VISTABEX
VISTABEX
1)
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
----------------------------
VISTABEX, 4 Unita` Allergan/0.1 ml, polvere per soluzione
iniettabile.
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
---------------------------------------
Tossina botulinica di tipo A(1).......... 4 unita` Allergan(2)
per 0.1 ml di soluzione ricostituita(1) di CLOSTRIDIUM BOTULINUM
Flaconcino da 100 unita.(2) Una unita` corrisponde alla dose
letale media (LD50) del prodotto ricostituito iniettato per via
intraperitoneale nei topi. Per gli eccipienti, fare riferimento al
punto 6.1.
3)
FORMA FARMACEUTICA:
------------------
Polvere per soluzione iniettabile.
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
---------------------
4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
VISTABEX e` indicato per il temporaneo miglioramento delle rughe
verticali, di grado da moderato a grave, tra le sopracciglia al
corrugamento negli adulti di eta` minore 65 anni, quando la
gravita` di tali rughe ha un importante impatto psicologico per il
paziente.
4.2)
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
Poiche` le unita` di tossina botulinica sono diverse a seconda dei
prodotti medicinali, le dosi di tossina botulinica non sono
intercambiali con quelle di altre preparazioni. La posologia negli
anziani e` la stata di quella applicata per gli adulti. Ci sono
limitati dati clinici di studi di fase 3 eseguiti con VISTABEX nei
pazienti con eta` superiore ai 65 anni (vedere sezione 5.1). Fino
a che non saranno eseguiti ulteriori studi clinici in tali gruppi
di pazienti, SI SCONSIGLIA L`USO DI VISTABEX NEI PAZIENTI CON ETA`
SUPERIORE AI 65 ANNI. La sicurezza e l`efficacia di VISTABEX nel
trattamento delle rughe verticali di espressione tra le
sopracciglia (dette rughe della glabella) non sono state
dimostrate negli individui di eta` inferiore ai 18 anni. L`USO DI
VISTABEX NON E` RACCOMANDATO NEI SOGGETTI AL DI SOTTO DEI 18 ANNI
DI ETA` (vedere sezione 4.4). VISTABEX deve essere somministrato
soltanto da medici appropriatamente qualificati e con documentata
esperienza nel trattamento, muniti delle necessarie attrezzature.
VISTABEX, dopo la ricostituzione, deve essere utilizzato soltanto
per il trattamento di un solo paziente durante una singola
sessione. Il volume di inoculo raccomandato per ciascuna sede
muscolare e` 0.1 ml. Si consiglia inoltre di fare riferimento alla
tabella delle diluizioni nel paragrafo 6.6. Per le istruzioni
relative all`impiego, manipolazione e smaltimento dei flaconcini,
vedere il paragrafo 6.6. Le rughe verticali tra le sopracciglia
sono anche chiamate rughe glabellari. VISTABEX ricostituito (100
U/2.5 ml) viene iniettato tramite un ago sterile da 30 gauge. 0.1
ml (4 U) di prodotto viene somministrato in ognuna delle 5 zone da
trattare: 2 iniezioni in ciascun muscolo corrugatore e 1 nel
muscolo procerus per una dose totale di 20 U. Prima
dell`iniezione, posizionare il pollice e l`indice fermamente sotto
il bordo orbitale al fine di prevenire il travaso sotto tale
bordo. Durante la fase di inoculo l`ago deve essere orientato
verso la parte superiore e mediale. Al fine di ridurre il rischio
di ptosi, e` opportuno evitare di effettuare l`iniezione vicino al
muscolo elevatore della palpebra superiore, in particolare nei
pazienti con complessi depressore-sopracciliari piu` ampi
(depressor sopercilii). Le iniezioni nel muscolo corrugatore
devono essere effettuate nella parte centrale del muscolo, almeno
1 cm sopra l`arco sopraccigliare.
Il miglioramento della severita` delle rughe verticali tra le
sopracciglia (rughe della glabella) si verifica generalmente dopo
una settimana dal trattamento. L`effetto e` stato dimostrato fino
a 4 mesi dopo l`inoculo. GLI INTERVALLI DI TRATTAMENTO NON DEVONO
ESSERE INFERIORI AI TRE MESI. Si consiglia di utilizzare un
diverso metodo di trattamento in caso di insuccesso o di diminuito
effetto dopo la ripetizione delle iniezioni. INFORMAZIONI GENERALI
Nel caso di fallimento dopo il primo ciclo di trattamento, ad
esempio in assenza, dopo un mese dall`iniezione, di un
significativo miglioramento rispetto all`inizio, e` necessario
svolgere le seguenti azioni: Analisi delle cause dell`insuccesso,
ad esempio la selezione del muscolo, la dose insufficiente, la
tecnica di iniezione, la formazione di anticopri in grado di
neutralizzare la tossina; Rivalutazione dell`adeguatezza del
trattamento con tossina botulinica di tipo A; In assenza di
effetti indesiderati secondari al primo ciclo di trattamento,
iniziare un secondo ciclo di trattamento nel modo seguente: 1)
regolare la dose, tenendo in considerazione l`analisi del
precedente fallimento della terapia; ii) osservare un intervallo
di tre mesi fra i due cicli successivi di trattamento.
4.3)
CONTROINDICAZIONI:
VISTABEX e` controindicato a) in soggetti con ipersensibilita`
accertata al complesso di neurotossina di CLOSTRIDIUM BOTULINUM di
tipo A (900kD), o ad uno qualsiasi degli eccipienti della
formulazione; b) in presenza di miastenia grave o della Sindrome
di Eaton Lambert.
4.4)
AVVERTENZE SPECIALI E OPPORTUNE PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
VISTABEX deve essere utilizzato per il trattamento di un solo
paziente in una singola sessione. L`eccesso di prodotto non
utilizzato deve essere eliminato come descritto al punto 6.6
(Istruzioni per l`uso e lo smaltimento). E` opportuno usare
precauzioni particolari durante la preparazione e la
somministrazione del prodotto, cosi` come per l`inattivazione e
l`eliminazione della rimanente soluzione non utilizzata (vedere il
paragrafo 6.6). Prima di somministrare VISTABEX e` necessario
essere a conoscenza della relativa anatomia normale dell`area
interessata e di qualsiasi situazione anatomica anormale dovuta a
precedenti interventi chirurgici. Non devono essere superate le
dosi e le frequenze raccomandate per le somministrazioni di
VISTABEX. Molto raramente si puo` verificare una reazione
anafilattica dopo l`iniezione di tossina botulinica. E` quindi
necessario avere a disposizione epinefrina (adrenalina) e altre
misure appropriate nel caso di reazioni anafilattiche. Nel
trattamento di muscoli distonici grandi, dopo trattamento con
tossina botulinica di tipo A in dosi elevate nella zona del collo,
sono stati riportati casi rari di decessi, talvolta associati a
disfagia, polmonite e/o altre astenie significative (vedere
paragrafo 4.8). I pazienti devono essere avvisati di richiedere
immediato soccorso nel caso di comparsa di disturbi della
deglutizione, della parola o della respirazione. Un dosaggio
eccessivo o troppo frequente puo` provocare la formazione di
anticorpi in grado di produrre una resistenza al trattamento.
Questo puo` ridurre l`efficacia dei trattamenti successivi con
tossina botulinica di tipo A per altre indicazioni. E` opportuno
prestare particolare attenzione nell`utilizzo di VISTABEX in
presenza di infiammazioni nella zona da trattare o in caso di
eccessiva debolezza o atrofia del muscolo interessato. E` altresi`
opportuna una particolare cura nell`utilizzo di VISTABEX in
pazienti con sclerosi amiotrofica laterale o con disordini
neuromuscolari periferici. L`uso di VISTABEX non e` raccomandato
nei soggetti di eta` inferiore ai 18 anni e nei pazienti di eta`
superiore ai 65 anni.
4.5)
INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI E ALTRE FORME D`INTERAZIONE:
Teoricamente, l`effetto della tossina botulinica puo` essere
potenziato da antibiotici aminoglicosidi o spectinomicina, o da
altri medicinali che interferiscono con la trasmissione
neuromuscolare (es. rilassanti di tipo muscolare - tubocurarina).
Non sono stati eseguiti test specifici per stabilire la
possibilita` di interazione clinica con altri medicinali. Non sono
state rilevate altre significative interazioni cliniche.
4.6)
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO:
GRAVIDANZA:
L`uso di VISTABEX durante la gravidanza non e`
raccomandato. I dati clinici non sono sufficienti per valutare gli
effetti malformativi o fetotossici. Gli studi eseguiti sugli
animali hanno rilevato tossicita` riproduttiva (vedere il
paragrafo 5.
3:
dati preclinici sulla sicurezza).
ALLATTAMENTO:
In assenza di dati sulla possibile escrezione di
VISTABEX nel latte umano, l`uso di VISTABEX non e` raccomandato
durante l`allattamento al seno.
4.7) EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE VEICOLI E SULL`USO DI
MACCHINE:
Il rischio di astenia e debolezza muscolare dovuti all`uso di
questo farmaco potrebbero rendere pericolosa la guida dei veicoli
o l`utilizzo di macchinari.
EFFETTI INDESIDERATI - a) GENERALE Sulla base di studi clinici
controllati, la percentuale di pazienti dai quali ci si potrebbe
attendere una reazione indesiderata dopo il trattamento con
VISTABEX e` del 23,5% (placebo: 19,2%). Tali reazioni avverse
possono essere correlate al trattamento, alla tecnica di iniezione
o ad entrambi. In generale, tali reazioni hanno luogo nei giorni
immediatamente successivi al trattamento e sono transitorie. La
maggior parte degli eventi riportati erano di gravita` minima o
moderata. La debolezza muscolare e` tipica dell`azione
farmacologica della tossina botulinica. La blefaroptosi e`
consistente con l`azione farmacologica di VISTABEX e potrebbe
essere in relazione con la tecnica. Come per qualunque procedura
di inoculo, e` possibile rilevare dolore, bruciore, prurito, edema
e/o contusione in associazione con l`iniezione.
b) REAZIONI AVVERSE - FREQUENZA Comuni: mal di testa,
blefaroptosi, dolore al volto, eritema, debolezza muscolare
localizzata. Non comuni: tensione della pelle, parestesia, nausea,
vertigini, spasmi muscolari, blefarite, dolore all`occhio,
sindrome influenzale, edema (volto, palpebra, zona periorbitale),
astenia, febbre, reazione fotosensibile, prurito, secchezza della
pelle, disturbi della vista, ansia, secchezza orale, infezione.
c) ULTERIORI INFORMAZIONI Da quando il farmaco e` stato messo in
commercio per il trattamento di altre indicazioni cliniche,
raramente sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati:
rush cutaneo (incluso l`eritema multiforme, l`orticaria e
l`eruzione psoriasiforme), prurito e reazione allergica. Nel
trattamento di grandi muscoli distonici, dopo trattamento con
tossina botulinica di tipo A con dosi elevate nella zona del
collo, sono stati riportati casi rari di decessi, talvolta
associati a disfagia, polmonite e/o altre astenie significative
(vedere paragrafo 4.4).
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
Non sono stati riferiti casi di tossicita` sistemica derivanti
dall`iniezione accidentale di complesso di neurotossina botulinica
di tipo A (900kD). Non sono stati altresi` riportati casi di
ingestione di complesso di neurotossina botulinica di tipo A
(900kD). I segno di sovradosaggio non sono evidenti immediatamente
dopo l`iniezione. In caso di puntura accidentale o ingestione, il
paziente deve essere tenuto sotto controllo medico per alcuni
giorni allo scopo di rilevare eventuali segni e sintomi di
debolezza generale o paralisi muscolare. Deve essere considerato
il ricovero in ospedale per quei pazienti che presentano sintomi
di intossicazione da tossina botulinica di tipo A (debolezza
generale, ptosi, diplopia, disturbi della deglutizione e della
parola, o paresi dei muscoli respiratori).
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
-------------------------
5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:
Rilassante muscolare, agente periferico, classe ATC M03A X01 (
M:
sistema muscolo-scheletrico). La tossina botulinica di tipo A
(neurotossina di CLOSTRIDIUM BOTULINUM) blocca il rilascio
periferico dell`acetilcolina a livello delle terminazioni nervose
colinergiche presinaptiche interrompendo la liberazione di SNAP-
25, una proteina necessaria al processo di secrezione
dell`acetilcolina dalle vescicole situate all`interno delle
terminazioni nervose portando quindi alla chemodenervazione del
muscolo e dunque alla paralisi. Dopo l`iniezione si realizza un
iniziale rapido legame ad elevata affinita` della tossina verso
specifici recettori sulla superficie della cellula. Questo e`
seguito dal trasferimento della tossina attraverso la membrana
plasmatica per endocitosi mediata da recettori. Infine, la tossina
viene rilasciata nel citosol. Quest`ultimo processo e`
accompagnato da una progressiva inibizione del rilascio di
acetilcolina, e i segni clinici si manifestano entro 2-3 giorni
con un effetto massimo osservabile entro 5-6 settimane dopo
l`iniezione. Il recupero avviene normalmente entro 12 settimane
dopo l`iniezione. Il recupero avviene normalmente entro 12
settimane dopo l`iniezione in quanto le terminazioni nervose si
rigenerano ricollocandosi con le placche terminali.
DATI CLINICI:
537 pazienti con presenza di rughe verticali di
espressione tra le sopracciglia (rughe della glabella) di grado da
moderato a grave al massimo corrugamento sono stati inclusi negli
studi clinici. Le iniezioni di VISTABEX hanno ridotto in maniera
significativa la gravita` delle rughe d`espressione fino a 4 mesi,
come rilevato dalla valutazione della condizione generale da parte
del clinico e del paziente in termini di modifica delle rughe
della glabella. Nessuno degli endpoints clinici includeva una
valutazione oggettiva sull`impatto psicologico. Dopo trenta giorni
dal trattamento, l`80% (325/405) dei pazienti trattati con
VISTABEX erano considerati dallo sperimentatore come positivi al
trattamento (scomparsa delle rughe o presenza di rughe di gravita`
minima al massimo corrugamento), in confronto al 3% (4/132) dei
pazienti trattati con placebo. Allo stesso intervallo di tempo,
l`89% (362/405) dei pazienti trattati con VISTABEX presentavano un
moderato o netto miglioramento, in confronto al 7% (9/132) dei
pazienti trattati con placebo. Le iniezioni di VISTABEX avevano
inoltre ridotto in maniera significativa la gravita` delle rughe
della glabella in posizione di riposo. Dei 537 pazienti arruolati,
il 39% (210/537) presentava rughe d`espressione di gravita` da
moderata a severa in posizione di riposo (il 15% non presentava
rughe a riposto). Tra questi, il 74% (119/161) dei pazienti
trattati con VISTABEX rispondevano in maniera positiva al
trattamento (gravita` nulla o minima) dopo trenta giorni dal
trattamento, in confronto al 20% (10/49) dei pazienti trattati con
placebo. Ci sono limitati dati clinici derivanti da studi di fase
3 eseguiti con VISTABEX in pazienti di eta` superiore ai 65 anni.
Solo il 6.0% (32/537) dei pazienti era al di sopra dei 65 anni
d`eta` e l`efficacia osservata era inferiore in questa
popolazione.
5.2)
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE:
a)
CARATTERISTICHE GENERALI DEL PRINCIPIO ATTIVO:
Studi di
distribuzione eseguiti sui ratti indicano una lenta diffusione
muscolare del complesso 125I di neurotossina botulinica A nel
muscolo gastrocnemio dopo l`iniezione, seguita dal rapido
metabolismo sistemico e da escrezione urinaria. La quantita` di
materiale radioattivo nel muscolo si dimezzava dopo circa 10 ore.
Nella sede trattata, la radioattivita` era collegata a grosse
molecole proteiche, mentre nel plasma era collegata a piccole
molecole, suggerendo un rapido metabolismo sistemico del
substrato. Entro 24 ore dalla somministrazione, il 60% della
radioattivita` veniva eliminata nell`urina. La tossina viene
probabilmente metabolizzata da proteasi ed i componenti molecolari
riciclati attraverso le normali vie metaboliche. A causa della
natura del prodotto, non sono stati eseguiti i classici studi
sull`assorbimento, la distribuzione, la biotrasformazione e
l`eliminazione (ADME) del principio attivo.
b)
CARATTERISTICHE NEI PAZIENTI:
Si ritiene che alle dosi
terapeutiche, vi sia una bassa distribuzione sistemica di
VISTABEX. Studi clinici eseguiti con tecniche elettromiografiche a
fibra singola hanno dimostrato l`aumento di attivita`
elettrofisiologica neuromuscolare in muscoli distanti dal sito
d`iniezione, non accompagnato da alcun segno o sintomo clinico.
5.3)
DATI PRECLINICI SULLA SICUREZZA:
Tossicita` acuta si manifestava nei ratti a seguito di
somministrazione intramuscolare di circa 39 U/kg. Somministrazioni
ripetute nei ratti e nelle scimmie causavano atrofia muscolare,
degenerazione e paralisi respiratoria. Il NOAEL (Livello di Nessun
Effetto Avverso Osservabile), espresso in U/kg, e` stato stimato a
16 (nei ratti, 6 iniezioni x 1 al mese), 4 (nelle scimmie adulte,
7 iniezioni x 1 ogni 2 mesi), e 8 (nelle scimmie giovani, 3
iniezioni x 1 ogni otto settimane). Nei ratti, e` stata rilevata
una diminuzione della fertilita` da 8 a 16 U/kg, probabilmente
correlata con la paralisi dei posteriori del maschio e con
l`alterazione del ciclo di ovulazione nelle femmine. Il NOEL e`
stato di 4 U/kg per i maschi e 8 U/kg per le femmine. La
somministrazione nel periodo di organogenesi nei ratti e nei topi,
ha avuto come conseguenza una ossificazione ritardata ed una
riduzione del peso corporeo del feto a dosi tossiche per la madre.
Non sono stati rilevati malformazioni o effetti sulla vitalita`
del feto. In uno studio peri-post natale, e` stato rilevato un
ridotto peso alla nascita ed una ridotta vitalita` del neonato. La
dose priva di effetti tossici sullo sviluppo era 4 U/kg e minore 4
U/kg per gli effetti maternotossici. Dopo somministrazione nel
periodo di organogenesi nei conigli, 0,5 U/kg al giorno hanno
causato decesso della madre ed aborto ma non effetti teratogeni.
Il NOEL inerente allo sviluppo era 0,25 U/kg al giorno. Non e`
stato rilevato un potenziale mutageno o clastogeno.
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
--------------------------
6.1)
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI:
Albumina umana - Cloruro di sodio.
6.2)
INCOMPATIBILITA`:
In assenza di studi sulla compatibilita`, questo medicinale non
deve essere mescolato con altri prodotti medicinali.
6.3)
PERIODO DI VALIDITA`:
Due anni. Dopo la ricostituzione, si consiglia l`uso immediato
della soluzione; comunque e` stata dimostrata la stabilita` per 4
ore tra + 2 gradi C e + 8 gradi C.
6.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
Conservare a +2/+8 gradi C (frigorifero).
6.5)
NATURA E CONTENUTO DELLA CONFEZIONE:
Polvere in flaconcino (vetro di tipo I) munito di tappo (gomma) e
sigillo (alluminio); Confezione singola.
6.6) ISTRUZIONI PER L`IMPIEGO E LA MANIPOLAZIONE E PER LO
SMALTIMENTO:
Ricostituire VISTABEX con una soluzione allo 0,9% di cloruro di
sodio per uso iniettabile priva di conservanti. Prelevare 2.5 ml
della soluzione allo 0.9% di cloruro di sodio per uso iniettabile
con una siringa allo scopo di ottenere una soluzione ricostituita
alla concentrazione di 4U/0.1 ml.
QUANTITA` DI DILUENTE AGGIUNTO DOSE RISULTANTE
(SOLUZIONE ALLO 0,9% DI CLORURO (UNITA` PER 0.1 ML)
DI SODIO) PER FLACONCINO DA
100 U
2.5 ml 4.0 U
Pulire con alcool la parte centrale del tappo di gomma. Per
evitare la denaturazione di VISTABEX, iniettare lentamente il
diluente nel flaconcino e ruotare delicatamente il flaconcino per
evitare la formazione di bolle. Non utilizzare il flaconcino se la
forza del suo vuoto non e` tale da attirare il diluente dentro il
flaconcino stesso. Dopo la ricostituzione, la soluzione deve
essere visualmente controllata prima dell`uso. Deve essere usata
solamente una soluzione trasparente, priva di colore o leggermente
gialla, senza particelle. VISTABEX deve essere utilizzato per il
trattamento di un unico paziente solamente in una singola
sessione. PROCEDURA DA SEGUIRE PER IL CORRETTO SMALTIMENTO DEI
FLACONCINI,
SIRINGHE E DEL MATERIALE UTILIZZATO:
Subito dopo
l`uso, la soluzione ricostituita non utilizzata di VISTABEX
rimasta nel flaconcino e/o nella siringa deve essere inattivata,
prima dello smaltimento, con 2 ml di soluzione diluita di sodio
ipoclorito allo 0.5% o 1%. Flaconcini, siringhe ed i materiali
utilizzati non devono essere svuotati e devono essere smaltiti
negli appositi contenitori ed eliminati secondo le regolari
procedure.
RACCOMANDAZIONI IN CASO DI INCIDENTE DURANTE LA MANIPOLAZIONE
DELLA TOSSINA BOTULINICA. In caso di incidente durante la
manipolazione del prodotto, sia sottovuoto che ricostituito, e`
necessario adottare immediatamente le misure descritte di seguito.
* La tossina e` molto sensibile al calore e ad alcuni agenti
chimici
* Qualsiasi fuoriuscita deve essere asciugata: nel caso della
polvere liofilizzata con materiale assorbente intriso in una
soluzione di ipoclorito di sodio (acqua di Javelle), o nel caso di
prodotto ricostituito con materiale assorbente asciutto.
* Le superfici contaminate devono essere pulite con materiale
assorbente intriso in una soluzione di ipoclorito di sodio (acqua
di Javelle) e poi asciugate.
* In caso di rottura del flaconcino, raccogliere con cura i pezzi
di vetro, asciugare ed eliminare il prodotto come sopra descritto,
evitando di tagliare la pelle.
* Se il prodotto viene a contatto con la pelle, lavare con una
soluzione di ipoclorito di sodio e risciacquare con molta acqua.
* Se il prodotto viene a contatto con gli occhi, lavare con molta
acqua o con una soluzione per il lavaggio oculare.
* In caso di ferimento (taglio, puntura), procedere come sopra
descritto e prendere misure mediche appropriate a seconda della
dose iniettata.
LE ISTRUZIONI RELATIVE ALL`IMPIEGO, MANIPOLAZIONE E SMALTIMENTO
DEI FLACONCINI DEVONO ESSERE SEGUITE RIGOROSAMENTE
7)
TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALLA COMMERCIALIZZAZIONE:
-----------------------------------------------------
ALLERGAN SPA
Via Salvatore Quasimodo, 134/138
00144 ROMA
8)
NUMERO DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
------------------------------------------------------
AIC N. 036103012/M
9) DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/
RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE:
-----------------------------------------------------------
18 Marzo 2004.
10)
DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
---------------------------
Marzo 2004
(GIOFIL APRILE 2004)