VESANOID
ROCHE SpAPRINCIPIO ATTIVO:
Tretinoina.
ECCIPIENTI:
Capsule: cera gialla, olio di semi di soia idrogenato, olio di semi di soia parzialmenteidrogenato, olio di soia. Involucro capsula contiene: gelatina, glicerina, Karion (sorbitolo, mannitolo, amido), titanio biossido (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E172).
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Agente citostatico differenziante.
INDICAZIONI:
E` indicato per indurre la remissione nella leucemia acuta promielocitica (APL;classificazione FAB AML-M3). L`impiego di questo farmaco e` indicato in pazienti non pre-trattati, in pazienti in recidiva dopo chemioterapia tradizionale (antraciclina e citosina arabinosideo terapie analoghe) e in pazienti che non rispondono alla chemioterapia. L`impiego della tretinoina in associazione alla chemioterapia aumenta la durata di sopravvivenza e riduce il rischiodi recidive rispetto alla chemioterapia da sola.
CONTROINDICAZIONI:
Ipersensibilita` nota verso un farmaco della classe dei retinoidi. Gravidanza.Allattamento. Tetracicline. Progestinici a basso dosaggio. Vitamina A.
EFFETTI INDESIDERATI:
La maggior parte degli effetti collaterali osservati nei pazienti trattati con le dosigiornaliere di tretinoina raccomandate sono sovrapponibili ai segni e sintomi della sindrome da ipervitaminosi A (cio` vale anche per altri farmaci della classe dei retinoidi). Cute: (75% dei pa-zienti) secchezza, eritema, rash cutaneo, prurito, perdita dei capelli, sudorazione, sono stati riportati rari casi di ulcere genitali. Mucose: (75% dei pazienti) cheilite, secchezza della mucosaorale, della mucosa nasale, della mucosa congiuntivale e di altre mucose, accompagnata o meno da reazioni infiammatorie. Sistema nervoso centrale: (75% dei pazienti) cefalea, aumen-tata pressione endocranica, pseudotumor cerebri (soprattutto nei bambini), febbre, brividi, vertigini, stato confusionale, ansia, depressione, parestesie, insonnia, malessere. Sistemaneurosensoriale: (25% - 50% dei pazienti) disturbi visivi e alterazioni uditive. Apparato muscolo-scheletrico: (50% - 75% dei pazienti) dolore alle ossa, dolore al torace. Sistema gastroen-terico: (75% dei pazienti) nausea, vomito, dolori addominali, diarrea, costipazione, inappetenza, pancreatite. Insufficienza metabolica, epatica e renale: (50% - 75% dei pazienti) aumento deitrigliceridi, aumento del colesterolo, aumento delle transaminasi (ALAT, ASAT) e della creatinina. Sono stati riportati rari casi di ipercalcemia. Apparato respiratorio: (50% - 75% dei pazienti)dispnea, insufficienza respiratoria, versamento pleurico, sindrome asmatiforme. Sistema cardiovascolare: (50% - 75% dei pazienti) aritmie, arrossamento, edema. Sono stati osservati al-cuni casi di trombosi. Questi effetti collaterali sono di norma reversibili alla sospensione del farmaco. La decisione di sospendere o meno la terapia si deve basare su una valutazione delrapporto beneficio terapeutico/gravita` degli effetti collaterali. I segni, i sintomi e le manifestazioni della sindrome da acido retinoico - che potrebbe essere potenzialmente fatale - cosi` come lasua prevenzione ed il suo trattamento, sono stati precedentemente descritti. Teratogenicita`. Le informazioni relative alla sicurezza dell`impiego della tretinoina nei bambini sono limitate. Sonostati riferiti alcuni casi di aumentata tossicita` nei bambini trattati con tretinoina, particolarmente un aumento dell`ipertensione endocranica benigna (pseudotumor cerebri).
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
La tretinoina deve essere somministrata a pazienti affetti da leucemiaacuta promielocitica soltanto sotto stretto controllo di un medico esperto nel trattamento di patologie ematologiche/oncologiche. Durante la terapia con tretinoina e` necessario provvedere aduna adeguata terapia di supporto per pazienti affetti da leucemia acuta promielocitica, per esempio ad una profilassi contro le emorragie e ad un`immediata terapia in caso di infezioni. Siraccomanda di eseguire frequentemente i seguenti esami di laboratorio: profilo ematologico, profilo di coagulazione, test di funzionalita` epatica e controllo dei livelli di trigliceridi e coleste-rolo. Nel corso degli studi clinici e` stata frequentemente osservata una iperleucocitosi (nel 75% dei casi), talvolta associata con la sindrome da acido retinoico. Questa sindrome e` stata rilevatain molti pazienti affetti da leucemia acuta promielocitica in terapia con tretinoina (fino al 25% in alcuni centri) ed e` caratterizzata da febbre, dispnea, insufficienza respiratoria acuta, infiltratipolmonari, versamento pleurico, iperleucocitosi, ipotensione, edema, aumento di peso corporeo, insufficienza epatica, renale e di vari organi. Se non trattata questa sindrome puo` avere esi-to fatale. L`incidenza della sindrome da acido retinoico diminuisce, se alla terapia con tretinoina si associa la chemioterapia ad alto dosaggio, in base alla conta leucocitaria. Nel caso il pazientepresentasse uno o piu` sintomi o segni tipici di questa sindrome, deve essere iniziata immediatamente la terapia con desametasone (10 mg ogni 12 ore per un massimo di tre giorni o fino ascomparsa dei sintomi). Durante il primo mese di terapia c`e` rischio di trombosi. A causa della possibile insorgenza di ipercalcemia durante la terapia devono essere controllati i livelli serici dicalcio. G
RAVIDANZA. La tretinoina e` teratogena. Il suo impiego e` quindi controindicato nelle ge-stanti e nelle pazienti che potrebbero iniziare una gravidanza nel corso della terapia ed entro un
mese dalla sua sospensione, eccetto che nei casi in cui i benefici del trattamento con tretinoinasuperano i rischi di anomalie fetali, in base alla gravita` delle condizioni di salute della paziente e dell`urgenza della terapia. Se durante la terapia con tretinoina insorge una gravidanza, il rischiodi malformazioni fetali e` molto elevato ed e` indipendente dalla dose o dalla durata del trattamento. La terapia con tretinoina in pazienti di sesso femminile in grado di procreare deve essereiniziata soltanto se vengono rispettate le seguenti condizioni: la paziente e` stata informata dal suo medico sui rischi di una gravidanza insorta nel corso della terapia con tretinoina e un mesedopo la sua sospensione. La paziente e` in grado di attenersi alle indispensabili misure contraccettive: l`uso di misure contraccettive efficaci e costanti nel corso dell`intera terapia e per unmese dopo la sospensione della tretinoina. Il test di gravidanza deve essere ripetuto ogni mese durante la terapia. Se, malgrado queste precauzioni, durante il trattamento con tretinoina o nelmese successivo all`interruzione della terapia, dovesse verificarsi una gravidanza, ne risulterebbe un elevato rischio di malformazioni fetali gravi, particolarmente quando la tretinoina e` som-ministrata durante il primo trimestre di gravidanza. A
LLATTAMENTO. L`allattamento deve essereinterrotto quando si inizia la terapia con la tretinoina. E FFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE E SULL`USO DI MACCHINE. La capacita` di guidare veicoli e di usare macchine puo` essere diminuita nei pazientiin terapia con tretinoina, in particolare se essi accusano vertigini o forti cefalee.
INTERAZIONI:
Non e` stato definito l`effetto del cibo sulla biodisponibilita` della tretinoina. Poiche`e` noto che la biodisponibilita` dei farmaci della classe dei retinoidi aumenta in presenza di cibo, si raccomanda di somministrare la tretinoina durante o poco dopo il pasto. La tretinoina vienemetabolizzata dal sistema epatico P450. Nei pazienti in terapia con altri farmaci induttori o inibitori di questo sistema possono quindi essere alterati i parametri farmacocinetici. I farmaci chegeneralmente inducono il sistema epatico P450 comprendono la rifampicina, i glucocorticoidi, il fenobarbital ed il pentobarbital, mentre quelli che generalmente lo inibiscono comprendono ilketoconazolo, la cimetidina, l`eritromicina, il verapamil, il diltiazem e la ciclosporina. Non esistono indicazioni che la somministrazione concomitante di questi farmaci aumenta o diminui-sce l`efficacia o la tossicita` della tretinoina. Non sono disponibili dati relativi ad una possibile interazione farmacocinetica tra la tretinoina e la daunorubicina o AraC.
PROGESTINICI A BASSO DOSAGGIO:
la tretinoina causa una riduzione dell`efficacia contraccettiva dei progestinici.
T ETRACICLINE:
il trattamento per via sistemica con i retinoidi puo` causare un aumento della pressione
endocranica. Poiche` anche le tetracicline possono aumentare la pressione endocranica, lasomministrazione contemporanea di tretinoina e tetracicline non e` indicata. V
ITAMINA A:
comeper altri retinoidi, la tretinoina non puo` essere somministrata insieme alla vitamina A per non
aggravare i sintomi da ipervitaminosi A.
POSOLOGIA:
Si consiglia la somministrazione per via orale di una dose giornaliera totale di 45mg/m
2 di superficie corporea suddivisa in due somministrazioni uguali. Nell`adulto una dose
corrisponde approssimativamente a 8 capsule. Si raccomanda di assumere le capsule duranteo poco dopo il pasto. Le informazioni relative alla sicurezza e all`efficacia della tretinoina nei
bambini sono scarse. I pazienti in eta` pediatrica possono essere trattati con 45 mg/m 2 se nonsi hanno manifestazioni di tossicita` grave. La riduzione del dosaggio deve essere considerata in particolare per bambini con cefalea intrattabile. Il trattamento deve essere continuato fino alraggiungimento della remissione completa o fino ad un massimo di 90 giorni. Data la carenza di informazioni complete, in caso di insufficienza epatica e/o renale la dose dovra` essere dimi-nuita a 25 mg/m
2 come misura precauzionale. Una chemioterapia a dose piena a base di antraciclina deve essere associata alla terapia con tretinoina nel modo seguente: quando la contadei leucociti al momento di iniziare la terapia e` maggiore di 5 x 10
9/l, iniziare contemporaneamente con l`associazione tretinoina - chemioterapia, al giorno uno. Quando la conta dei leuco-citi al momento di iniziare la terapia e` inferiore a 5 x 10
9/l, ma incrementa rapidamente durante
il trattamento con tretinoina, associare la chemioterapia immediatamente se la conta leucoci-taria supera i 6 x 10
9/l al quinto giorno di terapia, o se supera i 10 x 109/l al decimo giorno o se
supera i 15 x 109/l al ventottesimo giorno. Tutti gli altri pazienti devono essere sottoposti a che-mioterapia immediatamente dopo l`ottenimento della remissione completa. Se si associa la
chemioterapia alla tretinoina a causa di iperleucocitosi, non e` necessario modificare la dose ditretinoina. Terminata sia la terapia con tretinoina che il primo ciclo di chemioterapia, occorre iniziare la chemioterapia di consolidamento a base di antraciclina (per esempio altri due cicli adintervalli di 4 - 6 settimane). In alcuni pazienti i livelli plasmatici della tretinoina possono diminuire in maniera significativa, nonostante l`assunzione continua del farmaco.
SOVRADOSAGGIO:
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto con tretinoina. In caso di so-vradosaggio accidentale potrebbero comparire sintomi reversibili di ipervitaminosi A (cefalea,
nausea, vomito). La dose raccomandata nella leucemia acuta promielocitica e` un quarto delladose massima tollerata nei pazienti con tumori solidi ed e` inferiore alla dose massima tollerata nei bambini. In caso di sovradosaggio non esiste un trattamento specifico, tuttavia e` necessa-rio che il paziente venga ricoverato in un reparto di ematologia.