VIDEXCPS GASTRORESISTENTI
BRISTOL-MYERS SQUIBB SpAPRINCIPIO ATTIVO:
Didanosina
ECCIPIENTI:
sodio carbossimetilcellulosa, dietil ftalato, dispersione 30% del copolimero delli`aci-do metacrilico (EUDRAGIT L30D-55), sodio amido glicolato e talco. Involucro della capsula:
gelatina, sodio laurilsolfato, silice colloidale anidra e titanio diossido (E171). Stampa sulli`invo-lucro della capsula (inchiostro edibile): Capsule 125 mg: shellac, glicole propilenico, potassio idrossido, titanio diossido (E171), ferro ossido giallo e rosso (E172); Capsule 200 mg: shellac,glicole propilenico, indigotina lacca di alluminio (E132), titanio diossido (E171), ferro ossido giallo (E172); Capsule 250 mg
:
shellac, glicole propilenico, indigotina lacca di alluminio(E132); Capsule 400 mg: shellac, ammonio idrossido, glicole propilenico, simeticone, ferro ossido rosso (E172).
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Antivirale per uso sistemico, ad azione diretta sul virus. Nucle-osidi inibitori della transcrittasi inversa.
INDICAZIONI:
E` indicato in combinazione con altri farmaci per il trattamento antivirale di pazientiinfetti dal virus HIV.
CONTROINDICAZIONI:
Ipersensibilita` alla didanosina o a ciascuno degli eccipienti. Bambini al disotto dei 6 anni (rischio di aspirazione accidentale).
EFFETTI INDESIDERATI:
Adulti: la maggior parte degli eventi avversi gravi osservati riflette generalmen-te il noto andamento clinico dell`infezione da HIV. Nel corso degli studi e` stata consentita la somministrazione concomitante di altri farmaci. E` difficile pertanto poter distinguere qualieventi siano correlati alla somministrazione di Videx, alla malattia in quanto tale, o a qualsiasi altro evento correlato alle terapie concomitanti. I dati di seguito riportati si riferiscono al dosag-gio di Videx compresse in 2 somministrazioni giornaliere, sia in monoterapia che in combinazione. Negli studi di confronto tra Videx QD e BID (compresse) non sono emerse differenzesignificative in relazione alli`incidenza di pancreatite e neuropatia periferica, per quanto riguarda i dati a breve termine. In studi clinici in corso (48 settimane) per la valutazione di Videx capsulegastroresistenti come parte di un triplice regime di trattamento di adulti con infezione semplice da HIV, non sono stati osservati nuovi elementi relativi alla sicurezza nelli`analisi preliminare a24 settimane. Gli eventi avversi, significativi dal punto di vista clinico, riportati in studi clinici controllati che possono essere possibilmente correlati al trattamento con Videx compresse BID,alla dose raccomandata, includono pancreatite (7%) ed aumento delli`amilasi sierica (18%) e dei livelli di lipasi. Pancreatite, in alcuni casi fatale, e` stata piu` frequente in pazienti trattati condosaggi superiori a quelli raccomandati (9-13%); anche pazienti con infezione da HIV in fase avanzata o con storia di pancreatite possono essere ad elevato rischio di sviluppare pancreatite.Neuropatia periferica (9%) e` stata associata alla terapia con Videx compresse. Sono stati riportati anche anormali test della funzione epatica (13%), con rari casi di insufficienza epatica e de-cesso. Altri eventi, possibilmente correlati alla terapia con Videx compresse, includono diarrea, nausea/vomito, reazioni allergiche, diabete mellito, secchezza delle fauci, astenia, cefalea e li-velli elevati delli`acido urico. Raramente sono state riportate alterazioni della retina o del nervo ottico. Rispetto al trattamento con zidovudina, sono state riportate con incidenza significativa-mente minore: leucopenia, trombocitopenia ed anemia e la loro relazione con la terapia con didanosina (compresse) non e` stata stabilita. In corso di trattamento con analoghi nucleosidicisono stati riportati casi di acidosi lattica, talvolta fatali, in genere associata a grave epatomegalia e steatosi epatica. Bambini: i dati di sicurezza per i bambini sono stati generalmente simili aquelli osservati per gli adulti. Una maggiore emotossicita` e` stata riportata durante terapia combinata con zidovudina rispetto alla monoterapia con didanosina. Sono stati riportati casi di al-terazione della retina o del nervo ottico in un limitato numero di bambini trattati con dosi superiori a quelle raccomandate. Si raccomanda di effettuare nei bambini, in trattamento condidanosina, esami della retina ogni 6 mesi o se si dovessero verificare alterazioni della vista.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Pazienti in dieta iposodica: ciascuna capsula gastroresistente contienesodio (0,53 mg - 0,85 mg - 1,0 mg - 1,7 mg rispettivamente per le capsule da 125 - 200 - 250 - 400 mg).
GRAVIDANZA:
Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in stato di gravi-danza e non e` noto se la didanosina, somministrata durante la gravidanza, possa causare danni fetali o compromettere la capacita` riproduttiva. Pertanto, l`uso di didanosina durante la gravi-danza deve essere preso in considerazione solo se espressamente indicato e se i benefici potenziali sono maggiori del possibile rischio. Studi di teratologia nei ratti e nei conigli non hannoevidenziato embriotossicita`, tossicita` fetale ne` teratogenicita`. Uno studio condotto sui ratti ha dimostrato che la didanosina e/o i suoi metaboliti attraversano la placenta.
ALLATTAMENTO:
None` noto se didanosina venga escreta nel latte umano. Alle donne che assumono didanosina si sconsiglia l`allattamento al seno per la potenziale insorgenza di reazioni avverse gravi nel lattan-te. Nei ratti, a dosaggi di 1000 mg/kg/die, la didanosina si e` dimostrata leggermente tossica per femmine e cuccioli a meta` e fine allattamento (ridotta assunzione del cibo ed aumento del pesocorporeo), ma lo sviluppo fisico e funzionale dei neonati non sono risultati alterati. Un ulteriore studio nei ratti ha dimostrato che, a seguito di somministrazione orale, la didanosina e/o i suoimetaboliti vengono escreti nel latte. R
IPRODUZIONE. Nei ratti, la didanosina non ha recato dannoalla capacita` riproduttiva dei genitori maschio o femmina a seguito di trattamento effettuato prima e durante l`accoppiamento, la gestazione e l`allattamento con dosi giornaliere di didanosinafino a 1000 mg/kg/die. In uno studio di riproduzione perinatale e postnatale nei ratti, la didanosina non ha indotto effetti tossici.
AVVERTENZE SPECIALI:
La pancreatite e` una grave e nota complicazione nei pazienti con infezione daHIV. E` inoltre stata associata alla terapia con didanosina e in alcuni casi e` stata fatale. La terapia
con didanosina deve essere attuata solo con estrema cautela in pazienti con storia di pancrea-tite. E` stata riscontrata una correlazione tra il rischio di pancreatite ed il dosaggio giornaliero. Quando consentito dalle condizioni cliniche, la didanosina deve essere sospesa fino a quandola diagnosi di pancreatite viene esclusa con appropriate tecniche di laboratorio e di diagnosi per immagini. Analogamente, quando e` richiesto un trattamento con altri farmaci noti causare tos-sicita` pancreatica (ad es.: pentamidina), la somministrazione di didanosina, se possibile, dovra` essere sospesa. Se il trattamento concomitante e` inevitabile, e` necessario un controllo attento.Deve essere, inoltre, considerata una riduzione del dosaggio o la sospensione qualora markers biochimici della pancreatite siano significativamente aumentati, anche in assenza di sintomi.Aumenti significativi dei trigliceridi sono una causa nota di pancreatite e necessitano di una stretta sorveglianza. Neuropatia periferica: i pazienti in trattamento con didanosina possonosviluppare neuropatia periferica tossica, generalmente caratterizzata da intorpidimento distale bilaterale simmetrico, formicolio, e dolori ai piedi e, meno frequentemente, alle mani. Quandoconsentito dalle condizioni cliniche, il trattamento con danosina deve essere sospeso fino alla scomparsa dei sintomi. Molti pazienti tollerano un dosaggio ridotto dopo la scomparsa dei sin-tomi. Iperuricemia: la didanosina e` stata associata a iperuricemia. Il trattamento deve essere sospeso qualora dovessero verificarsi aumenti significativi dei livelli dell`acido urico. Insuffi-cienza epatica di eziologia sconosciuta: si e` raramente verificata in pazienti in terapia con didanosina. I pazienti devono essere controllati relativamente alli`aumento degli enzimi epatici e ladidanosina deve essere sospesa se tale aumento eccede i valori superiori della norma. La ripresa della terapia deve essere considerata solo se i potenziali benefici superino chiaramente irischi potenziali. Bambini in trattamento con didanosina, soprattutto trattati con dosi superiori a quelle raccomandate, hanno mostrato raramente alterazioni della retina o del nervo ottico. Ne-gli adulti sono stati segnalati casi di depigmentazione della retina. Soprattutto nei bambini, si raccomanda di effettuare esami periodici della retina (ogni 6 mesi) o quando si dovessero verificare alterazioni della vista. Acidosi lattica: con li`uso di analoghi nucleosidici sono stati ripor-tati casi di acidosi lattica (in assenza di ipossiemia), talvolta fatali, di solito associati a grave
epatomegalia e steatosi epatica. Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrottoin caso di rapido innalzamento dei valori di minotransferasi, epatomegalia progressiva o acidosi metabolico/lattica ad eziologia sconosciuta. Sintomi digestivi lievi come nausea, vomito e do-lore addominale possono essere indicativi dello sviluppo di acidosi lattica. Deve porsi cautela nel somministrare analoghi nucleosidici a pazienti (specialmente se donne obese) con epatomegalia, epatite od altri noti fattori di rischio di patologia epatica. Tali azienti devono essere se-guiti attentamente. Alterata funzionalita` renale: nei soggetti con alterata funzionalita` renale in
modo cosi` grave da richiedere la dialisi, li`emivita della didanosina dopo somministrazione oraleaumenta fino a 4,1 ore rispetto ad una media di 1,4 ore dei pazienti con normale funzionalita` renale. Dopo somministrazione orale, la didanosina non e` dosabile nel fluido di dialisi peritone-ale; nelli`emodializzato si riscontra una dose variabile dallo 0,6% al 7,4% durante il periodo di 3- 4 ore in cui si effettua la dialisi. Pazienti con una clearance della creatinina < 60 ml/min pos-sono essere a maggior rischio di tossicita` da didanosina a causa della diminuita clearance del farmaco. Pertanto in questi pazienti si raccomanda una riduzione del dosaggio. Alterata funzio-nalita` epatica: nei pazienti emofiliaci con alterazioni croniche e persistenti degli enzimi epatici che possano essere indicative di disfunzione epatica, non e` stato messo in evidenza alcun cam-biamento della farmacocinetica della didanosina; ugualmente nessun cambiamento si e` riscontrato nei pazienti emofiliaci con nessuna o lieve alterazione della funzione epatica; e, doposomministrazione di una singola dose e.v. od orale, nessun cambiamento e` stato riscontrato nei pazienti non emofiliaci con normali livelli enzimatici. Comunque il metabolismo della dida-nosina potrebbe essere alterato in pazienti con piu` severe o differenti forme di disfunzione epatica: pertanto deve essere preso in considerazione un aggiustamento posologico. I pazienti interapia con didanosina o con altri farmaci antiretrovirali possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche ed altre complicanze da infezione HIV o relative alla terapia. Per questaragione devono rimanere sotto stretta sorveglianza di medici con esperienza nel trattamento di malattie associate alli`infezione da HIV.
INTERAZIONI:
Studi specifici di interazione sono stati condotti con zidovudina, stavudina, raniti-dina, loperamide, metoclopramide, foscarnet, trimetoprim, sulfametossazolo, dapsone e rifabutina, senza evidenza di interazione. La somministrazione di didanosina 2 ore prima o inconcomitanza con il ganciclovir e` stata associata ad un aumento medio del 111% delli`AUC allo steady state per la didanosina. Li`AUC allo steady state del ganciclovir diminuisce (21%) quandola didanosina e` somministrata due ore prima del ganciclovir, ma non quando i due farmaci sono somministrati contemporaneamente. Non e` stata osservata alcuna variazione nella clearancerenale dei due farmaci. Non e` noto se queste variazioni siano associate ad alterazioni della sicurezza di Videx o delli`efficacia del ganciclovir. Non ci`e` alcuna evidenza che la didanosina po-tenzi la mielosoppressione provocata dal ganciclovir o dalla zidovudina. La somministrazione combinata di didanosina con farmaci che sono noti causare neuropatia periferica o pancreatitepuo` aumentare il rischio di queste tossicita`. I pazienti che assumono questi farmaci dovranno essere tenuti sotto stretta osservazione. A differenza di Videx compresse masticabili/dispersi-bili, Videx capsule gastroresistenti non contiene antiacidi. Percio` non ci`e` rischio di interazione con farmaci il cui assorbimento e` influenzato dalli`acidita` gastrica. Studi di interazione specificacon ciprofloxacina e indinavir non hanno mostrato evidenze di interazioni significative. Percio`, Videx capsule gastroresistenti puo` essere prescritto con questi farmaci. Anche li`assorbimentodi ketoconazolo e` influenzato dalli`acidita` gastrica. Pertanto, non si prevede alcuna interazione tra i due farmaci. In uno studio con 24 volontari sani, e` stato osservato un incremento del 30%dell`AUC e della CMAX del ketoconazolo quando questo e` stato somministrato contemporaneamente con Videx capsule gastroresistenti (in tre soggetti in particolare li`AUC del ketoconazoloe` aumentata di 8-16 volte in seguito alla co-somministrazione). Di conseguenza, non si puo` escludere una interazione con ketoconazolo ed e` necessaria cautela quando i due farmaci sono somministrati contemporaneamente. L`assunzione di Videx con gli alimenti altera la farmacoci-netica della didanosina.
POSOLOGIA:
Per minimizzare la riduzione delli`assorbimento di didanosina in presenza degli ali-menti, Videx capsule gastroresistenti deve essere somministrato almeno 2 ore dopo un pasto. Videx capsule gastroresistenti puo` essere somministrato sia in mono- (QD) che in bi-sommi-nistrazione giornaliera (BID). A
DULTI:
la dose giornaliera raccomandata dipende dal peso del pa-ziente: Per pazienti >= 60 kg: 400 mg al giorno; Per pazienti < 60 kg: 250 mg al giorno. La tabella
seguente definisce lo schema di somministrazione per tutti i dosaggi delle capsule gastroresi-stenti: Peso del paziente Dose giornaliera totale Schema posologico>=
60 kg 400 mg 1 capsula da 400 mg QD
o 1 capsula da 200 mg BID < 60 kg 250 mg 1 capsula da 250 mg QD
o 1 capsula da 125 mg
BID BAMBINI OLTRE I 6 ANNI:
li`uso delle capsule gastroresistenti di Videx non e` stato specificatamente studiato nei bambini. Tuttavia, come per le altre formulazioni di Videx, la dose giornaliera rac-comandata (basata sulla superficie corporea) e` di 240 mg/m
2 (180 mg/m2 in combinazione con
zidovudina).
BAMBINI SOTTO I 6 ANNI:
dato che le capsule non devono essere aperte ci`e` il poten-ziale rischio di aspirazione accidentale. Percio`, questo farmaco e` controindicato nei pazienti di
questi`eta`. Sono disponibili altre formulazioni di Videx piu` appropriate. A GGIUSTAMENTO DEL DOSAGGIO. Rialzi significativi dell`amilasi sierica devono far prontamente interrompere la terapia efar considerare attentamente la possibilita` di pancreatite, anche in assenza dei suoi sintomi. Il
frazionamento dell`amilasi puo` aiutare a riconoscere l`amilasi di origine salivare. Solo una voltaesclusa la pancreatite o una volta che i parametri clinici e biologici siano tornati normali la somministrazione di didanosina potra` essere ripresa, e solo se il trattamento e` considerato essen-ziale. Il trattamento deve essere di nuovo iniziato con bassi dosaggi che, se necessario, saranno lentamente aumentati. Molti pazienti che presentano sintomi di neuropatia, risolti dopola sospensione del farmaco, potranno tollerare un dosaggio ridotto di didanosina. Alterata funzionalita` renale: e` raccomandato uno specifico aggiustamento del dosaggio nei pazienti conuna clearance della creatinina <60 ml/min. Peso del paziente Clearance >=60 kg < 60 kgdella Creatinina (ml/min) Dose totale giornaliera Dose totale giornaliera
>=60 400 mg 250 mg30-59 200 mg 150 mg* 10-29 150 mg* 100 mg* <10 100 mg* 75 mg*
* Le capsule gastroresistenti di Videx non possono essere impiegate in questi casi. Si deve usa-re una forma farmaceutica alternativa in questi casi. Le capsule gastroresistenti devono essere preferibilmente somministrate dopo la dialisi. Non e` necessario somministrare una dose sup-plementare in seguito a dialisi. Alterata funzionalita` epatica: non sono disponibili dati sufficienti per raccomandare uno specifico aggiustamento posologico nei pazienti con alterata funzionalita` epatica, tuttavia una riduzione del dosaggio deve essere considerata. Durata del trattamen-to. Secondo prescrizione medica.
MODALITA` DI SOMMINISTRAZIONE:
Per ottimizzare li`assorbimento, le capsule gastroresistenti devono essere assunte con almeno 100 ml di acqua. Non aprire le capsule gastroresistenti per facilitarela somministrazione dato che la stabilita` dei granuli al di fuori delli`involucro della capsula non
e` stata studiata.
SOVRADOSAGGIO:
Non si conosce un antidoto per sovradosaggio da didanosina. L`esperienza distudi recenti, durante i quali la didanosina e` stata inizialmente somministrata a dosaggi dieci
volte superiori a quelli consigliati, mostra che le complicazioni da sovradosaggio sarebbero se-condarie a iperuricemia o, probabilmente, a disfunzione epatica. La didanosina non e` dializzabile per dialisi peritoneale, mentre e` stata evidenziata una parziale eliminazione per emodialisi.(La parziale eliminazione della didanosina durante una usuale seduta di emodialisi di 3 o 4 ore e` stata approssimativamente del 20-35% della quantita` presente nelli`organismo alli`inizio delladialisi).
SCADENZA E NORME DI CONSERVAZIONE:
Non conservare a temperature superiori ai 25 -oC.