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WELLFERON

GLAXOWELLCOME SpA
PRINCIPIO ATTIVO:
Un ml di soluzione iniettabile contiene: interferone linfoblastoide umano 3 MU,5 MU e 10 MU (1 Mega Unita` = 1 milione di unita` internazionali di Interferone linfoblastoide).
ECCIPIENTI:
Cloruro di sodio, tris (idrossimetil) ammino metano, glicina, soluzione di albuminaumana, acqua per preparazioni iniettabili.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Wellferon possiede un`azione antivirale, immunomodulante edinibente la proliferazione cellulare.
INDICAZIONI:
Trattamento di: tricoleucemia; leucemia mieloide cronica: terapia dei pazienti infase cronica; epatite cronica attiva B, in pazienti adulti con positivita` degli indici di replicazione virale; epatite cronica C (Non-A Non-B).
CONTROINDICAZIONI:
Tricoleucemia e Leucemia Mieloide in fase cronica: Wellferon non deve es-sere somministrato a pazienti con ipersensibilita` accertata al prodotto o ad uno dei suoi componenti. Oltre all`ipersensibilita` accertata, non ci sono altre controindicazioni all`uso di Wellferonnella tricoleucemia o nella leucemia mieloide cronica. Epatite Cronica B ed Epatite Cronica
C:
storia di ipersensibilita` all`Interferone alfa-n1 (lns), o ad un qualsiasi componente della specia-lita`.Gravi malattie cardiache preesistenti. Gravi disfunzioni renali o epatiche. Epilessia e/o compromissione della funzionalita` del sistema nervoso centrale. Epatite cronica con cirrosi epaticaavanzata scompensata. Epatite cronica in pazienti in trattamento immunosoppressivo o sottoposti di recente a terapia con agenti immunosoppressivi, con l`esclusione di una recente inter-ruzione di un trattamento a breve termine con corticosteroidi.
EFFETTI INDESIDERATI:
Wellferon, come gli altri Interferoni alfa e` un mediatore molto attivo di eventibiologici ed il suo uso puo` essere associato a gravi effetti collaterali, specialmente quando venga somministrato ad alte dosi. Gli effetti collaterali piu` frequentemente riportati con l`utilizzo diWellferon e di altre preparazioni di Interferoni alfa comprendono: febbre, sensazioni di freddo, occasionalmente brividi, cefalea, malessere e mialgie, tutti sintomi tipici di un episodio influen-zale. Questi effetti collaterali acuti possono essere generalmente ridotti o eliminati con la somministrazione contemporanea di Paracetamolo, e tendono a diminuire con il proseguimentodella terapia. Al contrario talvolta il proseguimento della terapia puo` portare a letargia, astenia, artralgia e facile affaticabilita` accompagnate da anoressia e perdita di peso. Gli Interferoni alfahanno un effetto soppressivo sul midollo osseo e determinano un abbassamento del numero dei globuli bianchi, specialmente dei granulociti, del numero delle piastrine e, meno comune-mente, della concentrazione dell`emoglobina. Inoltre si sono verificate anomalie della coagulazione. Tale situazione puo` comportare un aumentato rischio di infezioni e di emorragie.Possono verificarsi marcati effetti sul sistema nervoso centrale, quali anomalie dell`EEG, depressione grave, confusione, apatia e coma. Occasionalmente, possono verificarsi convulsioniche, nei bambini, possono essere indotte dalla febbre. In pazienti affetti da malattie tumorali che ricevevano Wellferon sono stati segnalati rari casi di disturbi del movimento. La somministra-zione di Interferoni alfa puo` causare, in alcuni soggetti, ipotensione, ipertensione o aritmie. In pazienti in terapia con Interferoni alfa, sono stati segnalati gravi eventi cardiovascolari, quali in-farto del miocardio, accidenti cerebrovascolari ed ischemia periferica. Durante il trattamento con Interferoni alfa si sono verificati nausea, vomito e diarrea. Gli Interferoni alfa possono de-terminare un aumento degli enzimi epatici, generalmente transitorio, piu` raramente marcato e persistente. Molto raramente e` stata segnalata necrosi epatica. In rare occasioni, in pazientitrattati con Wellferon sono stati rilevati innalzamenti dei livelli di creatinina sierica. Durante il trattamento sono state osservate raramente insufficienza renale e/o sindrome nefrosica in pa-zienti affetti da mielomatosi con preesistente disfunzione renale di vario grado. A dosaggi molto elevati (da 100 a 200 MU) somministrati ripetutamente per infusione endovenosa, sono stateosservate ipocalcemia e iperpotassiemia. In alcuni pazienti si sono osservate reazioni locali nel punto di iniezione. La caduta dei capelli si manifesta occasionalmente come effetto collateraletardivo. Altri eventi meno comuni, osservati in pazienti in terapia con Interferoni alfa, comprendono: fenomeno di Raynaud, dispnea, urticaria, eritema nodoso, eruzioni cutanee, prurito, pso-riasi, mucositi, disturbi isolati dei nervi periferici e alterazioni dei livelli di ormone antidiuretico. A seguito della somministrazione di Interferone alfa, si sono verificati casi isolati di fenomeniautoimmuni di vario tipo. In alcuni pazienti con fenomeni autoimmuni preesistenti sono stati osservati casi isolati di riacutizzazione.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Si consiglia estrema cautela nell`utilizzo degli Interferoni alfa per il trat-tamento di pazienti affetti da: concomitanti malattie renali, cardiovascolari od epatiche gravi;
malattie del sistema nervoso centrale, o con storia di preesistenti disturbi mentali. In conside-razione dei rari casi di aritmia cardiaca o di infarto del miocardio, verificatisi in pazienti trattati con Wellferon, e` prudente effettuare, nei pazienti con preesistente malattia cardiaca, un ECG pri-ma di iniziare e durante il trattamento. Se insorgono problemi durante il trattamento di pazienti con patologie concomitanti quali quelle riferite, deve essere considerata la possibilita` di ridurreo di interrompere temporaneamente la somministrazione. Nei pazienti affetti da tricoleucemia, e` importante controllare attentamente l`emocromo nelle prime sei settimane di trattamento;successivamente, l`effetto soppressivo degli Interferoni alfa sul midollo osseo potra` essere controbilanciato dal miglioramento dello stato leucemico, con tendenza alla normalizzazione deiparametri ematologici. Nei pazienti che all`esordio si presentano con neutropenia o piastrinopenia gravi o potenzialmente pericolose per la vita, e` preferibile iniziare il trattamento con dosi piu`basse di Wellferon, particolarmente nei pazienti non ospedalizzati, che non possono usufruire di assistenza medica immediata. Nel corso del trattamento della leucemia mieloide cronica,l`emocromo deve essere valutato settimanalmente nelle prime 3 settimane e poi almeno una volta al mese, o piu`` frequentemente, se si verifica citopenia. Nel caso di incrementi della dosesopra le 3 MU al di`, il paziente deve essere controllato settimanalmente fino a che la tollerabilita` al farmaco non sia stata stabilita. Citopenie gravi, con o senza aplasia midollare, sono state os-servate assai raramente, in pazienti con leucemia mieloide cronica trattata con Wellferon subito dopo terapia con Busulfan. E` importante un attento monitoraggio della conta ematica nei pa-zienti in cui viene praticata l`induzione con Busulfan, per assicurarsi che le conte leucocitarie e delle piastrine si siano stabilizzate prima di iniziare il trattamento con Wellferon. E` necessariaprudenza quando il Busulfan o l`Idrossiurea sono reintrodotti in associazione a Wellferon e si raccomanda un esame settimanale dell` emocromo. Nel corso del trattamento con Wellferonper epatite cronica B ed epatite cronica C, e` allo stesso modo importante controllare l`emocromo e la funzionalita` epatica per tutta la durata del trattamento. Attenzione e` richiesta per il trat-tamento di pazienti con patologie autoimmuni preesistenti accertate, ad esempio patologie tiroidee, poiche` sono stati segnalati rari casi di riacutizzazione della malattia. L`efficacia controle infezioni da virus dell`epatite B e da virus dell`epatite C (Non-A Non-B) non e` stata ancora dimostrata nei pazienti con compromissione del sistema immunitario (es. per terapia in atto o re-cente con farmaci immunosoppressivi, - escluso un trattamento steroideo pregresso di breve durata -, o per infezione da virus dell`immunodeficienza umana -HIV-). Come per le altre prepa-razioni di Interferone alfa, particolare attenzione deve essere posta nell`utilizzo di Wellferon in combinazione con la Vinblastina. Con l`utilizzo di dosi relativamente alte di Vinblastina e Well-feron, e` stata segnalata mielosoppressione (raramente fatale). Particolare attenzione e` richiesta
per il trattamento di pazienti asmatici, poiche` occasionalmente sono stati riportati casi di aggra-vamento della malattia dopo somministrazione di Interferone alfa. E` prudente assicurare il mantenimento di un`adeguata idratazione.
AVVERTENZE SPECIALI:
Poiche` puo` avere effetti sulle funzioni del sistema nervoso centrale, i pazientidevono essere avvisati di non guidare veicoli o di operare sui macchinari fino a che non sia stata
saggiata la tolleranza al trattamento.
USO IN PEDIATRIA:
Per quanto riguarda la tricoleucemia, non c`e` evidenza che la malattia si manifestinel bambino. Per quanto riguarda la leucemia mieloide cronica, Wellferon e` stato usato nei
bambini alle dosi consigliate per gli adulti, benche`` i dati siano limitati. Per quanto riguarda l`epa-tite cronica B, sono stati somministrati dosaggi fino a 10 MU/m
2 di superficie corporea. Comunque l`efficacia della terapia non e` ancora stata dimostrata. Per quanto riguarda l`epatite cronica C (Non-A Non-B), rara nel bambino, non ci sono informazioni sul trattamento.
PAZIENTI ANZIANI:
I pazienti anziani possono mostrare una ridotta tollerabilita` agli effetti collateralidell`Interferone, particolarmente a quegli effetti che sono cumulativi. Tali pazienti devono percio`
essere controllati frequentemente durante il trattamento. Nei pazienti particolarmente soggettiagli effetti collaterali del principio attivo deve essere ridotto il dosaggio ed eventualmente si deve interrompere il trattamento. Sebbene sia necessaria attenzione nel trattare i pazienti anziani di eta` >= 65 anni con leucemia mieloide cronica, l`esperienza clinica indica che essi ottengono unbeneficio in termini di sopravvivenza simile a quello dei pazienti piu` giovani, con tolleranza al
trattamento confrontabile.
USO IN GRAVIDANZA:
Non si hanno informazioni circa l`uso di Wellferon durante la gravidanza. Tut-tavia dati i suoi rilevanti effetti fisiologici e metabolici, Wellferon deve essere considerato come
un farmaco che puo` provocare danni al feto, ed i pazienti devono essere consigliati di conse-guenza. I benefici attesi per la madre dovrebbero essere confrontati con i possibili rischi per il feto. Si debbono raccomandare adeguate precauzioni contraccettive quando un componentedella coppia stia effettuando terapia con Wellferon. A causa del decorso prolungato dell`epatite cronica B e della disponibilita` dell`immunizzazione conto l`epatite B per il neonato, l`uso di Wel-lferon per il trattamento dell`epatite cronica B durante la gravidanza non e` raccomandabile. Non si hanno dati circa l`escrezione nel latte materno di Wellferon. Pertanto le donne che allattanodevono essere consigliate opportunamente ed i possibili rischi confrontati con i vantaggi del trattamento.
INTERAZIONI:
Gli Interferoni alfa possono modificare l`attivita` di alcuni enzimi. In particolare, ri-ducono quella del citocromo P-450. Il metabolismo di farmaci quali: la Cimetidina, la Fenitoina,
il Warfarin, la Teofillina, il Diazepam, il Propranololo e numerosi farmaci citotossici come la Ci-clofosfamide, da parte di questi sistemi enzimatici, puo` pertanto risultare compromesso nei pazienti in terapia con Interferoni alfa. E` stato dimostrato che la somministrazione contemporaneadi dosi relativamente elevate di Vinblastina con Wellferon puo` determinare una grave mielosoppressione. Nel trattamento della leucemia mieloide cronica l`impiego di Wellferon immediata-mente dopo il Busulfan ha determinato occasionalmente aplasia del midollo osseo e pertanto l`associazione dei due farmaci deve essere considerata potenzialmente gravemente mielotos-sica. Se viene somministrata una chemioterapia insieme a Wellferon per mantenere il controllo della conta leucocitaria, deve essere controllato frequentemente l`emocromo per assicurarsiche non si verifichi grave mielosoppressione. Nel trattamento dell`epatite cronica da virus B, l`evenienza di un quadro acuto epatite-simile potrebbe sommarsi all`azione di farmaci epatotos-sici con un ulteriore compromissione del metabolismo epatico del farmaco. Insufficienza renale progressiva e` stata segnalata in pazienti che ricevevano contemporaneamente dosi elevate diAciclovir. La somministrazione contemporanea di Interferoni e farmaci che agiscono sul sistema nervoso centrale ha determinato, occasionalmente, gravi ed inattese modificazioni dellostato mentale. Durante il trattamento dell`epatite cronica B con Wellferon, deve essere evitata la somministrazione contemporanea di farmaci immunosoppressivi, inclusi i corticosteroidi, chepossono intensificare la replicazione virale.
POSOLOGIA:
Iniezioni successive devono essere eseguite alternando le sedi di inoculazione. Al-cuni pazienti sembrano sopportare meglio gli effetti collaterali correlati all`Interferone se la somministrazione viene effettuata la sera. La via di somministrazione sottocutanea e` piu` accettabilee comoda, rispetto alla via intramuscolare, per l`autosomministrazione da parte del paziente.
ADULTI:
Tricoleucemia. La dose raccomandata per l`induzione della remissione e` di 3 MU algiorno per via sottocutanea o intramuscolare. Dopo l`iniziale miglioramento degli indici ematologici periferici (generalmente dopo 12 o 16 settimane) la dose puo` essere somministrata trevolte la settimana per un ulteriore periodo, durante il quale ci si puo` attendere ulteriore miglioramento a livello del midollo osseo. La normalizzazione del quadro ematologico e` prevedibilenei pazienti che non hanno beneficiato della splenectomia e in quelli con splenomegalia palpabile, nei quali ci si puo` attendere una riduzione delle dimensioni della milza. Sono stati utilizzaticon successo dosaggi alternativi quali: 2,0 MU/m
2 di superficie corporea al di` per un mese e
successivamente tre volte la settimana, oppure 0,2 MU/m 2 di superficie corporea al di` con lestesse modalita`; il primo schema ha dimostrato un`efficacia maggiore, il secondo si e` mostrato
meglio tollerato. Per ottenere la scomparsa delle cellule capellute dal midollo osseo, possonorendersi necessari trattamenti prolungati per 6 mesi o piu`. Leucemia mieloide cronica. Il trattamento dovrebbe iniziare una volta che e` stato raggiunto il controllo iniziale dei leucociti con va-lori di 4-20x10
9/l per un periodo di almeno 4 settimane usando la chemioterapia citotossica, ad
es. dosi convenzionali di Busulfan o Idrossiurea. Se a questo scopo e` usato il Busulfan ci do-vrebbe essere un intervallo di almeno 4 settimane tra l`interruzione del Busulfan e l`inizio del trattamento con Wellferon. Se il numero dei leucociti o delle piastrine sta ancora calando dopoquesto intervallo, l`inizio del trattamento dovrebbe essere ritardato ulteriormente fino a che la conta sia stabile. Per le prime 3 settimane di terapia, la dose raccomandata e` di 3 MU al di` pervia sottocutanea. Dopo 3 settimane, deve essere ricercata la dose atta a mantenere la conta dei leucociti tra 2 e 5x109/l. L`adattamento del dosaggio puo` essere fatto modificando la dose gior-naliera e anche variando il numero dei giorni di ciascuna settimana in cui somministrare la dose. Negli studi clinici a lungo termine, la dose media settimanale aveva approssimativamenteun valore mediano di 21 MU. In caso di intolleranza o citopenia grave la dose totale settimanale deve essere ridotta. Se la conta dei leucociti scende sotto il valore di 2x109/l, la dose totale set-timanale deve essere ridotta. La somministrazione di Wellferon deve essere interrotta se la conta dei leucociti scende sotto il valore di 1x10 9/l e ripresa quando la conta superi di nuovo ilvalore di 2x10
9/l. Se la conta delle piastrine scende sotto il valore di 50x109/l, la dose totale settimanale deve essere ridotta. La somministrazione di Wellferon deve essere interrotta se la con-ta delle piastrine scende sotto il valore di 25x10
9/l e ripresa quando la conta supera valori di
50x109/l. Se la conta dei leucociti sale sopra valori di 30x10 9/l, dovrebbe essere associata aWellferon la chemioterapia con Idrossiurea o Busulfan, a dosi convenzionali fino a che la conta
dei leucociti non si stabilizzi a valori compresi tra 4 e 20x10 9/l per un periodo di 4 settimane.La chemioterapia puo` poi essere sospesa, tuttavia la somministrazione deve essere ripetuta allo stesso modo quando la conta dei leucociti supera i valori di 30x10 9/l. Si raccomandano conteematiche settimanali quando si inizia il trattamento di associazione con Wellferon e farmaci citotossici, e se si verifica mielosoppressione significativa, correlata alla chemioterapia, quest`ul-tima deve essere interrotta e sospesa fino alla normalizzazione del quadro ematologico secondo normale pratica clinica (si vedano le informazioni prescrittive relative al Busulfan e
all`Idrossiurea). Wellferon va continuato indefinitamente fino a quando la conta leucocitaria none` piu` controllabile (anche in presenza di chemioterapia aggiuntiva), o fino a quando compaiono segni di accelerazione o trasformazione blastica. Sebbene vi sia una limitata esperienza clinicadosi di 3 o 6 MU (sporadicamente 9 MU) al giorno sono state usate con successo per ottenere il controllo iniziale della conta leucocitaria. In caso di intolleranza, si deve considerare la ridu-zione della dose secondo quanto sopra specificato. Per ottenere una risposta citogenetica in termini di soppressione delle cellule positive per il cromosoma filadelfia (PH) nel midollo osseo,puo` essere richiesto il trattamento prolungato per almeno 6 mesi e spesso piu` lungo. Epatite cronica B. Si raccomanda generalmente un ciclo di 10-15 MU (fino a 7,5 MU/m 2 di superficiecorporea), tre volte la settimana per 12 settimane, per via sottocutanea o intramuscolare. Sono stati utilizzati anche periodi di trattamento piu` prolungati, fino a 6 mesi, con dosaggi piu` bassi,da 5 a 10 MU (fino a 5 MU/m
2 di superficie corporea) tre volte la settimana, che possono essere
preferibili per pazienti che non tollerano le dosi piu` elevate. Un modo accettabile per iniziare iltrattamento puo` essere l`utilizzo di dosi giornaliere crescenti, per un periodo iniziale, solitamente
pari a cinque giorni, ma prolungabile fino a 28 giorni per il trattamento piu` lungo. Epatite cronicaC (Non-A Non-B). Non e` stato ancora stabilito lo schema di trattamento ottimale dell`epatite cronica C (Non-A Non-B) con gli Interferoni. E` consigliabile un ciclo di 5 MU tre volte la settimanaper 48 settimane, con iniezione sottocutanea (o intramuscolare). Una buona risposta puo` essere ancora ottenuta in alcuni pazienti con una dose alternativa, quale 3 MU tre volte la setti-mana per 48 settimane. Anche in pazienti nei quali si ritiene ci possa essere una ridotta tollerabilita` della dose piu` elevata, puo` essere piu` adeguata la posologia di 3 MU tre volte la set-timana. L`esperienza clinica indica che la terapia con Wellferon puo` determinare un effetto sulla ALT alla fine del trattamento in una percentuale di pazienti fino al 50%. Approssimativamentemeta` di questi pazienti manterranno una risposta prolungata della ALT dopo il trattamento. Il 50% circa dei pazienti affetti da HCV trattati con Wellferon, mostra un miglioramento prolungatodell`infiammazione epatica all`esame istologico.
SOVRADOSAGGIO:
Dosi elevate e ripetute di Interferoni alfa sono associate a letargia profonda, affa-ticamento, prostrazione e coma. Questi pazienti devono essere ricoverati per osservazione e trattati con le terapie del caso.
SCADENZA E NORME DI CONSERVAZIONE:
Conservare al riparo dalla luce tra 2-o e 8-o C.


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