VIREAD
VIREAD
1)
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
----------------------------
VIREAD 245 mg compresse rivestite con film.
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
---------------------------------------
Ogni compressa rivestita con film contiene 245 mg di tenofovir
disoproxil (sotto forma di fumarato), equivalente a 300 mg di
tenofovir disoproxil fumarato oppure a 136 mg di tenofovir.
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
3)
FORMA FARMACEUTICA:
------------------
Compressa rivestita con film.
Compresse a forma di mandorla, rivestite con film azzurro,
impresse da un lato con le diciture "GILEAD" e "4331" e dall`altro
lato con la cifra "300".
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
---------------------
4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
Viread e` indicato, in associazione con altre specialita`
medicinali antiretrovirali, in pazienti infetti da HIV-1 di eta`
superiore ai 18 anni.
La dimostrazione dei benefici di Viread e` fondata sui risultati
di uno studio in pazienti non pretrattati, che ha incluso pazienti
con un`alta carica virale (maggiore 100.000 copie/ml) e studi in
cui Viread e` stato aggiunto alla terapia di base ottimizzata
(principalmente triplice terapia) in pazienti precedentemente
trattati con farmaci antiretrovirali che avevano dimostrato
insufficiente risposta virologica precoce (minore 10.000 copie/ml;
la maggior parte dei pazienti aveva minore 5.000 copie/ml).
Nel decidere il nuovo inquadramento terapeutico nei pazienti che
non hanno risposto alla terapia antiretrovirale, i pattern
mutageni associati ai diversi medicinali e le terapie pregresse
dei singoli pazienti devono essere considerati attentamente.
Laddove disponibile, potrebbe essere indicato il test di
resistenza.
Vedere 5.1, "Proprieta` farmacodinamiche".
4.2)
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
La terapia deve essere avviata da un medico con esperienza nel
campo dell`infezione da HIV.
In casi eccezionali nei pazienti che hanno particolari difficolta`
nell`inghiottire, Viread puo` essere somministrato dopo aver
disciolto la compressa in almeno 100 ml di acqua, succo di arancia
o succo d`uva.
ADULTI:
La dose raccomandata e` di 245 mg (una compressa) una
volta al giorno, assunta per via orale con il cibo.
BAMBINI E ADOLESCENTI:
Non sono state ancora stabilite la
sicurezza e l`efficacia di Viread in pazienti di eta` inferiore ai
18 anni (vedere 4.4). Viread non va somministrato a pazienti in
eta` pediatrica o adolescenti fino a quando non saranno
disponibili ulteriori dati relativi alla sicurezza e all`efficacia
di tenofovir disoproxil fumarato nei pazienti di eta` inferiore ad
anni 18.
ANZIANI:
Non ci sono dati disponibili sui quali basarsi nel
raccomandare una dose per pazienti di eta` superiore ai 65 anni
(vedere 4.4).
INSUFFICIENZA RENALE:
Tenofovir e` eliminato per escrezione renale
e l`esposizione a tenofovir aumenta in pazienti con disfunzioni
renali (vedere 5.2). Un aggiustamento degli intervalli di dose e`
richiesto in tutti i pazienti con clearance della creatinina
minore 50 ml/min, come dettagliato sotto.
Le modifiche proposte per gli intervalli di dose si basano su dati
limitati e possono non essere ottimali. La sicurezza e l`efficacia
di queste linee guida sugli intervalli di dosaggio non sono stati
valutati clinicamente. Percio`, la risposta clinica al trattamento
e la funzione renale dovrebbero essere strettamente monitorati in
questi pazienti (vedere 4.4).
CLEARANZE DI CREATININA PAZIENTI IN EMODIALISI
(ml/min)*
30-49 10-29
Intervallo Ogni 48 ore Da 72 a 96 ore Ogni 7 giorni dopo il
di dose completamento di una
245 mg seduta di emodialisi**
raccomandato
* Calcolato utilizzando il peso corporeo ideale (magro)
** Generalmente, una dose settimanale, ammettendo 3 sedute di
emodialisi per settimana di circa 4 ore di durata oppure dopo 12
ore cumulative di emodialisi.
Non possono essere estrapolate raccomandazioni per pazienti non in
emodialisi con clearance di creatinina minore 10 ml/min.
COMPROMISSIONE DELLA FUNZIONE EPATICA:
Non sono disponibili dati
sui quali basarsi nel raccomandare una dose per pazienti con
compromissione della funzione epatica (vedere 4.4).
4.3)
CONTROINDICAZIONI:
* Ipersensibilita` nota a tenofovir, tenofovir disoproxil fumarato
o a uno qualsiasi degli eccipienti.
4.4)
AVVERTENZE SPECIALI E OPPORTUNE PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Tenofovir disoproxil fumarato non e` stato studiato in pazienti di
eta` inferiore ai 18 anni.
Tenofovir viene eliminato principalmente per via renale.
L`esposizione a tenofovir puo` essere marcatamente aumentata in
pazienti con moderato o grave deterioramento renale (clearance
della creatinina minore 50 ml/min) che ricevono dosi giornaliere
di tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato). Conseguentemente,
un aggiustamento degli intervalli di dose e` richiesto in tutti i
pazienti con clearance di creatinina minore 50 ml/min. E`
richiesto un accurato monitoraggio dei segni di tossicita`, quali
il deterioramento della funzione renale, ma anche delle variazioni
della carica virale nei pazienti con pre-esistente deterioramento
renale una volta che gia` iniziato un trattamento con Viread ad
intervalli di somministrazione prolungati. Non e` stata stabilita
la sicurezza e l`efficaica di Viread in pazienti con
deterioramento renale (vedere 4.2 e 5.2).
Con l`uso di tenofovir disoproxil fumarato si e` osservato un
deterioramento della funzione renale che puo` includere anche
un`ipofosfatemia (vedere 4.8).
Si raccomanda il monitoraggio della funzione renale (clearance
della creatinina e fosfato sierico) prima di somministrare
tenofovir disoproxil fumarato e ogni quattro settimane durante la
terapia. In pazienti a rischio, o con una storia di insufficienza
renale, si deve prevedere un monitoraggio piu` frequente della
funzione renale.
Nel caso di concentrazioni di fosfato sierico minore 1,5 mg/dl
(0,48 mmol/l) o clearance della creatinina diminuita a minore 50
ml/min, la funzione renale deve essere riesaminata entro una
settimana.
Va considerata la possibilita` di interrompere la terapia con
tenofovir disoproxil fumarato nei pazienti che presentano
clearance della creatinina diminuita a minore 50 ml/min o una
diminuzione del fosfato sierico a minore 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).
Tenofovir disoproxil fumarato non e` stato valutato in pazienti
che assumono medicinali nefrotossici (ad es. aminoglicosidi,
amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina,
cidofovir o interleukina-2). L`uso di tenofovir disoproxil
fumarato deve essere evitato con l`uso concomitante o recente di
medicinali nefrotossici. Nel caso in cui l`uso concomitante di
tenofovir disoproxil fumarato ed agenti nefrotossici non possa
essere evitato, e` opportuno controllare settimanalmente la
funzione renale.
La valutazione di tenofovir disoproxil fumarato non e` stata
condotta nei pazienti trattati con medicinali secreti mediante lo
stesso trasportatore renale, HUMAN ORGANIC ANION TRANSPORTER 1
(hOAT1) (ad es. cidofovir, un farmaco di conosciute proprieta`
nefrotossiche). Questo trasportatore renale (hOAT1) puo` essere la
causa della secrezione tubulare e, in parte, dell`eliminazione per
via renale del tenofovir e cidofovir. Di conseguenza, la
farmacocinetica di questi medicinali potrebbe essere modificata
nel caso siano somministrati in associazione. Salvo nei casi in
cui sia espressamente richiesto, e` sconsigliato l`uso
concomitante di questi medicinali; qualora tale uso sia
inevitabile, la funzionalita` renale deve essere monitorata
settimanalmente (vedere 4.5).
La tossicita` ossea, inclusa una riduzione nella densita` minerale
delle ossa, e` stata osservata in pazienti dopo 48 settimane di
trattamento con tenofovir disoproxil fumarato (vedere 5.3).
L`effetto della somministrazione a lungo termine sul metabolismo
osseo e la rilevanza clinica non sono attualmente noti. Se si
sospettano anomalie delle ossa si deve richiedere un consulto
appropriato.
Tenofovir disoproxil fumarato deve essere evitato in pazienti con
esperienze di trattamento con ceppi che presentano la mutazione
K65R (vedere 5.1).
Tenofovir disoproxil fumarato non e` stato studiato in pazienti di
eta` superiore ai 65 anni. Negli anziani, la ridotta funzione
renale e` piu` probabile, pertanto il trattamento con tenofovir
disoproxil fumarato deve essere effettuato con cautela.
Tenofovir disoproxil fumarato non e` stato valutato in pazienti
con compromissione della funzione epatica. Tenofovir e tenofovir
disoproxil fumarato non vengono metabolizzati da enzimi epatici,
quindi l`impatto della disfunzione epatica dovrebbe essere
limitato.
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ACIDOSI LATTICA:
L`insorgenza di acidosi lattica, solitamente
associata con steatosi epatica, e` stata osservata nell`uso di
analoghi nucleosidici. I dati preclinici e clinici suggeriscono
che il rischio di insorgenza di acidosi lattica, un effetto di
classe degli agenti analoghi nucleosidici, e` limitato per
tenofovir disoproxil fumarato. Tuttavia, poiche` tenofovir e`
strutturalmente correlato agli analoghi nucleosidici, questo
rischio non puo` essere escluso. I sintomi precoci (iperlattatemia
sintomatica) comprendono sintomi digestivi benigni (quali nausea,
vomito e dolore addominale), malessere non specifico, perdita di
appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (respiro frequente
e/o profondo) o sintomi neurologici (compresa debolezza di tipo
motorio). L`acidosi lattica presenta un`elevata mortalita` e puo`
essere associata a pancreatite, insufficienza epatica o renale.
L`acidosi lattica generalmente si manifesta dopo pochi o parecchi
mesi di trattamento.
In caso di iperlattatemia sintomatica e acidosi
lattica/metabolica, epatomegalia progressiva, o livelli di
transaminasi rapidamente aumentati, il trattamento con analoghi
nucleosidici deve essere interrotto.
Bisogna avere cautela somministrando analoghi nucleosidici a
qualsiasi paziente (in particolare donne obese) che presenti
epatomegalia, epatite o altri fattori di rischio di malattia
epatica e steatosi (compresi alcuni prodotti medicinali e alcool).
I pazienti co-infetti con il virus dell`epatite C e trattati con
alfa-interferone e ribavirina rappresentano un ulteriore fattore
di rischio.
I pazienti ad alto rischio devono essere seguiti con attenzione.
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la terapia antiretrovirale combinata e` stata associata alla
ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti
con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi
eventi sono attualmente sconosciute. La conoscenza del meccanismo
e` incompleta. E` stata ipotizzata una associazione tra lipomatosi
viscerale e inibitori della proteasi e lipoatrofia e inibitori
nucleosidici della trascrittaiinversa. Un rischio maggiore di
lipodistrofia e` stato associato alla presenza di fattori
individuali, quali l`eta` avanzata, e fattori legati al farmaco,
come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e dei
disturbi metabolici associati. L`esame clinico deve includere la
valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso.
Occorre prendere in considerazione il dosaggio dei lipidi serici e
della glicemia a digiuno. I disordini del metabolismo lipidico
devono essere trattati in maniera clinicamente appropriata (vedere
sezione 4.8 Effetti indesiderati).
La somministrazione congiunta di tenofovir disoproxil fumarato e
didanosina ha comportato l`aumento dell`esposizione sistemica alla
didanosina. I pazienti cui vengono somministrati tenofovir
disoproxil fumarato e didanosina devono essere sottoposti ad un
accurato monitoraggio per riscontrare eventuali effetti
indesiderati connessi alla didanosina, incluso ma non limitato
alla pancreatite e alla neuropatia periferica (vedere 4.5).
I pazienti devono essere avvisati che non e` stato dimostrato che
le terapie antiretrovirali, ivi compreso tenofovir disoproxil
fumarato, prevengano il rischio della trasmissione di HIV a terzi
tramite contatto sessuale o la contaminazione del sangue. E`
necessario continuare a prendere opportune precauzioni.
4.5) INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI ED ALTRE FORME
D`INTERAZIONE:
Sulla base dei risultati ottenuti con esperimenti IN VITRO e dei
dati noti sulla via di eliminazione di tenofovir, e` basso il
potenziale di interazioni tra tenofovir ed altri medicinali
mediate dal CYP450.
Tenofovir viene escreto per via renale, sia per filtrazione sia
per secrezione attiva attraverso il trasportatore anionico
(hOAT1). La somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil
fumarato e di altri medicinali secreti attivamente attraverso il
trasportatore anionico (ad es. cidofovir) puo` portare
all`elevamento delle concentrazioni di tenofovir o del farmaco co-
somministrato (vedere 4.4).
Tenofovir disoproxil fumarato e` stato valutato in combinazione
con didanosina, lamivudina, indinavir, efavirenz e
lopinavir/ritonavir. Non e` stata rilevata alcuna interazione con
lamivudina, indinavir o efavirenz. Quando tenofovir disoproxil
fumarato e` stato somministrato insieme a lopinavir/ritonavir, si
e` osserata una riduzione della Cmax e dell`AUC di circa il 15%
per il lopinavir, mentre gli stessi parametri sono aumentati del
30% per il tenofovir. Quando le capsule gastro-resistenti di
didanosina sono state somministrate 2 ore prima di o in
concomitanza con tenofovir disoproxil fumarato, l`AUC della
didanosina e` stata in media aumentata del 48% e 60%
rispettivamente. L`aumento medio nella AUC di didanosina e` stata
44% quando le compresse tampone sono state somministrate 1 ora
prima di tenofovir. In entrambi i casi di parametri di
farmacocinetica per tenofovr somministrato con un pasto leggero
sono rimasti invariati. Nessuna raccomandazione puo` essere
dedotta a questo stadio a riguardo di uno specifico aggiustamento
del dosaggio quando questi medicinali sono somministrati in
contemporanea (vedere 4.4).
Non e` stato eseguito alcuno studio di interazione con
contraccettivi ormonali.
Tenofovir disoproxil fumarato deve essere assunto col cibo poiche`
quest`ultimo aumenta la biodisponibilita` di tenofovir (vedere
5.2).
4.6)
GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO:
GRAVIDANZA
Non sono disponibili dati clinici su tenofovir disoproxil fumarato
in caso di gravidanze esposte al trattamento.
Gli studi sugli animali non hanno indicato effetti nocivi diretti
o indiretti di tenofovir disoproxil fumarato su gravidanza,
sviluppo fetale, parto o sviluppo postnatale (vedere 5.3).
L`uso di tenofovir disoproxil fumarato in gravidanza dovra` essere
limitato solamente a quei casi in cui i potenziali benefici
giustifichino i potenziali rischi per il feto.
Tuttavia, dato che si ignorano i rischi potenziali per i feti
umani in fase di sviluppo, la somministrazione di tenofovir
disoproxil fumarato a donne in eta` fertile deve essere abbinata
all`uso di un efficace anticoncezionale.
ALLATTAMENTO
Negli studi effettuati su animali, si e` visto che il tenofovir e`
escreto nel latte. Non e` noto se il tenofovir venga escreto nel
latte umano. Si raccomanda pertanto che le donne trattate con
tenofovir disoproxil fumarato non allattino al seno i propri
figli.
Come regola generale, si raccomanda che le donne infette da HIV
non allattino i propri figli, per evitare la trasmissione del
virus HIV.
4.7) EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE VEICOLI E SULL`USO DI
MACCHINARI:
Non sono stati effettuati studi sulla capacita` di guidare veicoli
e sull`uso di macchinari.
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
ESPERIENZA DAGLI STUDI CLINICI PRINCIPALI:
La valutazione delle reazioni avverse si basa sull`esperienza di
due studi in cui 653 pazienti, con precedente esperienza di
trattamenti, sono stati trattati con tenofovir disoproxil fumarato
(n=443) o placebo (n=210) in associazione con altri farmaci
antiretrovirali per 24 settimane, ed anche di uno studio
comparativo in doppio cieco controllato in cui 600 pazienti non
pretrattati sono stati trattati con tenofovir disoproxil 245 mg
(come fumarato) (n=299) o stavudina (n=301) in combinazione con
lamivudina ed efavirenz per 48 settimane.
Si puo` prevedere che circa un terzo dei pazienti sara` soggetto
ad effetti indesiderati in seguito al trattamento con tenofovir
disoproxil fumarato in associazione con altri agenti
antiretrovirali. Queste reazioni consistono generalmente in
episodi di carattere gastrointestinale lievi o moderati.
Gli effetti indesiderati che hanno una sospetta (o almeno
possibile) correlazione con il trattamento sono elencati di
seguito, divisi per classi di organi dell`organismo e frequenza
assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (maggiore
1/10) o comune (maggiore 1/100, minore 1/10).
APPARATO GASTROINTESTINALE:
Molto comune: diarrea, nausea, vomito
Comune: flatulenza.
METABOLISMO E SISTEMA NUTRIZIONALE:
Molto comune: ipofosfatemia
SISTEMA NERVOSO:
Molto comune: vertigini
Approssimativamente l`1% circa dei pazienti trattati con tenofovir
disoproxil fumarato ha sospeso il trattamento a causa di effetti
gastrointestinali.
Si sono verificate riduzioni di fosfato sierico da lievi a
moderate (grado 1 e 2; a 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) - 2,2 mg/dl (0,70
mmol/l)) nel 12% dei pazienti trattati con tenofovir disoproxil
fumarato rispetto al 7% dei pazienti trattati con il placebo per
un periodo medio di 24 settimane (studi controllati) e nel 15% dei
pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato per un periodo
medio di 58 settimane (dati di sicurezza a lungo termine). La
maggior parte di queste riduzioni si sono risolte senza
l`interruzione del trattamento, ma alcuni pazienti hanno ricevuto
un supplemento di fosfato.
ESPERIENZA DA SORVEGLIANZA POST-
MARKETING:
In aggiunta ai rapporti di reazioni avverse da studi clinici, le
seguenti possibili reazioni avverse sono state identificate
durante l`uso di tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato)
successivo alla sua commercializzazione.
CORPO IN GENERALE:
Astenia
APPARATO GASTROINTESTINALE:
Pancreatite.
METABOLISMO E SISTEMA NUTRIZIONALE:
Dispnea
PELLE E ANNESSI:
Rash
APPARATO UROGENITALE:
Aumento della creatinina, insufficienza renale, malattia renale,
tubulopatia prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi).
La terapia antiretrovirale di combinazione e` stata associata ad
anormalita` metaboliche come ipertrigliceridemia,
ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e
iperlattatemia (vedere sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune
precauzioni d`impiego).
La terapia antiretrovirale di combinazione e` stata associata alla
ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti
con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo
periferico e facciale, l`aumento del grasso addominale e
viscerale, l`ipertrofia mammaria e l`accumulo di grasso
dorsocervicale (gobba di bufalo).
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
In caso di sovradosaggio e` necessario monitorare il paziente per
rilevare eventuali segni di tossicita` (vedere 4.8 e 5.3) e,
all`occorrenza, applicare l`usuale terapia di supporto.
Tenofovir puo` essere rimosso per emodialisi; la clearance mediana
per emodialisi e` 134 ml/min. L`eliminazione di tenofovir per
emodialisi peritoneale non e` stata studiata.
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
-------------------------
5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Antivirale per uso sistemico, codice
ATC:
J05AF07
MECCANISMO D`AZIONE:
Tenofovir disoproxil fumarato e` il sale
fumarato del profarmaco tenofovir disoproxil. Il tenofovir
disoproxil viene assorbito e convertito nella sostanza attiva
tenofovir, che e` un analogo nucleosidico monofosfato
(nucleotide). Tenofovir viene quindi convertito nel metabolita
attivo tenofovir difosfato, mediante enzimi cellulari espressi
costitutivamente attraverso due reazioni di fosforilazione nelle
cellule T sia a riposo che attivate. Tenofovir difosfato ha una
emivita intracellulare di 10 ore nelle cellule mononucleari del
sangue periferico (PBMC) attivate e di 50 ore in quelle a riposo.
Tenofovir difosfato inibisce le polimerasi virali legandosi in
diretta competizione con il substrato naturale
deossiribonucleotide e mediante la catena terminale del DNA dopo
essersi incorporato nel DNA stesso. Il tenofovir difosfato e` un
debole inibitore delle polimerasi cellulari alfa, Beta e gamma,
con costanti di inibizione cinetica (Ki) di oltre 200 volte
superiori alla DNA polimerasi umana alfa (5,2 micromol/l) e di
oltre 3.000 volte superiori alle DNA polimerasi Beta e gamma
(rispettivamente 81,7 e 59,5 micromol/l) rispetto al suo Ki verso
HIV-1 RT (transcriptasi inversa) (0,02 micromol/l). Tenofovir non
ha dimostrato alcun effetto sulla sintesi del DNA mitocondriale o
sulla produzione di acido lattico in test IN VITRO, a
concentrazioni fino a 300 micromol/l.
EFFETTI FARMACODINAMICI:
Tenofovir ha attivita` antivirale IN
VITRO contro retrovirus ed epadnavirus.
La concentrazione di tenofovir necessaria per l`inibizione del 50%
(IC50) del WILD-TYPE di laboratorio HIV-1IIIB e` 1-6 micromol/l
nelle linee di cellule linfoidi e 1,1 micromol/l contro gli
isolati del sottotipo B di HIV-1 primario nelle PBMC. Il tenofovir
e` anche attivo contro i sottotipi di HIV-1 A, C, D, E, F, G e O
e contro HIVBaL nelle cellule primarie monocite/macrofaghe.
Tenofovir e` attivo IN VITRO contro HIV-2, con IC50 di 4,9
micromol/l in cellule MT-4 e contro il virus dell`epatite B, con
IC50 di 1,1 micromol/l nelle cellule HepG2 2.2.15.
L`attivita` del tenofovir resta nei limiti del doppio di IC50
WILD-TYPE contro HIV-1 ricombinante, esprimendo mutazioni con
resistenza alla didanosina (L74V), alla zalcitabina (T69D) e ai
farmaci multinucleosidici (Q151M complesso). Sembra che
l`attivita` di tenofovir contro i ceppi di HIV-1 con mutazioni
associate a zidovudina dipenda dal tipo e dal numero di tali
mutazioni di resistenza. E` stato osservato il raddoppio della
IC50 alla presenza della mutazione T215Y. In 10 campioni con piu`
mutazioni associate a zidovudina (media 3,4), e` stato osservato
un aumento medio di IC50 pari a 3,7 volte (range da 0,8 a 8,4).
L`HIV-1 multinucleoside-resistente con doppie inserzioni T69S ha
una suscettibilita` ridotta a tenofovir (IC50 maggiore 10 volte).
Tenofovir dimostra di essere pienamente attivo contro HIV-1
resistenti all`inibitore non nucleosidico della transcriptasi
inversa con mutazioni K103N o Y18C. Non e` prevedibile una
resistenza incrociata con mutazioni di resistenza agli inibitori
della proteasi, essendo differenti gli enzimi virali bersaglio.
Sono stati selezionati IN VITRO ceppi di HIV-1 aventi
suscettibilita` al tenofovir 3 a 4 volte inferiore e una mutazione
K65R nella transcriptasi inversa. La mutazione K65R nella
transcriptasi inversa puo` essere selezionata anche da
zalcitabina, didanosina e abacavir, e causa una suscettibilita`
ridotta a zalcitabina, didanosina, abacavit e lamivudina
(rispettivamente 14, 4, 3 e 25 volte). Tenofovir disoproxil
fumarato deve essere evitato in pazienti precedentemente trattati
con antiretrovirali che presentano la mutazione K65R (vedere anche
4.4).
Non e` stata stabilita l`attivita` clinica di tenofovir disoproxil
fumarato contro il virus dell`epatite B (HBV) nell`uomo. Non e`
noto se il trattamento di pazienti infetti da HIV-1 e HBV puo`
causare una resistenza del virus HBV e tenofovir disoproxil
fumarato o ad altri medicinali.
EFFICACIA CLINICA:
La dimostrazione dell`attivita` di tenofovir
disoproxil fumarato in pazienti infetti da HIV-1 con precedenti
esperienze di trattamento e in pazienti non pretrattati e` stata
dimostrata in studi clinici della durata di 48 settimane.
Nello studio GS-99-907, a 550 pazienti aventi precedente
esperienza di trattamenti e` stato somministrato placebo o
tenofovir disoproxil 245 mg (sotto forma di fumarato) per 24
settimane. La media del conteggio basale di CD4 era 427
cellule/mm3, la media dell`HIV-1 RNA del plasma basale era 3,4
log10 copie/ml (il 78% dei pazienti presentava una carica virale
di minore 5.000 copie/ml) e la durata media del precedente
trattamento per HIV era di 5,4 anni. L`analisi genotipica basale
di isolati HIV raccolti da 253 pazienti ha rivelato che il 94% dei
pazienti dimostrava mutazioni dell`HIV-1 in senso di resistenza
associata a inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa, il
58% dimostrava mutazioni associate a inibitori della proteasi ed
il 48% dimostrava mutazioni associate a inibitori non nucleosidici
di transcriptasi inversa.
Alla 24ma settimana il cambiamento della media ponderata nel tempo
rispetto al basale dei livelli di HIV-1 RNA del plasma log10
(DAVG24) era di -0,03 log10 copie/ml e -0,61 log10 copie/ml per i
soggetti che assumevano placebo e tenofovir disoproxil 245 mg
(sotto forma di fumarato) (p minore 0,0001). I pazienti con HIV
che presentavano 3 o piu` mutazioni associate agli analoghi della
timidina (TAMs) che includevano sia la mutazione della
transcriptasi inversa M41L o L210W hanno mostrato una ridotta
suscettibilita` alla terapia con 245 mg di tenofovir disoproxil
(come fumarato). La risposta virale era notevolmente ridotta nei
pazienti che presentavano ceppi virali di resistenza fenotipica
alla zidovudina maggiore 10 volte. Una differenza statisticamente
significativa in favore del tenofovir disoproxil 245 mg (sotto
forma di fumarato) e` stata notata nel cambiamento della media
ponderata nel tempo, rispetto al basale, alla 24ma settimana
(DAVG24) per la conta di CD4 (+13 cellule/mm3 per il tenofovir
disoproxil 245 mg (sotto forma di fumarato) rispetto a -11
cellule/mm3 per il placebo, valore p=0,0008). La risposta
antivirale a tenofovir disoproxil fumarato e` stata durevole per
48 settimane (DAVG48 e` stata -0,57 log10 copie/ml, la proporzione
di pazienti con HIV-1 RNA al di sotto di 400 o 50 copie/ml era
rispettivamente 41% e 18%). Otto pazienti (2%) trattati con 245 mg
di tenofovir disoproxil (come fumarato) hanno sviluppato la
mutazione K65R entro le prime 48 settimane.
Lo studio GS-99-903 e` uno studio controllato della durata di 144
settimane attualmente in corso, in doppio cieco, che ha valutato
l`efficacia e la sicurezza di tenofovir disoproxil 245 mg (come
fumarato) VERSUS stavudina, quando utilizzata in combinazione con
lamivudina e efavirenz in pazienti infetti da HIV-1 non
precedentemente trattati con terapia antiretrovirale. La conta
media basale di cellule CD4 era 279 cellule/mm3, l`HIV-1 RNA
plasmatico medio basale era 4,91 log10 copie/ml, 19% dei pazienti
avevano una infezione da HIV sintomatica e il 18% presentava AIDS.
I pazienti sono stati stratificati per HIV-1 RNA e conta CD4
basale. Il 43% dei pazienti aveva una carica virale basale
maggiore 100.000 copie/ml e 39% aveva una conta di cellule CD4
minore 200 cellule/ml.
Dall`analisi "intent to treat", la proporzione dei pazienti con
HIV-1 RNA al di sotto di 400 copie/ml e 50 copie/ml dopo 48
settimane di trattamento era rispettivamente 80% e 76% nel braccio
trattato con tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) a
confronto con 84% e 80% nel braccio trattato con stavudina. La
variazione media dal basale per HIV-1 RNA e la conta di CD4 dopo
48 settimane di trattamento era simile in entrambi i gruppi (-3,09
e -3,09 log10 copie/ml; +169 e 167 cellule/mm3 rispettivamente nel
gruppo tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) e nel gruppo
stavudina). Una risposta consistente al trattamento con tenofovir
disoproxil 245 mg (come fumarato) e` stata vista indipendentemente
dai valori dell`HIV-1 RNA e della conta di CD4 al basale.
La mutazione K65R si e` verificata in una percentuale leggermente
piu` alta di pazienti nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil
fumarato rispetto al gruppo del controllo attivo (2,3% verso
0,7%). In tutti i casi la resistenza ad efavirenz o lamivudina o
ha preceduto o e` stata coincidente con lo sviluppo di K65R. Tra i
pazienti con K65R che hanno fallito nel gruppo tenofovir
disoproxil fumarato, 5/7 hanno ottenuto successivamente il
completo controllo virologico (minore 50 copie/ml) attraverso il
passaggio ad un nuovo regime che comprendeva un inibitore della
proteasi in combinazione con un inibitore nucleosidico della
transcriptasi inversa. Sia dall`analisi genotipica sia fenotipica
non sono emerse evidenze di altre resistenze al tenofovir.
5.2)
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE:
Tenofovir disoproxil fumarato e` un estere solubile in acqua,
profarmaco che viene rapidamente convertivo IN VIVO in tenofovir e
formaldeide.
Nella cellula, tenofovir viene convertito in tenofovir monofosfato
e nel componente attivo, il tenofovir difosfato.
ASSORBIMENTO
In seguito alla somministrazione orale di tenofovir disoproxil
fumarato a pazienti infetti da HIV, questo composto viene
rapidamente assorbito e convertito in tenofovir. Le concentrazioni
massime di tenofovir vengono rilevate nel siero entro un`ora
dall`assunzione a digiuno ed entro due ore dall`assunzione con
cibo. Nei pazienti a digiuno la biodisponibilita` orale di
tenofovir da tenofovir disoproxil fumarato e` risultata del 25%
circa. La somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato con un
pasto ad alto contenuto di grassi ha incrementato la
biodisponibilita` orale, con un aumento del 40% circa della AUC di
tenofovir e del 14% circa della Cmax. In seguito alla prima dose
di tenofovir disoproxil fumarato nei pazienti dopo un pasto la
media di Cmax nel siero era compresa tra 213 e 375 ng/ml.
Tuttavia, la somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato con
un pasto leggero non ha avuto un effetto significativo sulla
farmacocinetica di tenofovir.
DISTRIBUZIONE
A seguito di somministrazione endovenosa, il volume di stato
stazionario di tenofovir e` stato stimato in circa 800 ml/kg. In
seguito alla somministrazione orale di tenofovir disoproxil
fumarato, il tenofovir viene distribuito alla maggioranza dei
tessuti, con maggiore concentrazione nei reni, nel fegato e nel
contenuto intestinale (studi preclinici). Nel range di
concentrazione di tenofovir da 0,01 a 25 microg/ml, il legame IN
VITRO delle proteine di tenofovir al plasma o alle sieroproteine
era rispettivamente inferiore a 0,7 e 7,2%.
BIOTRASFORMAZIONE
Gli studi IN VITRO hanno determinato che ne` tenofovir disoproxil
fumarato ne` tenofovir sono substrati degli enzimi CYP450.
Inoltre, a concentrazioni considerevolmente superiori (circa 300
volte) di quelle osservate IN VIVO, il tenofovir non ha inibito IN
VITRO il metabolismo dei farmaci mediato da una delle principali
isoforme umane CYP450 coinvolte nella biotrasformazione dei
farmaci (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 o CYP1A1/2). A
concentrazioni di 100 micromol/l, tenofovir disoproxil fumarato
non ha avuto alcun effetto sulle isoforme CYP450, tranne che su
CYP1A1/2, in cui e` stata notata una riduzione lieve (6%), ma
statisticamente significativa, del metabolismo del substrato
notata una riduzione lieve (6%), ma statisticamente significativa,
del metabolismo del substrato CYP1A1/2. Sulla base di questi dati
e` improbabile che si verifichino interazioni clinicamente
significative tra tenofovir disoproxil fumarato e medicinali
metabolizzati tramite CYP450.
ELIMINAZIONE
Tenofovir viene eliminato principalmente per via renale sia
tramite filtrazione che per mezzo di un sistema di trasporto
tubulare attivo con circa il 70-80% della dose escreta inalterata
nell`urina a seguito di somministrazione endovenosa. La clearance
totale e` stata valutata attorno a 230 ml/ora/kg (circa 300
ml/min). La clearance renale e` stata valutata attorno a 160
ml/ora/kg (circa 210 ml/min), valore superiore alla velocita` di
filtrazione glomerulare. L`indicazione che se ne ricava e` che la
secrezione tubulare attiva e` un elemento importante
dell`eliminazione del tenofovir. In seguito a somministrazione
orale, l`emivita terminale del tenofovir e` di circa 12-18 ore.
LINEARITA` E NON LINEARITA`
Nel range dele dosi tra 75 e 600 mg, le proprieta`
farmacocinetiche di tenofovir sono risultate indipendenti dalla
dose di tenofovir disoproxil fumarato e qualsiasi dose ripetuta
non ha influito su di esse.
ETA` E SESSO
I limitati dati disponibili sulla farmacocinetica del tenofovir
nelle donne, non indicano nessun effetto importante relativamente
al sesso.
Non sono stati ancora svolti studi farmacocinetici su bambini e
adolescenti (di eta` inferiore a 18 anni) o su anziani (di eta`
superiore ai 65 anni).
Non e` stata studiata in modo specifico la farmacocinetica nei
vari gruppi etnici.
INSUFFICIENZA RENALE
I parametri farmacocinetici di tenofovir sono stati determinati in
seguito alla somministrazione di una singola dose di tenofovir
disoproxil 245 mg a 40 pazienti non infetti da HIV con vari gradi
di deterioramente renale definito in base alla clearance della
creatinina (CrCl) (funzione renale normale quando CrCl maggiore 80
ml/min; media con CrCl = 50-79 ml/min; moderata con CrCl = 30-49
ml/min e grave con CrCl = 10-29 ml/min). In confronto a pazienti
con funzione renale normale, la concentrazione media piu` o meno
la deviazione standard e` aumentata da 2.185 +/- 257 ng.h/ml nei
soggetti con CrCl maggiore 80 ml/min a 3.064 +/- 927 ng.h/ml,
6.009 +/- 2.505 ng.h/ml e 15.985 +/- 7.223 ng.h/ml rispettivamente
in pazienti con lieve, moderato e grave insufficienza renale. Le
raccomandazioni relative al dosaggio in pazienti con
deterioramento renale, con aumentati intervalli di
somministrazione, portano come risultato atteso a piu` alti
livelli picchi di concentrazioni plasmatiche e piu` bassi livelli
di Cmin rispetto a quanto si osserva in normale funzione renale.
Le implicazioni cliniche di tutto cio` sono sconosciute.
Nei pazienti con insufficienza renale all`ultimo stadio (end-stage
renal disease, ESRD) (CrCl minore 10 ml/min) che richiede
emodialisi, le concentrazioni di tenofovir durante la dialisi sono
sostanzialmente aumentate per 48 ore raggiungendo una Cmax media
di 1.032 ng/ml e una media AUC0-48h di 42.857 ng.h/ml.
Si raccomanda che l`intervallo di somministrazione di tenofovir
disoproxil 245 mg (come fumarato) sia modificato in pazienti con
clearance della creatinina minore 50 ml/min o in pazienti che gia`
presentano ESRD che necessita di dialisi (vedere 4.2).
Non e` stata studiata la farmacocinetica di tenofovir in pazienti
non emodializzati con clearance della creatinina minore 10 ml/min
e in pazienti con ESRD controllata tramite dialisi peritoneale o
altre forme di dialisi.
FARMACOCINETICA INTRACELLULARE
Nell`uomo, nelle cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC)
non proliferanti, l`emivita del tenofovir difosfato e` stata
riscontrata attorno alle 50 ore, mentre l`emivita delle PBMC
stimolate da fitoemagglutinina e` stata riscontrata attorno alle
10 ore.
5.3)
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA:
Gli studi preclinici effettuati su ratti, cani e scimmie hanno
rivelato effetti su organi bersaglio del tratto gastrointestinale,
su reni, sulle ossa e una diminuzione nella concentrazione sierica
di fosfato. La tossicita` ossea e` stata diagnosticata come
osteomalacia (nelle scimmie) e ridotta densita` minerale ossea (in
ratti e cani). I risultati degli studi effettuati su ratti e
scimmie suggeriscono una riduzione dell`assorbimento intestinale
di fosfato correlata alla sostanza, con potenziale riduzione
secondaria della densita` minerale delle ossa. Tuttavia non si
possono trarre conclusioni sui meccanismi che sottendono a queste
tossicita`.
Sono stati effettuati studi sulla riproduzione in ratti e conigli.
Non sono stati rilevati effetti sui parametri di accoppiamento o
fertilita` o sui parametri di gestazione o fetali. Non ci sono
state macroscopiche alterazioni dei tessuti fetali molli o
scheletrici. Negli studi di tossicita` peri e post-natali,
tenofovir ha ridotto l`indice di vitalita` e il peso dei cuccioli.
Gli studi di genotossicita` hanno dimostrato che tenofovir
disoproxil fumarato e` risultato negativo nell`induzione di
mutazioni nel test del micronucleo nel topo IN VIVO, ma e`
risultato positivo nel test IN VITRO sui linfociti di topo L5178Y,
in presenza o in assenza di attivazione metabolica S9. In due
studi su tre, tenofovir disoproxil fumarato si e` rivelato
positivo nel test di Ames (ceppo TA 1535): una volta con S9 mix
(incremento compreso tra 6,2 e 6,8 volte) ed un`altra senza S9
mix. Tenofovir disoproxil fumarato ha anche dimostrato debole
positiva al test sulla sintesi IN VIVO/IN VITRO non programmata di
DNA in epatociti primari di ratto.
Considerato che gli studi di carcinogenicita` sono tuttora in
corso, e` impossibile escludere il potenziale carcinogenico di
tenofovir disoproxil fumarato.
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
--------------------------
6.1)
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI:
NUCLEO:
Cellulosa microcristallina
Amido pregelatinizzato (privo di glutine)
Croscarmellosa sodica
Lattosio monoidrato
Magnesio stearato
RIVESTIMENTO:
Lattosio monoidrato
Ipromellosa
Biossido di titanio (E171)
Glicerolo triacetato
Lacca alluminio indaco carminio (E132)
6.2)
INCOMPATIBILITA`:
Non pertinente.
6.3)
PERIODO DI VALIDITA`:
2 anni.
6.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
Nessuna speciale precauzione per la conservazione.
6.5)
NATURA E CONTENUTO DEL CONTENITORE:
Viread e` fornito in flaconi di polietilene ad alta densita`
(HDPE), con chiusura di sicurezza a prova di bambino, contenenti
30 compresse rivestite con film, con gel di silice come
essiccante.
6.6)
ISTRUZIONI PER L`IMPIEGO E LA MANIPOLAZIONE:
Nessuna istruzione particolare.
7)
TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
--------------------------------------------------------
Gilead Sciences International Limited
Cambridge
CB1 6GT
Regno Unito
8) NUMERO(I) DELL`AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
---------------------------------------------------------------
ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
---------------------------
EU/1/01/200/001
9) DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/
RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE:
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5 Febbraio 2002
10)
DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
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(GIOFIL AGOSTO 2003)