VINCRISTINA
ELILILLY ITALIA SpAPRINCIPIO ATTIVO:
Vincristina solfato.
ECCIPIENTI:
Metil parabeni, propil parabeni, mannitolo, acido acetico, sodio acetato, acqua perpreparazioni inettabili.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Antineoplastico.
INDICAZIONI:
Puo` essere impiegato sia in monoterapia che in associazione con altri agenti on-colitici per il trattamento delle seguenti condizioni patologiche: leucemie acute; linfomi maligni,
tra i quali il morbo di Hodgkin, il linfosarcoma, ed il reticolosarcoma; altre neoplasie, come ilneuroblastoma, il tumore di Wilms ed il rabdomiosarcoma.
CONTROINDICAZIONI:
Ipersensibilita` verso i componenti del prodotto. Gravidanza e allattamento.Non deve essere somministrata per via intratecale. L
A SOMMINISTRAZIONE INTRATECALE DI SOLFATO DI VINCRISTINA CAUSA LA MORTE DEL PAZIENTE. Forma demielinizzante della malattia di Charcot-Ma-rie-Tooth. Non dovrebbe essere somministrata a pazienti con infezioni batteriche in atto.
EFFETTI INDESIDERATI:
Prima di impiegare la Vincristina, i pazienti, i loro genitori o tutori devono es-sere avvertiti sulla possibilita` di effetti indesiderati. Le reazioni avverse che si manifestano nel corso della somministrazione della Vincristina, sono in genere reversibili e direttamente propor-zionali alla dose. Tra le manifestazioni piu` comuni e` l`alopecia; tra quelle piu` fastidiose, sono i disturbi neuromuscolari. Somministrando la Vincristina in dosi uniche settimanali, le reazioniavverse (leucopenia, dolori neuritici, stitichezza) sono di breve durata (meno di sette giorni) e diminuiscono o scompaiono riducendo la dose; viceversa, esse tendono ad aumentare som-ministrando la stessa dose in modo frazionato. Gli altri sintomi (alopecia, perdita della sensibilita`, parestesie, difficolta` alla deambulazione, andatura steppante, atassia, perdita dei riflessitendinei profondi ed atrofie muscolari) possono persistere piu` a lungo ed eventualmente durare per tutta la terapia. La disfunzione sensoriomotoria generalizzata puo` aggravarsi continuando iltrattamento. Nella maggior parte dei casi pero` essi tendono a scomparire circa sei settimane dopo la sospensione della terapia. In alcuni pazienti, tuttavia, tali difficolta` hanno avuto una du-rata maggiore. Ipersensibilita
`:
Casi rari di reazioni di tipo allergico quali anafilassi, rash (eruzione cutanea) ed edema correlabili alla Vincristina, sono stati osservati in pazienti trattati conregimi polichemioterapici contenenti Vincristina. Gastrointestinali: Stitichezza, crampi addominali, perdita di peso, nausea, vomito, anoressia, ulcerazioni buccali, diarrea, ileo paralitico, ne-crosi intestinale con o senza perforazione, stitichezza con ritenzione fecale nel tratto superiore del colon e, all`esame obiettivo, il retto puo` risultare vuoto. La sindrome puo` simulare, nei casiestremi, l`occlusione intestinale. Una radiografia dell`addome in bianco puo` essere di particolare aiuto nel porre la giusta diagnosi. Tutti i casi possono essere risolti con l`ausilio di enteroclismie lassativi. Al fine di ovviare alla stipsi, si raccomanda che tutti i pazienti trattati con Vincristina seguano un regime dietetico profilattico per la costipazione. Nel bambino puo` svilupparsi ileoparalitico che si risolve interrompendo la somministrazione di Vincristina e con terapia sintomatica. La sintomatologia puo` simulare l`addome acuto. Genito-urinari: Poliuria, disuria, riten-zione urinaria per atonia vescicale. Nei primi giorni dopo la somministrazione della Vincristina si dovrebbe interrompere, quando possibile, la terapia con altri farmaci che causano ritenzioneurinaria, particolarmente nei soggetti anziani. Cardiovascolari: Ipertensione ed ipotensione arteriosa. Regimi polichemioterapici contenenti Vincristina in pazienti che erano stati trattati conirradiazione mediastinica sono risultati associati a coronaropatia ed infarto del miocardio, anche se non e` stato stabilito un rapporto di causalita`. Neurologici: Gli effetti indesiderati a caricodel sistema neuro-muscolare si sviluppano frequentemente seguendo una sequenza caratteristica. Inizialmente si manifestano soltanto ipoestesie e parestesie. Con la prosecuzione del trat-tamento possono apparire dolori neuritici ed ancora piu` tardi difficolta` motorie, perdita dei riflessi tendinei profondi, paralisi flaccida dei piedi, atassia e manifestazioni a carico dei nervicranici, tra cui paresi isolate e/o in particolare paralisi della muscolatura, che possono verificarsi in qualsiasi distretto anche in assenza di un`insufficienza motoria. La muscolatura extra-oculare e quella laringea sono i distretti piu` frequentemente interessati. Dolori mascellari, faringei, della ghiandola parotide, ossei, lombari, degli arti, muscolari, anche gravi. Non esisto-no farmaci od altre sostanze che possano di per se` prevenire od ovviare alla sintomatologia neuromuscolare indotta dalla Vincristina. Convulsioni, frequentemente associate ad ipertensio-ne sono state osservate in alcuni pazienti trattati con Vincristina. Convulsioni seguite da coma sono state descritte nei bambini. In tali casi si suggerisce la somministrazione di una dose an-ticonvulsivante di fenobarbital. Sono state descritte cecita` corticale transitoria ed atrofia ottica con cecita`. Polmonari: Dispnea acuta e broncospasmo grave sono stati riportati a seguito dellasomministrazione degli alcaloidi della Vinca. Queste reazioni si sono verificate piu` frequentemente quando l`alcaloide della Vinca veniva somministrato in combinazione con la MitomicinaC. L`inizio puo` aver luogo entro minuti o diverse ore dalla somministrazione dell`alcaloide della Vinca, per una durata di due settimane dall`ultima dose di Mitomicina C. Endocrini: La sindromeda "inappropriata secrezione dell`ormone antidiuretico ipofisario" e` stata osservata raramente. Questa sindrome, descritta in vari stadi della malattia, e` caratterizzata da un`elevata escrezioneurinaria di sodio in presenza di iponatremia e in assenza di malattie renali o surrenali, ipotensione arteriosa, disidratazione, iperazotemia ed edemi. Il miglioramento della iponatremia e del-la perdita renale di sodio si ottengono con la restrizione dell`apporto di liquidi. Ematologici: La grave depressione del midollo osseo non costituisce generalmente un fattore limitante la dose.Comunque, sono state osservate anemia, leucopenia e trombocitopenia. La trombocitopenia, se presente al momento in cui si inizia la terapia con Vincristina, puo` anche migliorare primache si manifesti una remissione midollare. Pelle: Alopecia e rash (eruzione cutanea). Altri: Febbre, cefalea.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Nei casi in cui il sistema nervoso centrale e` interessato dal processoleucemico, ed in considerazione del fatto che la Vincristina non oltrepassa in maniera adeguata
la barriera ematoencefalica, puo` essere necessario ricorrere ad associazioni con altri farmacio altri schemi di terapia. Particolare attenzione deve essere prestata ai dosaggi ed agli effetti neurologici che possono manifestarsi quando la Vincristina viene somministrata a pazienti conpreesistenti malattie neuromuscolari e quando vengono impiegati altri farmaci dotati di potenziale neurotossicita`. Poiche` il fattore limitante la dose e` rappresentato dalla neurotossicita`, e` ne-cessario valutare con molta attenzione gli eventuali segni clinici idonei ad evidenziarla. Le manifestazioni neurotossiche sono dose-correlate. In alcuni soggetti, a seguito della sommini-strazione di Vincristina si puo` avere riduzione delle piastrine e dei leucociti, particolarmente in quei casi in cui terapie precedenti abbiano gia` ridotto la funzionalita` midollare. Pertanto e` ne-cessario eseguire una conta leucocitaria prima di ogni dose. Quando sono presenti leucopenia o complicazioni infettive, la somministrazione di una seconda dose di Vincristina richiede moltacautela. Iperuricemia puo` manifestarsi acutamente nel corso della remissione indotta di una leucemia acuta: i livelli uricemici debbono essere determinati frequentemente durante le primetre o quattro settimane di trattamento, in modo da evitare una nefropatia urica. C
ARCINOGENESI, MUTAGENESI ED EFFETTI SULLA FUNZIONE RIPRODUTTIVA. L`effetto teratogeno e la morte dell`embrionesi manifestano in diverse specie animali, anche per dosaggi non tossici per l`animale gravido.
Non ci sono prove di laboratorio in vitro e in vivo in grado di dimostrare in maniera definitiva se
questo prodotto e` mutageno. Esperienze cliniche su soggetti di ambedue i sessi in eta` postpu-berale che avevano ricevuto regimi polichemioterapici contenenti Vincristina hanno messo in evidenza che l`azoospermia e l`amenorrea possono verificarsi ed in alcuni casi, ma non in tutti,risolversi anche diversi mesi dopo il completamento del ciclo terapeutico. Quando lo stesso trattamento terapeutico viene effettuato in soggetti in eta` prepuberale, azoospermia ed amenor-rea si verificano con molta minore probabilita`.
AVVERTENZE SPECIALI:
Deve essere impiegato esclusivamente per via endovenosa. Deve essere inol-tre iniettata da personale esperto nella somministrazione di Vincristina solfato. La somministrazione intratecale di solfato di Vincristina e` fatale. Anche le siringhe che contengono Vincristina,preparate estemporaneamente dal personale, dovrebbero riportare la scritta "Solo per uso endovenoso". TRATTAMENTO DI EMERGENZA PER ACCIDENTALE SOMMINISTRAZIONE INTRATECALE. In questicasi, l`immediata rimozione del liquido cefalorachidiano ed il lavaggio con soluzione di Ringer Lattato o con altre soluzioni non sono state sufficienti a prevenire la paralisi ascendente ed ildecesso del paziente. In un singolo caso, verificatosi in un paziente adulto, si e` potuta arrestare la progressione della paralisi ed ottenere un qualche ripristino della funzione motoria, eseguen-do immediatamente, dopo l`accidentale somministrazione intratecale, il seguente trattamento: rimozione della maggior quantita` possibile di liquido cefalorachidiano; lavaggio dello spazio su-baracnoideo con 150 ml/h di soluzione Ringer Lattato per infusione continua tramite catetere collocato nel ventricolo cerebrale laterale e rimozione del liquido per via lombare; infusione di75 ml/h di una soluzione Ringer Lattato contenente 25 ml di plasma fresco per 1 L, tramite catetere posizionato nel ventricolo cerebrale laterale e rimozione per via lombare. La velocita` diinfusione viene aggiustata in modo da mantenere il livello delle proteine nel liquido cefalorachidiano sui 150 mg/dl; somministrazione di 10 g di acido glutammico per via endovenosa per 24ore seguiti da 500 mg tre volte al giorno per OS per 1 mese. Il ruolo dell`acido glutammico in questo trattamento e` incerto e potrebbe non essere essenziale. E` estremamente importante chel`ago od il catetere endovenoso siano correttamente posizionati prima della somministrazione di Vincristina. Lo stravaso del farmaco nei tessuti puo` essere irritante. Se cio` si verificasse,l`iniezione deve essere interrotta immediatamente e la parte rimanente della dose deve essere iniettata in un`altra vena. Una infiltrazione locale con jaluronidasi e l`applicazione di impacchicaldi nella zona del versamento possono favorire la dispersione del farmaco, minimizzare il fastidio e la possibilita` di una flogosi del tessuto sottocutaneo. E` necessario fare la massima at-tenzione per evitare la contaminazione degli occhi con le concentrazioni di Vincristina impiegate in clinica. In caso di contaminazione accidentale si puo` verificare irritazione grave e, se il far-maco e` stato somministrato sotto pressione, anche ulcerazioni corneali. L`occhio deve essere lavato immediatamente ed in modo completo. Non sono noti effetti sfavorevoli sulle capacita` diguida e sull`uso di macchinari, tuttavia si presume che il farmaco possa potenzialmente generarli. USO IN GRAVIDANZA E DURANTE L`ALLATTAMENTO. Puo` causare danno fetale se somministrataad una donna in stato di gravidanza. Somministrando il farmaco ad una donna gravida o se una donna diviene gravida nel corso di un trattamento con Vincristina bisogna fornire adeguate in-formazioni sul danno potenziale per il feto. Le donne in eta` feconda debbono essere avvisate ed evitare la gravidanza. Non e` noto se il farmaco viene escreto con il latte. Nel caso di allatta-mento al seno, la somministrazione di Vincristina e` controindicata.
INTERAZIONI:
E` stato riportato che la contemporanea somministrazione orale od endovenosa difenitoina e combinazioni di chemioterapia antineoplastica che includevano Vincristina riducono i livelli plasmatici dell`anticonvulsivante e diminuiscono la soglia per le convulsioni. L`aggiusta-mento del dosaggio dovrebbe essere basato sul monitoraggio dei livelli plasmatici di fenitoina. Il contributo della Vincristina a questa interazione non e` certo. L`interazione puo` essere spiegatada un ridotto assorbimento della fenitoina e da un aumento della velocita` del suo metabolismo e dell`eliminazione. Nei soggetti trattati in combinazione con la Mitomicina C, si sono manifestaticasi di dispnea e di broncospasmo grave. Queste reazioni possono verificarsi da pochi minuti ad alcune ore dopo la somministrazione della Vincristina e fino a 2 settimane dopo quella dellaMitomicina C. Puo` svilupparsi dispnea in modo progressivo tanto da richiedere una terapia a lungo termine. La Vincristina non dovrebbe essere piu` somministrata. Nel caso in cui il farmacovenga iniettato attraverso il deflussore di una fleboclisi, bisogna fare molta attenzione che i liquidi non modifichino il pH della soluzione al di fuori dei valori di 3,5 e 5,5. Pertanto, la Vincri-stina non deve essere miscelata con nessun altro liquido eccetto che la soluzione fisiologica o glucosata.
POSOLOGIA:
La somministrazione di Vincristina deve essere effettuata esclusivamente per viaendovenosa da personale qualificato. Si deve usare un`estrema cura nel calcolo della dose e
nella sua somministrazione, poiche` il sovradosaggio puo` avere conseguenze molto gravi omortali. Si somministra ad intervalli settimanali. N
EL BAMBINO:
la dose normale e` di 2 mg/m2. Neibambini di peso uguale o inferiore a 10 kg la dose iniziale deve essere di 0.05 mg/kg in somministrazione unica settimanale.
NELL`ADULTO:
la dose normale e` 1.4 mg/m2. Una riduzione del50% della dose viene raccomandata nei pazienti con valori di bilirubina diretta superiore a 3 mg/ 100 ml. Non deve essere somministrata a pazienti che ricevono radioterapia che includa l`areaepatica. Somministrando la Vincristina in combinazione con la L-asparaginasi, la Vincristina deve essere somministrata da 12 a 24 ore prima dell`enzima, al fine di minimizzare la tossicita`.La somministrazione di L-asparaginasi effettuata prima di quella della Vincristina puo` ridurne la clearance epatica.
MODALITA` DI SOMMINISTRAZIONE:
Si raccomanda di non aggiungere liquidi al contenuto del flacone pri-ma di aspirarne il quantitativo esatto da somministrare; quindi si consiglia di aspirare con una
siringa perfettamente asciutta la dose esatta calcolata accuratamente senza aggiungere liquidinel tentativo di recuperare eventuali residui del farmaco. L`iniezione di Vincristina deve essere effettuata in un minuto. Il farmaco puo` essere somministrato direttamente in vena o nel deflussore di una fleboclisi funzionante; in tal caso, bisogna fare molta attenzione al contenuto dellasoluzione.
SOVRADOSAGGIO:
Segni e sintomi: gli effetti indesiderati conseguenti all`impiego della vincristinasono correlati alla dose. Di conseguenza, in caso di sovradosaggio i pazienti presentano gli stessi effetti indesiderati, ma in maniera esagerata. A seguito di dosi 10 volte superiori a quelleraccomandate per la terapia, sono stati segnalati decessi di bambini di eta` inferiore ai 13 anni. Sintomi gravi possono verificarsi a seguito di dosaggi di 3-4 mg/m 2. Negli adulti si possonoprevedere sintomi gravi dopo una singola dose di 3 o piu` mg/m
2. Trattamento: per la terapia di
supporto si consiglia di: prevenire gli effetti collaterali da inappropriata secrezione di ormoneantidiuretico riducendo l`assunzione di liquidi o somministrando un diuretico che agisce sull`ansa di Henle o sul tubulo distale; somministrare anticonvulsivanti; prevenire l`ileo paralitico conenteroclisma o lassativi o decompressione del tratto gastroenterico, quando necessario; monitorare il sistema cardiovascolare; controllare giornalmente l`emocromo per stabilire la necessita`di trasfusioni. Segnalazioni sporadiche suggeriscono l`utilita` dell`acido folinico. La posologia consisterebbe nella somministrazione di 100 mg di acido folinico per endovena ogni 3 ore per24 ore e quindi ogni 6 ore per almeno 48 ore. Teoricamente, basandosi su dati di farmacocinetica, e` prevedibile che i livelli tissutali della Vincristina rimangano significativamente elevatiper almeno 72 ore. Il trattamento con l`acido folinico non elimina la necessita` delle misure di supporto prima menzionate. Non sono disponibili dati clinici pubblicati sulle conseguenzedell`ingestione orale di Vincristina. Qualora questa dovesse verificarsi, lo stomaco dovrebbe essere svuotato ed in seguito dovrebbe essere somministrato, per via orale, carbone attivo ed unlassativo. In considerazione del fatto che solo piccole quantita` di farmaco sono riscontrabili nel liquido di dialisi, l`emodialisi non sembra utile nei casi di sovradosaggio.
SCADENZA E NORME DI CONSERVAZIONE:
Conservare in frigorifero (fra +2-oC e +8-oC)