ZAVESCA
ZAVESCA
1)
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
----------------------------
ZAVESCA 100 mg, capsule rigide.
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
---------------------------------------
Ciascuna capsula contiene 100 mg di miglustat.
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
3)
FORMA FARMACEUTICA:
------------------
Capsula rigida
Capsule bianche con la dicitura "OGT918" stampata in nero sul
tappo e il numero "100" stampato in nero sul corpo.
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
---------------------
4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
Zavesca e` indicato per il trattamento orale della malattia di
Gaucher di tipo 1 con sintomatologia da lieve a moderata. Zavesca
puo` solo essere utilizzato per il trattamento di pazienti per i
quali la terapia di sostituzione enzimatica non e` appropriata
(vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
4.2)
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
La terapia deve essere condotta da medici esperti nella gestione
della malattia di Gaucher.
ADULTI
La dose iniziale raccomandata per il trattamento di pazienti
affetti dalla malattia di Gaucher di tipo 1 e` di 100 mg tre volte
al giorno.
Episodi diarroici hanno resa necessaria, in alcuni pazienti, la
riduzione della dose a 100 mg una o due volte al giorno.
Zavesca puo` essere assunto a stomaco pieno o vuoto.
BAMBINI, ADOLESCENTI E ANZIANI
Non si hanno dati relativi alla somministrazione di Zavesca a
pazienti con eta` inferiore ai 18 anni e superiore ai 70. Se ne
sconsiglia la somministrazione a bambini e adolescenti.
COMPROMISSIONE RENALE
I dati farmacocinetici indicano una maggiore esposizione sistemica
al miglustat nei pazienti con compromissione renale. In pazienti
con clearance della creatinina regolata pari a 50-70 ml/min/1,73
m2, la somministrazione di Zavesca deve iniziare con una dose di
100 mg due volte al giorno. In pazienti con clearance della
creatinina regolata pari a 30-50 ml/min/1,73 m2, la
somministrazione deve iniziare con una dose di una capsula da 100
mg al giorno. Se ne sconsiglia la somministrazione a pazienti con
grave compromissione renale (clearance della creatinina minore 30
ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
COMPROMISSIONE EPATICA
Zavesca non e` stato valutato in pazienti con compromissione
epatica.
4.3)
CONTROINDICAZIONI:
Ipersensibilita` al principio attivo o ad uno qualsiasi degli
eccipienti.
4.4)
AVVERTENZE SPECIALI E OPPORTUNE PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Sebbene non siano stati compiuti confronti diretti con la ERT
(terapia di sostituzione degli enzimi) nel trattamento di pazienti
naive, sembra necessario un tempo maggiore per constatare gli
effetti di Zavesca e non vi sono prove di vantaggi in termini di
efficacia o di sicurezza rispetto alla ERT. La ERT rappresenta lo
standard terapeutico dei pazienti che necessitano di trattamento
per la malattia di Gaucher di tipo 1 (vedere paragrafo 5.1).
L`efficacia e la sicurezza di Zavesca non sono state valutate in
pazienti affetti da una forma grave di malattia di Gaucher,
caratterizzata da una concentrazione dell`emoglobina inferiore a 9
g/dl, conta piastrinica inferiore a 50 x 10 alla nona/l o malattia
ossea attiva.
In fase di trattamento, circa il 30% dei pazienti ha riportato
tremore fisiologico eccessivo delle mani. Il tremore e` iniziato
solitamente entro il primo mese e, in molti casi, si e` risolto
nell`arco di 1-3 mesi nel corso del trattamento. La riduzione
della dose puo` migliorare il tremore solitamente entro pochi
giorni, ma talvolta puo` rivelarsi necessario interrompere il
trattamento.
Si raccomanda il regolare monitoraggio della vitamina B12 in
ragione dell`elevata diffusione della carenza di vitamina B12 nei
pazienti affetti dalla malattia di Gaucher di tipo 1.
Sono stati riportati casi di neuropatia periferica in pazienti
trattati con Zavesca in presenza o in assenza di condizioni
concomitanti, quali la carenza di vitamina B12 e la gammopatia
monoclonale. Tutti i pazienti devono essere sottoposti ad una
valutazione neurologica di base e ripetuta. E` necessario che i
pazienti che mostrano sintomi quali torpore e formicolio siano
sottoposti ad un`attenta rivalutazione del rapporto rischi-
benefici, con possibile interruzione del trattamento.
Durante i trial clinici di Zavesca sulla malattia di Gaucher di
tipo 1 sono stati registrati casi isolati di disfunzione
cognitivia. In tutti i pazienti sottoposti a trattamento con
Zavesca si raccomanda la valutazione di base e periodica delle
funzioni cognitive.
Durante l`assunzione di Zavesca, e` necessario che i pazienti di
sesso maschile adottino affidabili metodi contraccettivi. Studi
condotti sui ratti hanno dimostrato che il miglustat agisce
negativamente sulla spermatogenesi, sui parametri spermatici e
riduce la fertilita` (vedere paragrafo 5.3). Fino a quando non
saranno disponibili ulteriori informazioni, si consiglia ai
pazienti di sesso maschile di interrompere il trattamento con
Zavesca e di adottare affidabili metodi contraccettivi per i 3
mesi successivi prima di tentare la procreazione.
A causa della scarsa disponibilita` di informazioni su questo
farmaco, utilizzare Zavesca con prudenza su pazienti con
compromissione renale o epatica. Vi e` uno stretto rapporto tra la
funzione renale e la clearance del miglustat. L`esposizione del
miglustat e` notevolmente maggiore in pazienti con grave
compromissione renale (vedere paragrafo 5.2). Attualmente,
l`esperienza clinica acquisita su questi pazienti non e`
sufficiente per fornire raccomandazioni in merito al dosaggio. Si
sconsiglia la somministrazione del farmaco a pazienti con grave
compromissione renale (clearance della creatinina minore 30
ml/min/1,73 m2).
4.5) INTERAZIONE CON ALTRI MEDICINALI E ALTRE FORME DI
INTERAZIONE:
I pochi dati disponibili indicano che la somministrazione
concomitante di Zavesca e Cerezyme puo` determinare una riduzione
dell`esposizione al miglustat (in uno studio condotto su un
ristretto gruppo parallelo e` stata osservata una riduzione di
circa il 22% nella Cmax e una riduzione del 14% nell`AUC). Questo
studio indica inoltre che Zavesca non ha alcun effetto o solo un
effetto limitato sulla farmacocinetica del Cerezyme.
4.6) GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO.
Non sono disponibili informazioni relative all`impiego del
miglustat in donne in stato di gravidanza. Studi condotti su
animali hanno messo in evidenza effetti sulla riproduzione,
compresa la distocia (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale
per gli essere umani e` tuttora sconosciuto. Il miglustat
attraversa la placenta. Non utilizzare Zavesca durante la
gravidanza. Le donne in eta` fertile dovranno adottare opportune
misure contraccettive.
Non e` noto se il miglustat venga escreto nel latte materno. Si
sconsiglia l`assunzione di Zavesca durante l`allattamento.
4.7) EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE VEICOLI E SULL`USO DI
MACCHINARI:
Non sono stati effettuati studi sulla capacita` di guidare veicoli
e sull`uso di macchinari. E` stata tuttavia riportata l`insorgenza
di vertigini come evento avverso estremamente comune e i pazienti
che soffrono di vertigini devono pertanto astenersi dal guidare
veicoli o fare uso di macchinari.
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
Nella tabella sottostante sono elencati gli eventi avversi
riportati nei trial clinici condotti su Zavesca in 82 pazienti,
classificati per sistema corporeo e frequenza (Molto comune:
maggiore 1/10, Comune maggiore 1/100, minore 1/10). La maggior
parte degli eventi presentava un grado di gravita` da lieve a
moderato.
Disturbi del metabolismo e nutrizionali
Molto comune Perdita ponderale
Comune Calo dell`appetito, incremento ponderale
Disturbi del sistema nervoso
Molto comune Tremore, vertigini, cefalea, crampi alle gambe
Come Parestesia, neuropatia periferica, disfunzione
cognitiva
Disturbi alla vista
Molto comune Disturbi visivi
Disturbi gastrointestinali
Molto comune Diarrea, flatulenza, dolori addominali,
nausea, costipazione, vomito
Comune Dispepsia, distensione
In circa il 60% dei pazienti e` stata osservata perdita ponderale.
Il punto minimo si e` verificato dopo 12 mesi con una perdita
media del 6-7% del peso corporeo, con successiva tendenza ad un
incremento verso il valore di base.
In oltre l`80% dei pazienti sono stati osservati eventi
gastrointestinali all`inizio del trattamento o a fasi
intermittenti durante lo stesso. Nella maggior parte dei casi, si
tratta di episodi di lieve entita` che si risolvono spontaneamente
o in seguito a riduzione della dose. Il meccanismo di azione
consiste probabilmente nell`inibizione dei disaccaridi all`interno
del trattato gastrointestinale. La diarrea risponde al trattamento
con loperamide.
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
Non sono stati rilevati sintomi acuti di sovradosaggio. Durante
trial clinici, Zavesca e` stato somministrato a pazienti HIV
positivi a dosi che hanno raggiunto i 3000 mg/giorno per un
periodo massimo di sei mesi. Tra gli eventi avversi osservati
rientravano: granulocitopenia, vertigini e parestesia. In un
gruppo simile di pazienti, a cui venivano somministrate dosi di
800 mg/giorno di farmaco o superiori, sono state riscontrate
leucopenia e neutropenia.
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
-------------------------
5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:
Categoria farmacoterapeutica: altri prodotti per il tubo digerente
e il metabolismo.
Codice
ATC:
A16AX06
La malattia di Gaucher e` un disturbo metabolico ereditario
provocato dall`incapacita` di degradare il glucosilceramide. Cio`
porta ad un accumulo lisosomiale di questa sostanza e ad una
patologia diffusa. Il miglustat e` un inibitore dell`enzima
sintasi glucosilceramide, l`enzima responsabile della prima fase
del sistema della maggior parte dei glicolipidi. Studi IN VITRO e
IN VIVO hanno dimostrato che il miglustat e` in grado di ridurre
la sintesi del glucosilceramide. Questa azione inibitoria
costituisce il razionale della terapia per la riduzione del
substrato nella malattia di Gaucher.
Il principale trial relativo a Zavesca e` stato condotto su
pazienti incapaci o non disposti a sottoportsi alla ERT. Tra i
motivi che hanno portato a non eseguire la ERT rientravano l`onere
delle infusioni endovenose e le difficolta` di accesso venoso. In
questo studio non comparativo della durata di 12 mesi sono stati
arruolati 28 pazienti con malattia di Gaucher di tipo 1 da lieve a
moderata, 22 dei quali lo hanno portato a termine. Alla
conclusione dei 12 mesi previsti, sono state riscontrate una
riduzione media del volume del fegato pari al 12,1% e una
riduzione media del volume della milza pari al 19,0%. Sono inoltre
stati osservati un incremento medio della concentrazione di
emoglobina pari a 0,26 g/dl nonche` un incremento medio della
conta piastrinica pari a 8,29 x 10 alla nona/l. Diciotto pazienti
hanno poi continuato ad assumere Zavesca nell`ambito di un
protocollo di trattamento esteso optional. In 13 pazienti sono
stati valutati i benefici clinici a distanza di 24 e 36 mesi. Dopo
3 anni di trattamento continuo con Zavesca, le riduzioni medie del
volume del fegato e della milza sono risultate rispettivamente
pari al 17,5% e al 29,6%. Sono stati riscontrati un incremento
medio del 22,2 x 10 alla nona/l nella conta piastrinica e un
incremento medio di 0,95 g/dl nella concentrazione
dell`emoglobina.
In un secondo studio controllato aperto 36 pazienti, che erano
stati sottoposti per almeno 2 anni a trattamento con ERT, sono
stati randomizzati in 3 gruppi di trattamento: un gruppo avrebbe
continuato ad assumere Cerezyme, un altro avrebbe assunto Cerexyme
in combinazione con Zavesca e l`ultimo sarebbe passato a Zavesca.
Questo studio e` proseguito per un periodo di 6 mesi. Nei pazienti
che erano passati a Zavesca sono state riscontrate lievi riduzioni
del volume del fegato e della milza. Tuttavia, in alcuni pazienti
si sono presentate riduzioni della conta piastrinica e incrementi
dell`attivita` della chitotriosidasi, che indicano che la
monoterapia a base di Zavesca potrebbe non essere sufficiente per
mantenere lo stesso controllo dell`attivita` della malattia in
tutti i pazienti.
Nei 2 studi summenzionati e` stata somministrata una dose
giornaliera complessiva di Zavesca pari a 300 mg, suddivisa in 3
diverse somministrazioni. Su 18 pazienti e` stato condotto un
ulteriore studio di monoterapia, in cui e` stata somministrata una
dose giornaliera complessiva di 150 mg. Dai risultati ottenuti e`
emersa una minore efficacia rispetto ad una dose giornaliera
complessiva di 300 mg.
5.2)
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE:
I parametri farmacocinetici del miglustat furono esaminati su un
esiguo campione di pazienti affetti dalla malattia di Gaucher di
tipo 1.
La cinetica del miglustat appare lineare rispetto alla dose e non
dipendente dal tempo.
Il miglustat viene assorbito velocemente. Le concentrazioni
massime nel plasma si raggiungono dopo circa 2 ore dalla
somministrazione. Non e` stata determinata la biodisponibilita`
assoluta. La somministrazione concomitante di cibo riduce il tasso
di assorbimento (riduzione di Cmax del 36% e ritardo di tmax di 2
ore), ma non presenta alcun effetto statisticamente significativo
sul grado di assorbimento del miglustat (riduzione dell`AUC del
14%).
Il volume apparente di distribuzione e` di 83 l. Il miglustat non
si lega alle proteine del plasma. Da uno studio condotto con un
profarmaco del miglustat e` emerso che la principale via di
escrezione e` quella renale. La clearance orale apparente (CL/F)
e` di 230 +/- 39 ml/min., mentre l`emivita media e` di 6-7 ore.
Le scarse informazioni disponibili sui pazienti affetti dalla
malattia di Fabry e con funzione renale compromessa hanno
evidenziato che la CL/F diminuisce al diminuire della
funzionalita` renale. Sebbene il numero di soggetti con livelli di
compromissione renale lievi e moderati sia stato esiguo, i dati
indicano una diminuzione approssimativa nella CL/F del 40% e del
60%, rispettivamente in soggetti con compromissione renale lieve e
moderata (vedere paragrafo 4.2). I dati relativi ad una
compromissione renale grave sono limitati a 2 pazienti con
clearance della creatinina compresa tra 18-29 ml/min e non possono
essere estrapolati al di sotto di questo range. Questi dati
indicano una diminuzione nella CL/F di almeno il 70% nei pazienti
affetti da grave compromissione renale.
Nell`intera gamma di dati disponibili, non sono state riscontrate
relazioni o tendenze significative tra i parametri farmacocinetici
del miglustat e le variabili anagrafiche (eta`, indice di massa
corporea, sesso o razza).
Non sono disponibili dati farmacocinetici relativi a pazienti con
compromissione epatica, bambini o adolescenti (minore 18 anni) o
anziani (maggiore 70 anni).
5.3)
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA:
I principali effetti riscontrati in tutte le specie sono stati
perdita ponderale e diarrea e, a dosaggi piu` elevati, danni alla
mucosa gastrointestinale (erosioni e ulcerazione). Inoltre, negli
animali, a dosaggi che comportano livelli di esposizione
lievemente superiori al livello di esposizione clinica sono stati
riscontrati i seguenti effetti: cambiamenti a livello degli organi
linfoidi in tutte le specie testate, variazioni delle
transaminasi, vacuolizzazione della tiroide e del pancreas,
cataratte, nefropatia e alterazioni miocardiche nei ratti. Questi
risultati sono stati ritenuti conseguenti alla debilitazione.
Studi di tossicita` ripetuta sui ratti hanno messo in evidenza
effetti sull`epitelio seminifero dei testicoli. Altri studi hanno
rilevato alterazioni dei parametri spermatici (motilita` e
morfologia) coerenti con una confermata riduzione della
fertilita`. Questi effetti si sono verificati a livelli di
esposizione analoghi a quelli dei pazienti, ma sono risultati
reversibili. Nei ratti e nei coniglio il miglustat ha compromesso
la sopravvivenza embrio-fetale, vi sono stati casi di distocia,
sono aumentate le perdie post-inoculazione e nei conigli si e`
riscontrata una maggiore incidenza delle anomalie vascolari.
Questi effetti possono essere in parte correlati a tossicita`
materna.
Nel corso di uno studio di un anno, nei ratti di sesso femminile
sono state osservate alterazioni della lattazione. Il meccanismo
che predispone a tale effetto e` sconosciuto.
Il miglustat non ha mostrato di dare luogo ad effetti mutagenici o
clastogenici nell`ambito della serie standard di test sulla
genotossicita`. Non sono stati condotti studi a lungo termine sul
potenziale cancerogeno del farmaco.
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
--------------------------
6.1)
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI:
Una capsula contiene: sodio amido glicolato, povidone (K30),
stearato di magnesio.
Rivestimento esterno della capsula: gelatina, acqua, biossido di
titanio (E171).
Inchiostro di stampa: contenente ossido di ferro nero (E172),
gomma lacca, lecitina di soia e antischiuma.
6.2)
INCOMPATILITA`:
Non pertinente.
6.3)
PERIODO DI VALIDITA`:
2 anni.
6.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
Nessuna speciale precauzione per la conservazione.
6.5)
NATURA E CONTENUTO DEL CONTENITORE:
Blister a strisce ACLAR/ALU confezionati in una scatola da 4
blister a strisce, ciascuno contenente 21 capsule per un totale di
84 capsule.
6.6)
ISTRUZIONI PER L`IMPIEGO E LA MANIPOLAZIONE:
Nessuna istruzione particolare.
7)
TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
--------------------------------------------------------
Actelion Registration Ltd
90 Fetter Lane (ground floor)
London
EC4A 7JP
Regno Unito
8) NUMERO(I) DELL`AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
---------------------------------------------------------------
ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
---------------------------
EU71/02/238/001
9) DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/
RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE:
-----------------------------------------------------------
----
10)
DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
---------------------------
----
(GIOFIL FEBBRAIO 2003)