VIRAMUNE
VIRAMUNE
1)
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
----------------------------
VIRAMUNE 200 mg compresse
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
---------------------------------------
Una compressa contiene: nevirapina anidra (principio attivo) 200
mg.
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
3)
FORMA FARMACEUTICA:
------------------
Compresse.
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
---------------------
4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
Nevirapina e` indicata come parte della terapia di associazione
nel trattamento antivirale di pazienti infetti da virus HIV-1 con
immunodeficienza avanzata o progressiva.
La maggiore parte dell`esperienza con nevirapina e` in
associazione con gli inibitori nucleosidici della transcriptasi
inversa. Al momento non ci sono dati sufficienti sull`efficacia
del successivo impiego della tripla associazione, comprensiva
degli inibitori della proteasi dopo la terapia con nevirapina.
Fare riferimento al paragrafo 5.1 Proprieta` Farmacodinamiche.
4.2)
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
PAZIENTI DI ETA` NON INFERIORE A 16 ANNI
La dose raccomandata di nevirapina e` di una compressa da 200 mg
al giorno per i primi 14 giorni (questa fase di induzione e`
necessaria in quanto e` stato dimostrato che cosi` si riduce la
frequenza delle eruzioni cutanee), e, in seguito, di una compressa
da 200 mg due volte al giorno, in combinazione con almeno due
farmaci antiretrovirali non utilizzati in precedenza dal paziente.
Quando nevirapina e` somministrata in monoterapia emergono
rapidamente e costantemente virus resistenti; pertanto nevirapina
deve essere sempre somministrata in terapia di combinazione. Per
quanto riguarda la terapia antiretrovirale concomitante, attenersi
alla posologia ed al monitoraggio raccomandati.
PAZIENTI IN ETA` PEDIATRICA (ADOLESCENTI)
Seguendo lo schema posologico sopra descritto nevirapina 200 mg
compresse sono consigliabili a pazienti piu` grandi, in particolar
modo adolescenti, di eta` inferiore a 16 anni il cui peso corporeo
e` di 50 kg o piu`. Per i ragazzi in questo gruppo di eta` il cui
peso e` minore a 50 kg (per cortesia fare riferimento al Riassunto
delle Caratteristiche del Prodotto di VIRAMUNE sospensione orale)
e` disponibile una forma farmaceutica di nevirapina come
sospensione orale, che puo` essere dosata secondo il peso
corporeo.
CONSIDERAZIONI PER LA GESTIONE DEL DOSAGGIO:
Prima dell`inizio della terapia con nevirapina e ad opportuni
intervalli durante la terapia, devono essere effettuati controlli
chimico-clinici, compresi i test di funzionalita` epatica.
Per le espressioni di tossicita` che richiedono l`interruzione di
nevirapina, vedere il paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e
opportune precauzioni d`impiego.
I pazienti che manifestano eruzioni cutanee durante i 14 giorni
della fase di induzione con la dose di 200 mg/die non devono
aumentare la dose di nevirapina fino a quando l`eruzione cutanea
non si sia risolta. L`eruzione cutanea isolata dovrebbe essere
attentamente controllata (per cortesia fare riferimento al
paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni
d`impiego).
I pazienti che interrompono la terapia con nevarapina per piu` di
7 giorni devono ricominciare la terapia con la dose consigliata
per la fase di induzione, cioe` assumendo una compressa da 200 mg
al giorno per i primi 14 giorni (fase di induzione) e, in seguito,
una compressa da 200 mg due volte al giorno.
La nevirapina deve essere somministrata da medici esperti nel
trattamento di infezione da virus HIV.
4.3)
CONTROINDICAZIONI:
Ipersensibilita` al principio attivo o ad uno qualsiasi degli
eccipienti.
Nevirapina non deve essere risomministrata ai pazienti che abbiano
dovuto definitivamente interrompere il trattamento a causa di
eruzione cutanea grave, eruzione cutanea associata a sintomi
sistemici, reazioni di ipersensibilita`, o epatite clinica in
seguito alla somministrazione di nevirapina.
Nevirapina non deve essere utilizzata in pazienti con grave
insufficienza epatica.
Nevirapina non deve essere risomministrata nei pazienti che hanno
precedentemente avuto AST o ALT maggiore 5 ULN durante la terapia
con nevirapina e che hanno avuto una ripetizione rapida di
anomalie dei test di funzionalita` epatica quando nevirapina e`
stata risomministrata (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e
opportune precauzioni d`impiego).
Prodotti a base di erbe contenenti l`erba di S.Giovanni (HYPERICUM
PERFORATUM) non devono essere utilizzati durante la
somministrazione di nevirapina per il potenziale rischio di
diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e ridotti effetti
clinici della nevirapina (vedere paragrafo 4.5 Interazioni con
altri medicinali ed altre forme d`interazione).
I dati farmacocinetici disponibili suggeriscono che non e`
raccomandato l`uso concomitante di rifampicina e nevirapina.
(Vedere anche paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali).
4.4)
AVVERTENZE SPECIALI E OPPORTUNE PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
In base ai dati di farmacodinamica la nevirapina deve essere
utilizzata solamente con almeno altri due farmaci antiretrovirali
(vedere paragrafo 5.1 Proprieta` farmacodinamiche).
Le prime 8 settimane di terapia con nevirapina sono un periodo
critico che richiede un attento monitoraggio dei pazienti al fine
di evidenziare la potenziale insorgenza di reazioni cutanee gravi
e pericolose per la vita (incluso casi di sindrome Stevens-Johnson
e necrolisi epidermica tossica) o grave epatite/insufficienza
epatica. In aggiunta lo schema posologico deve essere
rigorosamente rispettato, specialmente nei primi 14 giorni della
fase di induzione (vedere paragrafo 4.2 Posologia e modo di
somministrazione).
REAZIONI CUTANEE
I pazienti trattati con nevirapina, si sono verificate reazioni
cutanee gravi e pericolose per la vita, inclusi alcuni casi
fatali, principalmente durante le prime 6 settimane di terapia.
Queste hanno incluso casi di sindrome di Stevens-Johnson,
necrolisi epidermica tossica e reazioni di ipersensibilita`
caratterizzate da eruzione cutanea, sintomi sistemici o
compromissioni viscerali. I pazienti devono essere attentamente
controllati durante le prime 8 settimane di trattamento. Se si
manifesta un`eruzione cutanea isolata, i pazienti devono essere
attentamente controllati. Nevirapina deve essere definitivamente
interrotta nei pazienti che manifestino un`eruzione cutanea grave
o eruzione cutanea associata a sintomi sistemici (quali febbre,
vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, gonfiore, dolori
muscolari o articolari, o malessere generalizzato), incluso la
sindrome Stevens-Johnson, o necrolisi epidermica tossica.
Nevirapina deve essere definitivamente interrotta nei pazienti che
manifestino reazioni di ipersensibilita` (caratterizzate da
eruzione cutanea con sintomi sistemici, in aggiunta a
compromissioni viscerali, quali epatite, eosinofilia,
granulocitopenia e disfunzione renale) vedere paragrafo 4.4
Avvertenze speciali e opportune precauzioni d`impiego.
La somministrazione di nevirapina a dosi superiori a quelle
consigliate potrebbe aumentare la frequenza e la gravita` di
reazioni cutanee, quali la sindrome di Stevens-Johnson e la
necrolisi epidermica tossica.
L`uso concomitante di prednisone (40 mg/die per i primi 14 giorni
di somministrazione di nevirapina) ha dimostrato di non ridurre
l`incidenza dell`eruzione cutanea associata alla nevirapina, e`
puo` essere associtato ad un aumento nell`incidenza e gravita`
dell`eruzione cutanea durante le prime 6 settimane di terapia con
nevirapina.
Sono stati evidenziati alcuni fattori di rischio per lo sviluppo
di gravi reazioni cutanee: essi includono la non osservanza della
dose iniziale di 200 mg al giorno durante la fase di induzione e
un lungo ritardo tra i sintomi iniziali ed il ricorso al medico.
I pazienti devono essere informati che l`eruzione cutanea
rappresenta il maggior effetto tossico della nevirapina. Essi
devono essere avvisati di informare immediatamente il proprio
medico di qualsiasi episodio di eruzione cutanea ed evitare di
ritardare il ricorso al medico dall`insorgenza dei sintomi
iniziali. La maggior parte dei casi di eruzioni cutanea associati
a nevirapina si verificano entro le prime 6 settimane dall`inizio
della terapia. Quindi, durante questo periodo, l`insorgenza di
eruzioni cutanee deve essere attentamente monitorata nei pazienti.
I pazienti devono essere informati che, se si verifica eruzione
cutanea durante le 2 settimane di periodo di induzione, l`aumento
della dose non deve essere effettuato fino a quando l`eruzione
cutanea non si sia risolta.
Ogni paziente che manifesti grave eruzione cutanea o eruzione
associta a sintomi sistemici quali febbre, vescicole, lesioni del
cavo orale, congiuntivite, gonfiore, dolori muscolari o
articolari, o malessere generalizzato deve interrompere il
trattamento e consultare un medico. In questi pazienti nevirapina
non deve essere risomministrata.
Nel caso si verifichi ipersensibilita` caratterizzata da eruzione
cutanea con sintomi sistemici, quali febbre, artralgia, mialgia e
linfoadenopatia, in aggiunta a compromissioni viscerali, quali
epatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunzione renale, la
nevirapina deve essere sospesa in modo permanente e non piu`
somministrata.
REAZIONI EPATICHE
Nei pazienti trattati con nevirapina, si e` verificata
epatotossicita` grave e pericolosa per la vita, compresa epatite
fatale fulminante. Nei pazienti trattati con nevirapina sono state
riportate epatite grave e insufficienza epatica piu`
frequentemente nelle prime 8 settimane di terapia. Un terzo dei
casi sono stati riportati dopo questo periodo critico.
Epatotossicita` grave, inclusa insufficienza epatica che ha
richiesto il trapianto, e` stata riportata in individui non
infetti da HIV che hanno ricevuto dosi multiple di nevirapina in
profilassi post-esposizione (PEP), un`indicazione non autorizzata.
Non e` stato valutato l`uso di nevirapina in nessuno studio
specifico sulla PEP, soprattutto in termini di durata del
trattamento.
L`aumento dei livelli di AST o ALT e/o storia di epatite cronica
(B e C) prima dell`inizio della terapia con regimi di trattamento
che comprendono nevirapina e` in generale associato ad un maggiore
rischio di eventi avversi epatici.
I pazienti devono essere informati che le reazioni epatiche,
costituiscono una delle maggiori espressioni di tossicita` di
nevirapina e richiedono uno stretto controllo durante i primi 2
mesi. Devono essere istruiti a contattare immediatamente il
proprio medico in caso sorgano sintomi indicativi di epatite.
MONITORAGGIO EPATICO
Anomalie dei test di funzionalita` epatica sono state riportate
con nevirapina, alcune nelle prime settimane di terapia.
Aumenti asintomatici degli enzimi epatici sono descritti
frequentemente e non costituiscono una controindicazione all`uso
di nevirapina. Aumenti asintomatici dei livelli di GGT non
costituiscono una controindicazione al proseguimento della
terapia.
Il monitoraggio della funzionalita` epatica deve essere effettuato
ogni 2 settimane durante i primi 2 mesi di trattamento, una volta
al terzo mese e poi una volta ogni 3-6 mesi. Il monitoraggio
epatico deve essere effettuato se il paziente manifesti segni o
sintomi indicativi di epatite e/o ipersensibilita`.
Nel caso AST o ALT maggiore 2 ULN, i test epatici devono essere
controllati con maggiore frequenza durante regolari visite
cliniche.
I medici ed i pazienti dovrebbero prestare attenzione ai segni
prodromici o sintomi di epatite quali anoressia, nausea, ittero,
bilirubinuria, deci acoliche, epatomegalia o iperestesia epatica.
I pazienti devono essere istruiti di rivolgersi immediatamente al
medico nel caso si verifichino questi eventi.
Nel caso AST o ALT aumentino a maggiore 5 ULN la somministrazione
di nevirapina deve essere immediatamente sospesa. Qualora i
livelli di AST e ALT tornino ai valori iniziali, e` possibile,
valutando caso per caso, riprendere il trattamento con nevirapina,
alla dose iniziale di 200 mg/die per 14 giorni seguita dalla dose
di 400 mg/die. In questi casi, e` richiesto un piu` frequente
monitoraggio epatico. La somministrazione di nevirapina deve
essere sospesa definitivamente qualora entro breve tempo
ricompaiono alterazioni della funzionalita` epatica.
Nel caso si verifichi epatite clinicamente manifesta,
caratterizzata da anoressia, nausea, vomito, ittero CONFERMATA DA
dati di laboratorio (quali anomalie del test di funzionalita`
epatica moderate o gravi (escluso GGT), la nevirapina deve essere
sospesa in modo permanente. Nevirapina non deve essere
risomministrata ai pazienti che abbiano sospeso in modo permanente
la somministrazione di nevirapina a causa di epatite clinica
causata dalla nevirapina.
ALTRE AVVERTENZE
La nevirapina non e` un trattamento risolutivo per l`infezione da
HIV-1; i pazienti possono continuare a manifestare le patologie
associate all`infezione da HIV-1 in fase avanzata, incluse le
infezioni opportunistiche.
Al momento, non sono noti gli effetti a lungo-termine di
nevirapina. La terapia con nevirapina non ha dimostrato di ridurre
il rischio di trasmissione dell`HIV-1 ad altri soggetti tramite
contatto sessuale o contaminazione con il sangue.
Quando nevirapina e` stata utilizzata in associazione con altri
agenti antiretrovirali sono stati anche riportati i seguenti
effetti: lipodistrofia, pancreatite, neuropatia periferica e
trombocitopenia.
Questi effetti sono comunemente associati con altri agenti
antiretrovirali e possono verificarsi quando nevirapina e`
utilizzata in associazione ad altri agenti; ad ogni modo e`
improbabile che questi eventi siano dovuti al trattamento con
nevirapina. Raramente sono state riportate sindromi di
insufficienza epatica-renale.
La nevirapina puo` interagire con alcuni farmaci; quindi, si deve
raccomandare ai pazienti di informare il proprio medico sull`uso
concomitante di altri farmaciu.
Nelle donne che assumono nevirapina non devono essere usati, come
unico metodo contraccettivo, contraccettivi orali e altri metodi
ormonali per il controllo delle nascite, dal momento che la
nevirapina potrebbe determinare una riduzione nelle concentrazioni
plasmatiche di questi farmaci. Per questa ragione, e per ridurre
il rischio di trasmissione del virus HIV, si raccomandano
contraccettivi di barriera (per esempio preservativi). Inoltre,
quando i contraccettivi orali vengono utilizzati per la
regolazione ormonale durante la somministrazione di nevirapina, si
deve controllare l`effetto terapeutico.
I risultati farmacocinetici suggeriscono di somministrare con
cautela nevirapina a pazienti con disfunzione epatica moderata e
di non somministrarla a pazienti con disfunzione epatica grave.
Complessivamente, i risultati suggeriscono che i pazienti con
disfunzione epatica da lieve a moderata, definiti da un punteggio
minore/uguale 7 nella classificazione Child-Pugh, non richiedono
un aggiustamento del dosaggio di nevirapina. Nei pazienti con
disfunzione renale, sottoposti a dialisi, i risultati
farmacocinetici suggeriscono che l`integrazione della terapia di
nevirapina con un`ulteriore dose da 200 mg, in seguito ad ogni
trattamento di dialisi, compenserebbe l`insorgenza degli effetti
della dialisi sulla clearance della nevirapina. Diversamente
pazienti con CLcr maggiore/uguale 20 ml/min non richiedono un
aggiustamento posologico di nevirapina (vedere il paragrafo 5.2
Proprieta` farmacocinetiche).
4.5) INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI ED ALTRE FORME
D`INTERAZIONE:
ANALOGHI NUCLEOSIDICI:
Quando la nevirapina e` somministrata in
combinazione a zidovudina, didanosina o zalcitabina non sono
richieste modifiche del dosaggio. Se si fa riferimento ai dati su
zidovudina derivati da due studi (n = 33) in cui pazienti
infettati dal virus HIV-1 hanno ricevuto nevirapina 400 mg/die sia
da sola che in combinazione con 200-300 mg/die di didanosina o con
0,375 - 0,75 mg/die di zalcitabina in aggiunta alla terapia di
base con zidovudina, la nevirapina ha determinato una riduzione
non significativa pari al 13% nell`AUC della zidovudina e un
aumento non significativo pari al 5,8% nel Cmax della zidovudina.
In un sottogruppo di pazienti (n = 6) ai quali sono state
somministrate nevirapina 400 mg/die e didanosina in aggiunta alla
terapia base con zidovudina, la nevirapina ha causato una
riduzione significativa pari al 32% nell`AUC della zidovudina e
una diminuzione non significativa pari al 27% nel Cmax della
zidovudina. L`insieme dei dati indica che la zidovudina non ha
effetti sulla farmacocinetica della nevirapina. In uno studio
clinico CROSS-OVER, la nevirapina non ha influito sulla
farmacocinetica allo STEADY-STATE sia della didanosina (n = 18)
che della zalcitabina (n = 6).
I risultati di uno studio a 36 giorni (n = 25) su pazienti
infettati da virus HIV trattati con nevirapina, nelfinavir (750 mg
t.i.d.) e stavudina (30-40 mg b.i.d.) non hanno mostrato
variazioni statisticamente significative nell`AUC o nel Cmax della
stavudina. Inoltre, uno studio di farmacocinetica di popolazione
su 90 pazienti destinati a ricevere lamivudina con nevirapina o
placebo non ha rivelato cambiamenti nella clearance apparente o
nel volume di distribuzione della lamivudina, il che suggerisce
che non vi sia alcun effetto d`induzione della nevirapina sulla
clearance della lamivudina.
ANALOGHI NON NUCLEOSIDICI:
I risultati di uno studio clinico (n =
14) hanno mostrato che i parametri farmacocinetici allo steady-
state della nevirapina non sono influenzati dalla contemporanea
somministrazione di efavirenz. Tuttavia, i livelli di efavirenz
sono significativamente ridotti in presenza di nevirapina. L`AUC
dell`efavirenz e` diminuita del 22% e Cmin e` diminuita del 36%.
Un aumento del dosaggio di efavirenz a 800 mg una volta al giorno
puo` essere giustificato quando nevirapina sia somministrata
contemporaneamente.
INIBITORI DELLA PROTEASI:
La nevirapina e` un induttore lieve-
moderato dell`enzima epatico CYP3A; pertanto, e` possibile che la
contemporanea somministrazione con gli inibitori della proteasi (a
loro volta metabolizzati da CYP3A) possa causare una alterazione
della concentrazione plasmatica di entrambi i principi attivi.
Uno studio clinico (n = 31) su pazienti infettati da virus HIV
trattati con nevirapina e saquinavir (capsule di gelatina dura;
600 mg t.i.d.) ha dimostrato che la loro contemporanea
somministrazione porta ad una riduzione media del 24% (p = 0,041)
nell`AUC di saquinavir e ad una variazione non significativa dei
livelli plasmatici della nevirapina. La diminuzione dei livelli di
saquinavir, dovuta a questa interazione, puo` ridurre
ulteriormente i marginali livelli plasmatici di saquinavir
ottenibili con la forma farmaceutica capsule di gelatina dura.
Un altro studio (n = 20) ha valutato il dosaggio giornaliero di
saquinavir capsule di gelatina molle con una dose da 100 mg di
ritonavir. Tutti i pazienti hanno ricevuto in concomitanza
nevirapina. Lo studio ha dimostrato che la combinazione di
saquinavir capsule di gelatina molle e 100 mg di ritonavir non ha
avuto effetti misurabili sui parametri farmacocinetici della
nevirapina, rispetto ai controlli storici. L`effetto della
nevirapina sulla farmacocinetica del saquinavir capsule di
gelatina molle alla presenza di 100 mg di rinonavir, e` stata
modesta e clinicamente non significativa.
I risultati di uno studio clinico (n = 25) su pazienti infettati
da virus HIV trattati con nevirapina e indinavir (800 mg ogni 8
ore) hanno dimostrato che la loro contemporanea somministrazione
porta ad una diminuzione media del 28% (p minore 0,01) nell`AUC
dell`indinavir e ad una variazione non significativa nei livelli
plasmatici della nevirapina. Non sono state raggiunte conclusioni
cliniche definitive riguardo l`impatto potenziale della co-
somministrazione di nevirapina e indinavir. Deve essere preso in
considerazione un aumento della dose di indinavir a 1000 mg ogni 8
ore quando indinavir e` somministrato in combinazione con 200 mg
di nevirapina b.i.d.; comunque, al momento non sono disponibili
dati per stabilire se l`attivita` antivirale a breve termine o a
lungo termine di indinavir 1000 mg ogni 8 ore in combinazione con
nevirapina 200 mg b.i.d. sara` diversa da quella di indinavir 800
mg ogni 8 ore in combinazione con nevirapina 200 mg b.i.d..
I risultati di uno studio clinico (n = 25) su pazienti infettati
da virus HIV trattati con nevirapina, nelfinavir (750 mg t.i.d.) e
stavudina (30-40 mg b.i.d.) non hanno mostrato variazioni
statisticamente significative nei parametri farmacocinetici del
neflinavir dopo l`aggiunta di nevirapina (AUC + 4%, Cmax + 14% e
Cmin + 2%). I livelli di nevirapina risultano immodificati
rispetto ai controlli storici.
Non c`e` stata una variazione evidente nella farmacocinetica di
lopinavir quando e` utilizzato in concomitanza con nevirapina nei
volontari sani. Nei pazienti precedentemente esposti al
trattamento con singolo inibitore della proteasi, la nevirapina,
utilizzata in combinazione con lopinavir/ritonavir 400/100 mg (3
capsule) due volte al giorno e analoghi nucleosidici, ha fornito
un livello di risposta virologica molto buono. I risultati di uno
studio di farmacocinetica nei pazienti di eta` pediatrica hanno
rivelato una riduzione delle concentrazioni di lopinavir durante
la contemporanea somministrazione di nevirapina. Non e` noto il
significato clinico di questa interazione. Comunque un aumento
della dose di lopinavir/ritonavir a 533/133 mg (4 capsule o 6,5
ml) puo` essere preso in considerazione quando e` utilizzato in
combinazione con nevirapina in pazienti ove sia clinicamente
sospettata una ridotta sensibilita` a lopinavir/ritonavir (tramite
storia di trattamento o evidenza di laboratorio).
KETOCONAZOLO:
In uno studio clinico, la somministrazione di 200 mg
b.i.d. di nevirapina con ketoconazolo 400 mg q.d. ha comportato
una significativa riduzione (riduzione media del 63% nell`AUC del
ketoconazolo e del 40% nel Cmax del ketoconazolo). Nel medesimo
studio, la somministrazione di ketoconazolo ha comportato un
aumento del 15-28% nei livelli plasmatici di nevirapina rispetto a
controlli storici. Ketoconazolo e nevirapina non devono essere
somministrati contemporaneamente. Non sono noti gli effetti della
nevirapina sull`itraconazolo. Sebbene non siano stati effettuati
studi sull`interazione, possono essere sostituiti al ketoconazolo
farmaci antimicotici che vengono eliminati per via renale
(fluconazolo).
CONTRACCETTIVI ORALI:
Poiche` i contraccettivi orali non
dovrebbero essere utilizzati come unico metodo di contraccezione
nei pazienti infetti da virus HIV, nei pazienti trattati con
nevirapina sono raccomandati altri metodi contraccettivi (quali
metodi a barriera). Inoltre e` stata identificata un`interazione
farmacocinetica. La nevirapina al dosaggio di 200 mg b.i.d. e`
stata somministrata in concomitanza ad una dose singola di
contraccettivo orale contenente 0,035 mg di etinil estradiolo (EE)
e 1,0 mg di noretindrone (NET). Rispetto alle concentrazioni
plasmatiche osservate prima della somministrazione di nevirapina,
l`AUC mediana del 17alfa-EE era significativamente diminuita del
29% dopo 28 giorni di trattamento con nevirapina. E` stata
riportata una significativa riduzione nel tempo medio di residenza
e dell`emivita dell`EE. E` stata riportata una significativa
riduzione (18%) dell`AUC mediana del NET, senza variazioni del
tempo medio di residenza e dell`emivita. L`entita` dell`effetto
suggerisce che, se utilizzato con nevirapina, la dose del
contraccettivo orale dovrebbe essere regolata per permettere un
trattamento adeguato per indicazioni diverse dalla contraccezione
(per esempio endometriosi).
ALTRI FARMACI METABOLIZZATI DAL CITOCROMO CYP3A:
La nevirapina e`
un induttore dei citocromi CYP3A e potenzialmente del CYP2B6, con
massima induzione che si verifica entro le 2-4 settimane
dall`inizio della terapia a dosi multiple. Basato sul noto
metabolismo del metadone, nevirapina puo` diminuire le
concentrazioni plasmatiche del metadone aumentadone il suo
metabolismo epatico. La sindrome di astinenza da narcotico e`
stata riportata in pazienti trattati con nevirapina, devono essere
controllati per eventuali sintomi di crisi di astinenza e la dose
di metadone deve essere modificata di conseguenza.
La contemporanea somministrazione di nevirapina puo` diminuire le
concentrazioni plasmatiche di altri composti che sono substrati
dei citocromi CYP3A e CYP2B6. Quindi, si raccomanda un attento
controllo dell`effetto terapeutico dei farmaci metabolizzati dal
citocromo P450, quando vengono assunti in associazione a
nevirapina.
INIBITORI DELL`ISOENZIMA DEL CITOCROMO CYP:
I risultati di uno
studio (n = 18) sull`interazione di nevirapina e claritromicina
hanno mostrato una significativa riduzione nell`AUC (30%) e nel
Cmax (-21%) della claritromicina ma un aumento significativo
nell`AUC (58%) e nel Cmax (62%) del metabolita attivo 14-OH
claritromicina. Si e` verificato un aumento significativo nella
Cmin (28%) della nevirapina e un aumento non significativo
nell`AUC (26%) e nella Cmax (24%) della nevirapina. Questi
risultati suggerirebbero che non e` necessario alcun aggiustamento
di dosaggio ne` per la claritromicina ne` per la nevirapina,
quando i due medicinali sono somministrati contemporaneamente.
Tuttavia si raccomanda un attento monitoraggio delle alterazioni
epatiche e dell`attivita` contro il MYCOBACTERIUM AVIUM (MAC).
Il controllo delle concentrazioni plasmatiche della nevirapina
allo steady-state in pazienti che hanno ricevuto un trattamento a
lungo-termine con nevirapina ha rivelato che le concentrazioni
della nevirapina risultano aumentate nei pazienti che hanno
ricevuto cimetidina (+ 7%, n = 13).
INDUTTORI DELL`ISOENZIMA DEL CITOCROMO CYP:
Uno studio in aperto
(n = 14) per determinare gli effetti della nevirapina sulla
farmacocinetica allo STEADY-STATE della rifampicina non ha
mostrato variazioni significative nel Cmax e nell`AUC della
rifampicina. Al contrario, la rifampicina ha prodotto una
significativa riduzione nell`AUC (-58%), nel Cmax (-50%) e nel
Cmin (-68%) della nevirapina rispetto ai dati storici.
I dati di farmacocinetica disponibili sconsigliano l`uso
contemporaneo di rifampicina e nevirapina. Quindi questi farmaci
non devono essere utilizzati in associazione. I medici che
utilizzano un regime con nevirapina e che devono trattare pazienti
infetti anche da tubercolosi, potrebbero invece considerare di
utilizzare rifabutina. Rifabutina e nevirapina possono essere
somministrati contemporaneamente senza aggiustamenti del dosaggio
(vedere sotto). In alternativa il medico puo` considerare il
passaggio ad una combinazione tripla di analoghi nucleosidici per
un periodo di tempo variabile, secondo il regime di trattamento
della tubercolosi (vedere il paragrafo 4.3 Controindicazioni).
In uno studio di farmacocinetica la somministrazione concomitante
di nevirapina con rifabutina ha portato un aumento non
significativo del 12% (mediano) dell`AUC allo steady-state, una
riduzione non significativa del 3% della Cminss e un aumento
significativo del 20% della Cmaxss. Non sono state osservate
variazioni significative nell`AUC, Cminss o Cmaxss del 25-O-
desacetil-rifabutina (metabolita attivo della rifabutina). E`
stato riportato un aumento significativo della clearance apparente
della nevirapina (9%) rispetto ai dati storici di farmacocinetica.
Questo studio suggerisce che non c`e` interazione clinicamente
rilevante tra nevirapina e rifabutina. Pertanto, i due farmaci
possono essere somministrati in concomitanza senza aggiustamento
della dose purche` si effettui un attento controllo delle reazioni
avverse.
HYPERICUM PERFORATUM:
I livelli sierici della nevirapina possono
essere ridotti dall`uso concomitante di preparati di erbe
medicinali a base di erba di San Giovanni (HYPERICUM PERFORATUM).
Cio` e` dovuto all`induzione degli enzimi del metabolismo e/o
delle proteine di trasporto del farmaco, causata dall`erba di S.
Giovanni. Quindi prodotti a base di erbe che contengono l`erba di
S. Giovanni controllare la nevirapina e se possibile i livelli
virali e interrompere l`assunzione dell`erba di S. Giovanni. Il
dosaggio di nevirapina potrebbe aver necessitare di aggiustamenti.
L`effetto induttivo puo` persistere per almeno 2 settimane dopo
l`interruzione del trattamento con l`erba di S. Giovanni.
ALTRE INFORMAZIONI:
Studi condotti impiegando microsomi di
epatociti umani indicano che la formazione di metaboliti
idrossilati della nevirapina non viene influenzata dalla presenza
di dapsone, rifabutina, rifampicina e
trimetoprim/sulfametossazolo. Il ketoconazolo e l`eritromicina
inibiscono significativamente la formazione di metaboliti
idrossilati della nevirapina.
4.6)
GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO:
Studi sulla tossicita` riproduttiva effettuati su ratti e conigli
gravidi non hanno rilevato effetti teratogenici. Non ci sono studi
adeguati e controllati in donne in gravidanza.
I risultati preliminari di uno studio di farmacocinetica
attualmente in corso (ACTG250) su 10 donne in gravidanza infettate
dal virus HIV-1, alle quali e` stata somministrata una singola
dose di 100 mg o 200 mg di nevirapina circa 5,8 ore prima del
parto, indicano che la nevirapina passa rapidamente la placenta e
viene ritrovata nel latte materno. L`allattamento al seno e`
sconsigliato nelle madri infette da virus HIV per il rischio di
trasmissione postnatale del virus HIV e comunque deve essere
interrotto in caso di trattamento con nevirapina.
La nevirapina non puo` essere per ora consigliata a donne in
gravidanza o che allattino.
4.7) EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE VEICOLI E SULL`USO DI
MACCHINARI:
Non sono stati svolti degli studi specifici sull`abilita` di
guidare veicoli e sull`uso di macchinari. Comunque, e` stata
riportata sonnolenza in concomitanza all`assunzione di nevirapina:
se cio` si verifica durante la somministrazione di nevirapina, si
consiglia di astenersi da tali attivita`.
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
ADULTI
Gli eventi collaterali correlati alla terapia con nevirapina piu`
frequentemente riportati, in tutti gli studi clinici, sono stati
eruzione cutanea, nausea, debolezza, febbre, cefalea, sonnolenza,
vomito, diarrea, dolore addominale e mialgia. In casi molto rari,
casi di anemia e neutropenia possono essere associati alla terapia
con nevirapina. E` stata riportata artralgia come evento isolato
in rari casi nei pazienti che ricevono regimi contenenti
nevirapina.
L`esperienza clinica acquisita successiva alla commercializzazione
di VIRAMUNE ha mostrato che le reazioni avverse piu` gravi sono la
sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica e
grave epatite/insufficienza epatica e reazioni di
ipersensibilita`, caratterizzate da eruzione cutanea con sintomi
costituzionali, quali febbre, artralgia, mialgia e
linfoadenopatia, in aggiunta a compromissioni viscerali, quali
epatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunzione renale. Le
prime 8 settimane di trattamento sono un periodo critico che
richiede un attento monitoraggio del paziente. (vedere paragrafo
4.4. Speciali avvertenze e opportune precauzioni d`impiego).
CUTE E TESSUTI SOTTOCUTANEI
La piu` comune tossicita` clinica di nevirapina si manifesta come
eruzione cutanea, infatti negli studi di fase II/III il 16% dei
pazienti in trattamento con nevirapina in associazione manifestano
eruzioni cutanee attribuite alla somministrazione di nevirapina.
In questi studi clinici il 35% dei pazienti trattati con
nevirapina hanno manifestato eruzione cutanea contro 19% dei
pazienti nei gruppi di controllo trattati con zidovudina +
didanosina o sola zidovudina. Nel 6,6% dei pazienti trattati con
nevirapina si sono manifestate reazioni cutanee gravi o pericolose
per la vita, contro l`1,3% dei pazienti nei gruppi di controllo.
Complessivamente. il 7% dei pazienti hanno interrotto la terapia
con nevirapina a causa delle eruzioni cutanee.
Normalmente le eruzioni cutanee sono lievi o moderate: si tratta
di eruzioni cutanee eritematose maculo-papulose, associate o meno
a prurito, localizzate al tronco, al viso ed alle estremita`. Sono
state riportate reazioni allergiche (anafilassi, angioedema e
orticaria). Si possono manifestare eruzioni cutanee isolate o
nell`ambito di reazioni di ipersensibilita`, caratterizzate da
eruzioni cutanee associate a sintomi sistemici quali febbre,
artralgia, mialgia elinfoadenopatia associate a compromissioni
viscerali quali, epatite, eosinofilia, granulocitopenia e
disfunzione renale.
Nei pazienti trattati con nevirapina, si sono manifestate reazioni
cutanee gravi e pericolose per la vita, inclusa la sindrome di
Stevens-Johnsono (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN). Sono
stati riportati casi fatali di SYS, TEN e reazioni di
ipersensibilita`. La maggior parte dei casi di eruzione cutanea
grave si sono verificati entro le prime 6 settimane di trattamento
e per alcuni casi e` stata necessaria l`ospedalizzazione; per un
paziente si e` dovuto ricorrere ad un intervento chirurgico.
APPARATO EPATO-BILIARE
Aumenti nei valori dei parametri di funzionalita` epatica(LFTs)
compresi ALT, AST, GGT, blirubina totale e fosfatasi alcalina,
rappresentano le alterazioni piu` frequenti dei parametri di
laboratorio. I piu` frequenti sono gli aumenti asintomatici dei
livelli di GGT. Sono stati riportati casi di ittero. Casi di
epatite (epatotossicita` grave e pericolosa per la vita, compresa
l`epatite fulminante fatale) sono stati riportati in pazienti
trattati con nevirapina. In uno studio clinico allargato, il
rischio di un grave evento epatico tra 1121 pazienti trattati con
nevirapina. In uno studio clinico allargato, il rischio di un
grave evento epatico tra 1121 pazienti trattati con nevirapina per
una durata mediana superiore ad un anno e` stato del 1,2%
(rispetto allo 0,6% del gruppo di pazienti trattati con placebo).
Il segnale piu` predittivo di un grave evento epatico e` stato
l`elevato valore basale dei test di funzionalita` epatica. Le
prime 8 settimane di trattamento sono un periodo critico che
richiede uno stretto controllo (vedere paragrafo 4.4. Avvertenze
speciali e opportune precauzioni d`impiego).
PAZIENTI IN ETA` PEDIATRICA
Studi clinici condotti su 361 pazienti in eta` pediatrica hanno
dimostrato che gli effetti collaterali piu` frequenti correlati a
nevirapina sono simili a quelli osservati negli adulti, ad
eccezione della granulocitopenia che e` stata osservata piu`
frequentemente nei bambini. Due pazienti trattati con nevirapina
hanno manifestato la sindrome di Stevens-Johnson o la sindrome di
transizine da Stevens-Johnson a necrolisi epidermica tossica.
Entrambi i pazienti si sono ristabiliti dopo l`interruzione della
terapia con nevirapina.
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
Non vi sono antidoti al sovradosaggio di nevirapina. Sono stati
riportati casi di sovradosaggio di nevirapina a dosaggi compresi
tra 800 e 1800 mg al giorno fino a 15 giorni. I pazienti hanno
accusato edema, eritema nodoso, debolezza, febbre, cefalea,
insonnia, nausea, infiltrati polmonari, eruzioni cutanee,
vertigini, vomito e diminuizione di peso. Tutti questi effetti
cessano in seguito all`interruzione di nevirapina.
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
-------------------------
5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:
Categoria farmacoterapeutica: agente antivirale, codice ATC J05A
G01.
MECCANISMO DI AZIONE
La nevirapina e` un inibitore non nucleosidico della transcriptasi
inversa (NNRTI) del virus HIV-1. La nevirapina si lega
direttamente alla transcriptasi inversa e blocca l`attivita` della
DNA-polimerasi RNA-dipendente e DNA-dipendente distruggendo il
sito catalitico dell`enzima. L`attivita` della nevirapina non
compete con quella del filamento di acido nucleico (TEMPLATE) su
cui agisce la transcrittasi inversa e dei nucleosidi trifosfati.
La transcriptasi inversa HIV-2 e le DNA polimerasi eucariotiche
(quali le DNA polimerasi alfa, beta, gamma o delta umane) non
vengono inibite dalla nevirapina.
RESISTENZA
Osservazioni IN VITRO hanno evidenziato l`emergere di ceppi virali
HIV con ridotta sensibilita` alla nevirapina (da 100 a 250 volte).
In particelle HIV isolate da pazienti trattati con nevirapina o
nevirapina + zidovudina per un periodo compreso tra 1 e 12
settimane si verificano cambiamenti del genotipo e del fenotipo.
Dopo 8 settimane di monoterapia con nevirapina, il 100% dei
pazienti esaminati presentava ceppi virali HIV la cui sensibilita`
alla nevirapina era diminuita di oltre 100 volte, cio`
indipendentemente dalla dose di nevirapina utilizzata. La terapia
con nevirapina e zidovudina in associazione non comporta una
variazione nella frequenza di insorgenza di virus resistenti alla
nevirapina. Nello studio INCAS e` stata esaminata la resistenza
del genotipo e del fenotipo in pazienti trattati con nevirapina in
terapia di associazione tripla e doppia e nei pazienti del gruppo
di controllo non trattati con nevirapina. I pazienti mai trattati
con farmaci antiretrovirali con conta delle cellule CD4 pari a
200-600/m3 sono stati trattati sia con nevirapina + zidovudina
(n=46), zidovudina + didanosina (n=51) o con nevirapina +
zidovudina + didanosina (n = 51) e seguiti per almeno 52 settimane
durante la terapia. Esami virologici sono stati condotti
all`inizio, dopo 6 mesi e dopo 12 mesi. Il test di resistenza
fenotipica condotto ha richiesto un minimo di 1000 copie/ml di HIV
RNA per essere in grado di amplificare il virus. Dei tre gruppi
dello studio, rispettivamente 16, 19 e 28 pazienti avevano isolati
valutabili all`inizio dello studio e successivamente sono rimasti
nello studio per almeno 24 settimane. Al basale, sono stati
riscontrati 5 casi di resistenza fenotipica alla nevirapina; con
valori di IC50 aumentati da 5 a 6,5 volte in tre casi e maggiore a
100 volte in due. Dopo 24 settimane, tutti gli isolati disponibili
dai pazienti trattati con nevirapina erano resistenti a questo
agente, emntre 18/21 pazienti (86%) erano portatori di tali
isolati a 30-60 settimane. In 16 pazienti la soppressione virale
e` stata al di sotto di 20 copie/ml implichi la suscettibilita`
del virus a nevirapina, il 45% dei pazienti (17/38) aveva il virus
misurato o preseunto sensibile a nevirapina. Tutti e 11 i pazienti
trattati con nevirapina + zidovudina valutati per la resistenza
fenotipica sono risultati resistenti a nevirapina entro sei mesi.
Durante l`intero periodo di osservazione e` stato osservato un
caso di resistenza a didanosina. La resistenza alla zidovudina e`
emersa piu` frequentemente dopo 30-60 settimane soprattutto nei
pazienti in trattamento con l`associazione di due farmaci. Sulla
base dell`incremento dell`IC50 la resistenza alla zidovudina e`
apparsa minore nel gruppo trattato con nevirapina + zidovudina +
didanosina che negli altri gruppi di trattamento.
Riguardo alla resistenza alla NVP, in tutti gli isolati di cui e`
stata analizzata la sequenza e` stata riscontrata almeno una
mutazione associata alla resistenza, le alterazioni singole piu`
comuni sono state la K103N e la Y181C. Si sono riscontrate
combinazioni delle mutazioni in nove dei 12 pazienti osservati.
Questi dati emersi dallo studio INCAS mostrano che l`utilizzo di
trattamenti antivirali altamente attivi e` associato ad un ritardo
nello sviluppo della resistenza al farmaco antiretrovirale.
La rilevanza clinica delle variazioni fenotipiche e genotipiche
associate alla terapia con nevirapina non e` stata stabilita.
Oltre ai dati sopra esposti, esiste il rischio di una rapida
insorgenza di resistenza agli inibitori non nucleosidici della
transcrittasi inversa (NNRTI) in caso di insufficienza virologica.
RESISTENZA CROCIATA
IN VITRO e` stata osservata una rapida insorgenza di ceppi di HIV
con resistenza crociata agli inibitori non nucleosidici della
transcrittasi inversa (NNRTI). Per quanto riguarda la comparsa di
resistenza crociata tra la nevirapina, inibitore non nucleosidico
della transcrittasi inversa, e gli inibitori nucleosidici della
stessa, esistono solo dati molto limitati: in quattro pazienti,
ceppi virali resistenti alla zidovudina nei tests IN VITRO hanno
mantenuto la sensibilita` alla nevirapina e in sei pazienti, ceppi
virali resistenti alla nevirapina, sono risultati sensibili a
zidovudina e didanosina. La resistenza crociata tra nevirapina e
inibitori delle proteasi del virus HIV e improbabile poiche` gli
enzimi bersaglio coinvolti sono differenti.
La resistenza crociata tra gli inibitori non nucleosidici della
transcrittasi inversa (NNRTI) attualmente autorizzati e`
ampiamente diffusa. Alcuni dati di resistenza genotipica indicano
che in quasi tutti i pazienti che non hanno risposto ad efavirenz
i ceppi virali mostrano resistenza crociata alla nevirapina,
mentre una ridotta percentuale di pazienti che non hanno risposto
a nevirapina mostra ceppi virali sensibili a efavirenz. Tuttavia i
dati attualmente disponibili sono insufficienti per raccomandare
un utilizzo sequenziale degli inibitori non nucleosidici della
transcrittasi inversa (NNRTI).
EFFETTI FARMACODINAMICI
La nevirapina e` stata studiata sia in pazienti non sottoposti a
precedenti terapie che in pazienti gia` sottoposti a trattamento
anti-HIV.
I risultati di uno studio clinico (CTG 241) hanno consentit la
valutazione della terapia con tripla combinazione: nevirapina,
zidovudina e didanosina verso zidovusina e didanosina in 398
pazienti infettati da HIV-1 (valori medi basali: 153 cellule
CD4+/mm3, RNA virale plasmatico: 4,59 log10 copie/ml) che avevano
ricevuto per almeno 6 mesi un analogo nucleosidico prima
dell`ammissione allo studio (mediana 115 settimane). Questo
studio, condotto su pazienti precedentemente soggetti a intenso
trattamento, ha mostrato un significativo miglioramento, sia nella
conta dell`RNA virale che in quella delle cellule CD4+, del gruppo
trattato con la tripla combinazione rispetto al gruppo trattato
con la doppia combinazione per un anno.
Lo studio INCAS, condotto in 151 pazienti non sottoposti a
precedenti terapie infettati da HIV-1, con conta delle cellule
CD4+ pari a 200-600 cellule/mm3 (media 376 cellule/mm3) e
concentrazine plasmatica media al basale di 4,41 log10 copie/ml
(25.704 copie/ml), ha confrontato una triplice terapia
(nevirapina, zidovudina e didanosina) con una duplice combinazione
(zidovudina + didanosina o nevirapina + zidovudina), documentando
una risposta duratura, per almeno un anno, nel gruppo sottoposto a
triplice terapia. Lo schema di trattamento prevedeva nevirapina
200 mg/giorno per due settimane, seguita da 200 mg due volte al
giorno o placebo; zidovudina 200 mg tre volte al giorno;
didanosina 125 mg o 200 mg due volte al giorno (a seconda del
peso).
I due studi precedentemente descritti, i piu` ampi studi
controllati sulla nevirapina, hanno entrambi valutato la
nevirapina in associazione con zidovudina e didanosina; al momento
vi sono solo informazioni limitate sulla sicurezza a lungo termine
e sull`efficacia di combinazioni con altri farmaci
antiretrovirali. La nevirapina e` stata anche studiata in
associazione con altri farmaci antiretrovirali, es. zalcitabina,
stavudina, lamivudina, indinavir, ritonavir, nelfinavir e
saquinavir. Non sono stati segnalati problemi di tollerabilita` e
sicurezza nuovi o manifesti per queste associazioni, ma
l`esperienza clinica e` ancora limitata.
In pazienti in cui e` risultata inefficace una terapia con
inibitori delle proteasi, sono in corso studi per la valutazione
dell`efficacia e della sicurezza di terapie in cui venga associata
la nevirapina. Saranno raccolti dati sull`efficacia e la sicurezza
della terapia con inibotiri delle proteasi nei casi in cui sia
risultata inefficace il trattamento con nevirapina in
associazione.
TRASMISSIONE PERINATALE
Lo studio HIVNET 012 condotto a Kampala (Uganda) ha valutato
l`efficacia della nevirapina nella prevenzione della trasmissione
verticale dell`infezione HIV-1. Sono state randomizzate coppie
madre-bambino a ricevere o nevirapina orale (200 mg alla madre
all`inizio del travaglio e al neonato 2 mg/kg entro 72 ore dalla
nascita), o un trattamento molto breve di zidovudina per via orale
(600 mg all`inizio del travaglio e 300 mg ogni 3 ore gino al
parto, e ai neonati 4 mg/kg 2 volte al giorno per 7 giorni). Non
e` stata somministrata nessun altra terapia antiretrovirale.
L`incidenza cumulativa dell`infezione HIV-1 nel bambino dopo 14-16
settimane e` stata del 13,1% (n = 310) nel gruppo trattato con
nevirapina, rispetto al 25,1% (n = 308) nel gruppo sottoposto ad
un trattamento molto breve con zidovudina (p = 0,00063).
La rilevanza clinica di questi dati sulla popolazione Europea non
e` stata stabilita. Inoltre, nel caso la nevirapina venga
utilizzata in dose singola per prevenire la trasmissione verticale
dell`infezione HIV-1, al rischio di epatotossicita` nella madre e
nel bambino non puo` essere esclusa.
5.2)
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE:
ADULTI
In seguito a somministrazione orale nei volontari sani e nei
pazienti adulti affetti da infezione da HIV-1, la nevirapina viene
rapidamente assorbita (maggiore 90%). La biodisponibilita`
assoluta, determinata in 12 volontari sani adulti in seguito a
somministrazione in dose singola, e` risultata del 93 +/- 9%
(media */- DS) per le compresse da 50 mg e del 91 +/-8% per la
soluzione orale. Entro 4 ore dalla somministrazione di una dose
singola di 200 mg e` stato ottenuto un picco di concentrazione
plasmatica di 2 +/- 0,4 microg/ml (7,5 microM). In seguito a
somministrazioni ripetute si nota che le concentrazioni di picco
aumentano linearmente per dosi comprese tra 200 e 400 mg die. Con
dosi di 400 mg die (n = 242) si ottengono valori minimi nella
concentrazione plasmatica di nevirapina pari a 4,5 +/- 1,9
microg/ml (17,7 microM).
E` stato dimostrato che nevirapina compresse e sospensione orale
hanno una biodisponibilita` simile e sono quindi intercambiabili
fino a dosi di 200 mg.
L`assorbimento della nevirapina non e` influenzato dal cibo, da
antiacidi o da medicinali formulati con un agente tampone che ne
determina un pH alcalino (es. didanosina).
La nevirapina e` lipofila e praticamente indissociata a pH
fisiologico. In seguito alla somministrazione endovenosa nei
volontari sani adulti, il volume di distribuzione (Vdss) della
nevirapina e` risultato di 1,21 +/- 0,09 l/kg, indice dell`ampia
distribuzione della nevirapina nell`uomo. La nevirapina attraversa
rapidamente la placenta e si ritrova nel latte materno. A
concentrazioni plasmatiche comprese tra 1 e 10 microg/ml, la
nevirapina si lega per il 60% circa alle proteine plasmatiche. Le
concentrazioni di nevirapina nel liquido cerebrospinale umano (n =
6) sono risultate pari al 45% (+/- 5%) delle concentrazioni
plasmatiche; questo rapporto corrisponde circa alla frazione non
legata alle proteine plasmatiche.
Studi IN VIVO nell`uomo e studi IN VITRO su microsomi di epatociti
umani hanno dimostrato che la nevirapina subisce ampiamente la
biotrasformazione ossidativa da parte del citocromo P450, con
formazione di diversi metaboliti idrossilati. Studi IN VITRO su
microsomi di epatociti umani indicano che il metabolismo
ossidativo della nevirapina e` mediato principalmente dagli
isoenzimi del citocromo P450 della famiglia CYP3A, benche` altri
isoenzimi possano avere un ruolo secondario. In uno studio
sull`escrezione mediante bilancio di massa in 8 volontari sani di
sesso maschile a cui e` stata somministrata nevirapina 200 mg due
volte al giorno fino a raggiungere lo STEADY-STATE e
successivamente una dose singola di 50 mg di nevirapina-C14, e`
stato individuato circa il 91,4 +/- 10,5% della dose radiomarcata,
di cui l`81,3 +/- 11,1% nelle urine, che rappresentano la
principale via di eliminazione, e il 10,1 +/- 1,5% nelle feci. Una
percentuale di radioattivita` nelle urine superiore all`80% e`
rappresentata dai coniugati glucuronici dei metaboliti
idrossilati. pertanto la metabolizzazione ad opera del citocromo
P450, la coniugazione con acido glucuronico e l`escrezione
urinaria dei metaboliti glucuronidati rappresenta la principale
via di biotrasformazione ed eliminazione nell`uomo. Solo una
piccola frazione (minore 5%) della radioattivita` nelle urine
(corrispondente a meno del 3% della dose totale) e` rappresentata
dal farmaco tal quale, quindi l`escrezione renale svolge un ruolo
secondario nell`eliminazione del principio attivo.
E` dimostrato che la nevirapina e` un induttore degli enzimi
metabolici epatici citocromo P450 dipendenti. La farmacocinetica
dell`autoinduzione e` caratterizzata da un aumento medio nella
CLEARANCE orale apparente della nevirapina che va da 1,5 a 2 volte
quando si passa da una singola dose a 2 o 4 settimane,
rispettivamente, di trattamento con 200-400 mg al giorno.
L`autoinduzione causa anche una riduzione dell`emivita nell`ultima
fase di eliminazione della nevirapina dal plasma, da circa 45 ore
(dose singola) a circa 25-30 ore in seguito al trattamento a dosi
ripetute di 200-400 mg al giorno.
DISFUNZIONE RENALE:
la farmacocinetica di una dose singola di
nevirapina e` stata paragonata in 23 soggetti con disfunzione
renale sia lieve (50 minore/uguale CLcr minore 80 ml/min), sia
moderata (30 minore/uguale CLcr minore 50 ml/min), che grave (CLcr
minore 30 ml/min), insufficienza renale o malattia renale
all`ultimo stadio (ESRD) che necessita dialisi, e 8 soggetti con
una funzione renale normale (CLcr maggiore 80 ml/min).
L`insufficienza renale (lieve, moderata, grave) non ha modificato
in maniera significativa la farmacocinetica di nevirapina.
Tuttavia, i soggetti con malattia renale all`ultimo stadio (ESRD)
che necessitano dialisi hanno mostrato una riduzione del 43,5%
nell`AUC di nevirapina durante una settimana di trattamento. C`e`
stato anche un accumulo nel plasma di idrossi-metaboliti di
nevirapina. I risultati suggeriscono che integrare la terapia di
nevirapina con una dose addizionale di 200 mg di nevirapina in
seguito ad ogni trattamento di dialisi aiuterebbe a compensare
l`insorgenza degli effetti della dialisi sulla clearance di
nevirapina. Diversamente pazienti con CLcr maggiore/uguale 20
ml/min non richiedono un aggiustamento del dosaggio di nevirapina.
DISFUNZIONI EPATICHE:
la farmacocinetica di una dose singola di
nevirapina e` stata paragonata in 10 soggetti con disfunzione
epatica e in 8 soggetti con una funzione epatica normale.
Complessivamente, i risultati suggeriscono che i pazienti con
disfunzione epatica da live a moderata, definiti dalla
classificazione Child-Pugh con punteggio minore/uguale 7, non
richiedono un aggiustamento del dosaggio di nevirapina. Tuttavia,
dati di farmacocinetica di nevirapina in un soggetto con un
punteggio di Child-Pugh di 8 e con ascite da moderata a grave
suggeriscono che i pazienti con un peggioramento della
funzionalita` epatica potrebbero essere arischio di accumulare
nevirapina nella circolazione sistemica.
Benche` nei soggetti di sesso femminile il volume di distribuzione
rapportato al peso sia risultato leggermente piu` elevato, non vi
sono significative differenze legate al sesso nelle concentrazioni
plasmatiche di nevirapina dopo somministrazione a dosi singole e
a dosi ripetute. La farmacocinetica ddella nevirapina nei pazienti
adulti infettati da HIV-1 non sembra variare con l`eta`
(intervallo: 19-68 anni) o la razza (neri, ispanici, caucasici).
La nevirapina non e` stata specificamente studiata in pazienti di
eta` superiore ai 65 anni.
PAZIENTI IN ETA` PEDIATRICA
La farmacocinetica della nevirapina e` stata studiata in due studi
clinici in aperto in bambini infetti da virus HIV-1. In uno
studio, 9 bambini di eta` compresa tra i 9 mesi e 14 anni infetti
da virus HIV-1 hanno ricevuto una dose singola (7,5 mg, 30 mg o
120 mg per m2; n = 3 per dose) di sospensione orale la mattina a
digiuno. La AUC della nevirapina e il picco della concentrazione
sono risultati proporzionali alla dose. Dopo l`assorbimento, le
concentrazioni plasmatiche medie di nevirapina diminuiscono nel
tempo lineramente in modo logaritmico. L`emivita` della fase
terminale della nevirapina dopo una singola dose e` stata di 30,6
+/- 10,2 ore.
In un secondo studio a dosi multiple, nevirapina sospensione o
compresse (da 240 a 400 mg/m2/die) e` stata somministrata come
terapia singola o in combinazione a zidovudina o zidovudina e
didanosina a 37 pazienti in eta` pediatrica infetti da virus HIV-1
con le seguenti caratteristiche demografiche: maschi (54%), gruppi
razziali di minoranza (73%), eta` media di 11 mesi (range: 2 mesi-
15 anni). Questi pazienti hanno ricevuto 120 mg/m2/die di
nevirapina per circa 4 settimane e in seguito 120 mg/m2/ due volte
al giorno (pazienti di eta` maggiore di 9 anni) o 200 mg/m2/due
volte al giorno (pazienti di eta` inferiore o uguale a 9 anni). La
clearance della nevirapina corretta per il peso corporeo ha
raggiunto valori massimi all`eta` di 1-2 anni e poi e` diminuita
con l`aumentare dell`eta`. La clearance apparente della nevirapina
corretta per il peso corporeo e` risultata circa due volte
maggiore nei bambini di eta` inferiore a 8 anni rispetto agli
adulti. L`emivita complessiva della nevirapina per il gruppo
studiato, dalla somministrazione allo steady-state, e` risultata
di 25,9 +/- 9,6 ore. Con la somministrazione a lungo termine del
farmaco, i valori medi per l`emivita terminale della nevirapina
sono cambiati secondo l`eta` come segue: da 2 mesi a 1 anno (32
ore), da 1 a 4 anni (21 ore), da 4 a 8 anni (18 ore), eta`
superiore a 8 anni (28 ore).
5.3)
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA:
I dati preclinici, basati su studi convenzionali di sicurezza,
farmacologia, tossicita` a dosi ripetute e genotossicita`, non
hanno evidenziato alcun particolare rischio per l`uomo diverso da
quelli osservati negli studi clinici. Negli studi di tossicita`
riproduttiva, si e` avuta l`evidenza di alterazioni della
fertilita` nel ratto. Negli studi di cancerogenesi, la nevirapina
ha causato tumori del fegato nel topo e nel ratto. Nel ratto,
queste evidenze sono piu` probabilmente dovute al fatto che la
nevirapina e` un forte induttore degli enzimi epatici, piuttosto
che ad un meccanismo di azione genotossico. Nel topo, non e`
ancora stato chiarito il meccanismo che determina l`insorgenza dei
tumori pertanto la rilevanza per l`uomo di queste osservazioni e`
ancora da determinare.
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
--------------------------
6.1)
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI:
Cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, povidone K26/28 o
K/25, sodio amidoglicolato, biossido di silicio colloidale,
amgnesio stearato.
6.2)
INCOMPATIBILITA`:
Non pertinente.
6.3)
PERIODO DI VALIDITA`:
2 anni.
6.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
Nessuna speciale precauzione per la conservazione.
6.5)
NATURA E CONTENUTO DEL CONTENITORE:
Blister in polivinilcloruro (PVC)/foglio di alluminio (6 blister,
da 10 compresse ciascuno, per confezione).
6.6)
ISTRUZIONI PER L`IMPIEGO E LA MANIPOLAZIONE:
Nessuna istruzione particolare.
7)
TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
--------------------------------------------------------
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger StraBe 173
D.55216 Ingelheim Rhein, Germania
8) NUMERO(I) DELL`AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
---------------------------------------------------------------
ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
---------------------------
EU/1/97/055/001
9) DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/
RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE:
-----------------------------------------------------------
5 febbraio 1998
10)
DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
---------------------------
(GIOFIL GENNAIO 2002)