quattro minuti
risulteranno in una radioincorporazione non idonea.
PASSAGGIO 4:
AGGIUNGERE LA SOLUZIONE TAMPONE AL FLACONCINO DI
REAZIONE
Usando una siringa da 10 ml con un ago di grande calibro (18-20
G), prelevare la soluzione tampone che risultera` in un volume
complessivo di 10 ml.
Dopo cinque minuti di incubazione, aggiungere la soluzione tampone
al flaconcino, e terminare l`incubazione. Immediatamente prima di
quest`ultima aggiunta, eliminare un volume uguale di aria dal
flaconcino per reazione, in modo da normalizzare la pressione.
Delicatamente, aggiungere la soluzione tampone lasciandola colare
lungo le pareti del flaconcino per reazione. Non provocare
schiuma, scuotere o agitare la miscela.
PASSAGGIO 5:
ANALIZZARE LA SOLUZIONE DI ZAVALIN RADIOMARCATO CON
(90 Y) PER LA SUA RADIOATTIVITA` SPECIFICA
La purezza radiochimica della preparazione radiomarcata e` valida
se piu` del 95% dell`ittrio-90 e` legato all`anticorpo
monoclonale.
Prima della somministrazione al paziente, deve essere controllata
la percentuale di radioincorporazione del preparato Zevalin
radiomarcato con (90Y) secondo la procedura seguente.
Attenzione: La dose per il paziente non deve eccedere 1200 MBq.
ISTRUZIONI PER DETERMINARE LA PERCENTUALE DI RADIOINCORPORAZIONE.
Il test di radioincorporazione per il controllo della purezza
radiochimica viene eseguito mediante Cromatografia su Strato
Sottile Istantanea - Instant Thin Layer Chromatography (ITLC) - e
deve essere eseguito nel modo seguente.
MATERIALE NECESSARIO NON FORNITO NEL KIT DI ZEVALIN:
- Cella di sviluppo per cromatografia
- Fase mobile: soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%), non
batteriostatica
- Lastra per ITLC (es. piastre di gel di silice ITLC (SG) Art. n.
61885, Gelman Sciences, Ann Arbor, Michigan, USA o equivalente;
dimensioni: 0,5 x 6 cm, origine: 1,4 cm, linea di taglio: 3,5 cm,
fronte del solvente: 5,4 cm)
- Flaconi per scintillazione
- Miscela liquida per scintillazione (es. Ultima Gold, catalog n.
6013329, Packard Instruments, USA o equivalente)
PROCEDURA ANALITICA:
1) Trasferire circa 0,8 ml di soluzione di sodio cloruro allo 0,9%
nella cella di sviluppo assicurandosi che il liquido non tocchi la
linea di origine di 1,4 cm sulla lastra per ITLC.
2) Usando una siringa per insulina da 1 ml, con ago da 25 a 26 G,
depositare una goccia (7-10 microL) di Zevalin radiomarcato con
(90Y) sulla linea di origine della lastra ITLC. Eseguire tre
cromatografie ITLC una per volta. Puo` essere necessario diluire
(
1:
100) prima dell`applicazione di Zevalin radiomarcato con (90Y)
sulle lastre ITLC.
3) Trasferire la lastra ITLC nella cella di sviluppo e lasciare
che il fronte del solvente migri fino a superare il segno di
5,4 cm.
4) Rimuovere la lastra ITLC e tagliarla a meta` in corrispondenza
della linea di taglio a 3,5 cm.
Disporre ciascuna meta` in flaconi singoli per scintillazione ai
quali devono essere aggiunti 5 ml di liquido per scintillazione
(es. Ultima Gold, catalogo n. 6013329, Packard Instruments, USA o
equivalente). Eseguire le conte per ciascuna flacone con un
contatore beta, o con un contatore appropriato, per un minuto
(CPM), registrare le conte nette, corrette per il rumore di fondo.
5) Calcolare la purezza radiochimica media (RCP) come segue:
6) Media % RCP = meta` inferiore dei CPM netti x 100
-----------------------------------------------
meta` superiore dei CPM netti+meta` inferiore dei CPM netti
7) Se la purezza radiochimica media risulta inferiore al 95%, la
preparazione non deve essere somministrata.
7)
TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
--------------------------------------------------------
Schering AG
13342 Berlino
Germania
8) NUMERO(I)
DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
---------------------------------------------------------
EU/1/03/264/001
9) DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/
RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE:
-----------------------------------------------------------
16 gennaio 2004
10)
DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
---------------------------
(GIOFIL GENNAIO 2004)