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VELCADE


VELCADE

1)
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
----------------------------
VELCADE 3,5 mg polvere per soluzione iniettabile.
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
---------------------------------------
Ogni flaconcino contiene 3,5 mg di bortezomib (come estere
boronico del mannitolo).
Dopo la ricostituzione, 1 ml di soluzione iniettabile contiene 1
mg di bortezomib.
Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3)
FORMA FARMACEUTICA:
------------------
Polvere per soluzione iniettabile.
Polvere (anche compattata) di colore da bianco a bianco-crema.
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
---------------------
4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
VELCADE e` indiato per il trattamento di pazienti affetti da
mieloma multiplo, che sono gia` stati sottoposti ad almeno due
precedenti linee di trattamento con progressione della malattia
dopo l`ultima terapia.
4.2)
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
Il trattamento deve essere iniziato e somministrato sotto la
supervisione di un medico specializzato ed esperto nell`uso di
agenti chemioterapici.
DOSAGGIO RACCOMANDATO
La dose iniziale raccomandata di bortezomib e` pari a 1,3 mg/m2
dell`area di superficie corporea da somministrare due volta la
settimana per due settimane (nei giorni 1, 4, 8, e 11), seguita da
un periodo di sospensione del trattamento di 10 giorni (giorni 12-
21). Questo periodo di 3 settimane viene considerato un ciclo di
trattamento. Fra la somministrazione di due dosi consecutive di
VELCADE devono trascorrere almeno 72 ore.
Ai pazienti con risposta completa confermata, si raccomanda la
somministrazione di altri 2 cicli di VELCADE.
Ai pazienti che rispondono al trattamento ma che non raggiungono
una remissione completa, si raccomanda di somministrare un totale
di 8 cicli di VELCADE.
Al momento, i dati relativi al ritrattamento con VELCADE sono
limitati.
AGGIUSTAMENTI DELLA DOSE RACCOMANDATI DURANTE IL TRATTAMENTO E LA
SUA RIPETIZIONE
La terapia con VELCADE deve essere sospesa all`insorgenza di
qualsiasi effetto tossico non ematologico di Grado 3 o di
qualsiasi effetto tossico ematologico di Grado 4, esclusa la
neuropatia, come di seguito indicato (vedere anche paragrafo 4.4).
Una volta risolti i sintomi della tossicita`, il trattamento con
VELCADE puo` essere ripreso a un dosaggio inferiore del 25% (1,3
mg/m2 ridotti a 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 ridotti a 0,7 mg/m2). Nel
caso in cui i sintomi della tossicita` non si siano risolti, o
nell`eventualita` in cui si ripresentino a dosaggio ridotto, si
deve prendere in considerazione l`interruzione del trattamento con
VELCADE, a meno che i benefici della terapia non siano chiaramente
superiori ai rischi.
I pazienti che manifestino dolore neuropatico e/o neuropatia
periferica correlati alla somministrazione di VELCADE, devono
essere gestiti in base a quanto riportato nella Tabella 1. I
pazienti con neuropatia grave preesistente possono essere trattati
con VELCADE solo dopo un`attenta valutazione del rapporto
rischio/beneficio.
TABELLA 1:
MODIFICHE DELLE DOSI RACCOMANDATE* IN CASO DI DOLORE
NEUROPATICO E/O DI NEUROPATIA SENSORIALE PERIFERICA CORRELATO ALLA
SOMMINISTRAZIONE DI VELCADE
GRAVITA` DELLA NEUROPATIA AGGIUSTAMENTO DELLE DOSI E
PERIFERICA DELLO SCHEMA POSOLOGICO
Grado 1 senza dolore Nessun intervento
Grado 1 con dolore o Grado 2 Riduzione a 1,0 mg/m2
Grado 2 con dolore o Grado 2 Sospensione del trattamento con
VELCADE fino alla risoluzione
della sintomatologia. Una volta
eliminata la tossicita`,
riprendere la somministrazione
di VELCADE riducendo la dose
a 0,7 mg/m2 e modificando lo
schema terapeutico ad una
somministrazione settimanale.
Grado 4 Interruzione del trattamento
con VELCADE
* Basato sulle modifiche delle dosi negli studi clinici di Fase II
condotti sul mieloma multiplo.
SOMMINISTRAZIONE
La soluzione ricostituita e` somministrata per via endovenosa in
bolo della durata di 3-5 secondo, mediante un catetere endovenoso
periferico o centrale, seguita da un lavaggio con una soluzione
iniettabile di cloruro di sodio da 9 mg/ml (0,9%).
PAZIENTI PEDIATRICI
VELCADE non e` stato sperimentato in bambini e adolescenti.
Conseguentemente, non deve essere utilizzato in pazienti
pediatrici fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati.
PAZIENTI ANZIANI
Non esistono evidenze cliniche che suggeriscano la necessita` di
un aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani (vedere
paragrafo 4.8).
USO NEI PAZIENTI CON FUNZIONALITA` RENALE COMPROMESSA
VELCADE non e` stato sperimentato in pazienti con funzionalita`
renale compromessa. I pazienti con funzionalita` renale
compromessa devono essere sottoposti ad un attento monitoraggio
soprattutto se la CLEARANCE della creatinina risulta minore/uguale
30 ml/min, e deve essere presa in considerazione la possibilita`
di una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.4 e 4.8).
USO NEI PAZIENTI CON FUNZIONALITA` EPATICA COMPROMESSA
VELCADE non e` stato sperimentato in pazienti con funzionalita`
epatica compromessa. La compromissione significativa della
funzionalita` epatica puo` avere un impatto sull`eliminazione di
bortezomib e aumentare la probabilita` di interazioni tra farmaci.
I pazienti con funzionalita` epatica compromessa devono essere
trattati con estrema cautela e deve essere presa in considerazione
la possibilita` di una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.3
e 4.4).
4.3)
CONTROINDICAZIONI:
Ipersensibilita` verso bortezomib, boro o uno qualsiasi degli
eccipienti.
Funzionalita` epatica gravemente compromessa.
4.4)
AVVERTENZE SPECIALI E OPPORTUNE PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Le seguenti avvertenze e precauzioni d`impiego sono basate sui
dati cumulativi di sicurezza di 256 pazienti affetti da mieloma
multiplo recidivante e/o refrattario:
ANALISI DI LABORATORIO
L`emocromo completo, compresa la conta piastrinica, deve essere
frequentemente monitorato nel corso del trattamento con VELCADE.
EFFETTI GASTROINTESTINALI
Gli effetti tossici gastrointestinali, compresa nausea, diarrea,
vomito e stitichezza, sono molto comuni durante il trattamento con
VELCADE (vedere paragrafo 4.8). Le reazioni insorgono di solito
all`inizio del trattamento (Cicli 1 e 2) e possono perdurare per
diversi cicli. In caso d`insorgenza di tossicita`
gastrointestinale correlata al trattamento, i pazienti possono
trarre giovamento dall`assunzione di antiemetici e di
antidiarroici. Per la prevenzione e il trattamento della
disidratazione, e` necessaria la somministrazione di fluidi ed
elettroliti. Sono stati segnalati casi di ileo, pertanto i
pazienti che manifestino costipazione devono essere monitorati
attentamente.
EFFETTI EMATOLOGICI
Il trattamento con VELCADE e` molto spesso associato a effetti
tossici ematologici (trombicitopenia, neutropenia, anemia). La
neutropenia febbrile e` invece un effetto indesiderato non comune.
La trombocitopenia transitoria, che di norma si risolve tra un
ciclo di trattamento e quello successivo, rappresenta l`effetto
tossico ematologico piu` comune. E` osservata comunemente nel
corso dei Cicli 1 e 2, ma puo` perdurare per tutto il periodo di
trattamento, ad un livello di tossicita` dipendente dalla riserva
midollare. Sono state segnalate gravi emorragie, comprese quelle a
carico del SNC e dell`apparato gastrointestinale, associate a
trombocitopenia. In pazienti con mieloma avanzato e con
trombocitopenia di grado da moderato a severo (conta piastrinica
minore 50.000 1) e con fattori di rischio emorragico, il beneficio
potenziale del trattamento deve essere attentamente valutato
rispetto ai rischi. Si consiglia di sospendere temporaneamente il
trattamento in caso d`insorgenza di effetti tossici ematologici di
Grado 4. Dopo la risoluzione di tali eventi, e` possibile
riprendere la somministrazione del trattamento a un dosaggio
inferiore (vedere paragrafo 4.2). Gli effetti tossici ematologici
possono essere trattati mediante trasfusioni di piastrine e
globuli rossi e somministrazione di fattori di crescita. Nei
pazienti trombocitopenici a elevato rischio di emorragia, deve
essere presa in considerazione l`eventualita` di effettuare
trasfusioni profilattiche di piastrine. I pazienti in cui si sono
osservate emorragie potenzialmente pericolose per la vita durante
il trattamento con VELCADE sono maggiormente a rischio di
ulteriori episodi emorragici, quindi i benefici derivanti dal
proseguimento della terapia devono essere attentamente valutati
rispetto al rischio.
NEUROPATIA PERIFERICA
Il trattamento con VELCADE e` molto spesso associato
all`insorgenza di neuropatia periferica, principalmente
sensoriale, benche` siano stati riportati rari casi di neuropatia
mista moto-sensoriale.
E` probabile che i pazienti con sintomi e/o segni preesistenti di
neuropatia periferica, manifestino un peggioramento durante il
trattamento con VELCADE. L`incidenza di neuropatia periferica
aumenta nella fase iniziale del trattamento e raggiunge il picco
al ciclo 5.
Si consiglia di monitorare attentamente i pazienti per individuare
i sintomi della neuropatia quali sensazione di bruciore,
iperestesia, ipoestesia, parestesia, malessere e dolore
neuropatico. Nei pazienti che manifestano insorgenza o
peggioramento della neuropatia puo` essere necessario un
aggiustamento della dose e dello schema terapeutico di VELCADE
(vedere paragrafo 4.2). La neuropatia e` stata gestita con terapie
di supporto o di altra natura. Negli studi clinici di Fase II sul
mieloma, la reversibilita` della neuropatia periferica e` stata
documentata nel 14% dei pazienti affetti da neuropatia correlata
al trattamento farmacologico. Tuttavia, i dati di follow-up
disponibili relativi all`esito della neuropatia periferica sono
limitati.
Piu` del 70% dei pazienti che hanno evidenziato una neuropatia
periferica correlata al trattamento era stato precedentemente
trattato con agenti neurotossici e piu` del 80% di questi aveva
mostrato segni o sintomi di una neuropatia periferica alla
valutazione basale. Devono essere utilizzati con cautela i farmaci
noti per la loro correlazione con la neuropatia, in particolare
altri agenti chemioterapici.
Oltre alla neuropatia periferica, e` possibile che la neuropatia
del sistema autonomo contribuisca all`insorgenza di alcune
reazioni avverse, quali ipotensione posturale e grave stitichezza
da ileo. Sono ancora limitate le informazioni disponibili sulla
neuropatia del sistema autonomo e sul suo contributo agli effetti
indesiderati.
CONVULSIONI
In pazienti senza precedenti di convulsioni o epilessia non sono
stati riportati comunemente episodi di convulsioni. E` richiesta
particolare cura in caso di trattamento di pazienti a rischio di
convulsioni.
IPOTENSIONE
Il trattamento con VELCADE e` comunemente associato a ipotensione
ortostatica/posturale. La maggior parte degli eventi indesiderati
sono di grado da lieve a moderato e sono stati osservati durante
il trattamento. I pazienti che hanno sperimentato ipotensione
ortostatica con VELCADE, non avevano riferito precedenti episodi
di ipotensione ortostatica, benche` la meta` fosse affetta da
ipertensione preesistente ed un terzo da neuropatia periferica.
Nella maggior parte dei pazienti e` stato necessario somministrare
una terapia farmacologica per il trattamento dell`ipotensione
ortostatica. Una minoranza di pazienti con ipotensione ortostatica
ha manifestato episodi di sincope. L`ipotensione
ortostatica/posturale non e` stata correlata in acuto
all`infusione in bolo di VELCADE.
Il meccanismo di questo evento e` sconosciuto, benche` una
componente possa essere determinata dalla neuropatia del sistema
autonomo. La neuropatia del sistema autonomo puo` essere correlata
a bortezomib oppure e` possibile che il farmaco possa aggravare
una condizione preesistente, come la neuropatia diabetica. Deve
essere utilizzata la massima cautela nel trattamento di pazienti
con anamnesi positiva per sincope in terapia con farmaci noti per
la loro correlazione con l`ipotensione, o di pazienti che
evidenziano una disidratazione generata da diarrea o vomito
ricorrenti. L`ipotensione ortostatica/posturale puo` essere
trattata con l`aggiustamento del dosaggio dei farmaci
antiipertensivi, la reidratazione o la somministrazione di
mineralcorticosteroidi. Ai pazienti deve essere suggerito di
consultare il medico nel caso in cui si manifestino vertigini,
sensazione di testa vuota o brevi episodi di svenimento.
INSUFFICIENZA CARDIACA
L`insorgenza o l`aggravamento dell`insufficienza cardiaca
congestizia e` stata osservata durante il trattamento con
bortezomib. La ritenzione di fluidi potrebbe essere un fattore
predisponente per segni e sintomi di insufficienza cardiaca.
COMPROMISSIONE DELLA FUNZIONALITA` RENALE
E` stato dimostrato che l`incidenza di effetti indesiderati gravi
aumenta nei pazienti affetti da ridotta funzionalita` renale di
grado da lieve a moderato, rispetto a quelli con una normale
funzionalita` renale (vedere paragrafo 4.8). Le complicanze a
livello renale sono frequenti nei pazienti affetti da mieloma
multiplo. Tali pazienti devono essere attentamente monitorati e
deve essere valutata la riduzione del dosaggio.
COMPROMISSIONE DELLA FUNZIONALITA` EPATICA
I pazienti con compromissione della funzionalita` epatica devono
essere trattati con estrema cautela e dovrebbe essere presa in
considerazione la possibilita` di una riduzione della dose (vedere
paragrafo 4.2 e 4.3).
SINDROME DA LISI TUMORALE
Poiche` bortezomib e` una sostanza citotossica ed e` quindi in
grado di distruggere rapidamente le plasmacellule maligne, e`
possibile osservare complicanze da sindrome da lisi tumorale. I
pazienti a rischio di sviluppo della sindrome da lisi tumorale,
sono quelli che hanno evidenziato una elevata carica tumorale
prima dell`inizio del trattamento. E` necessario monitorare
attentamente questi pazienti a prendere le dovute precauzioni.
AMILOIDOSI
Non essendo noto l`impatto dell`inibizione del proteosoma da parte
di bortezomib sulle malattie da accumulo di proteine quali
l`amiloidosi, si raccomanda cautela in tali pazienti.
PRECAUZIONI IN CASO DI SOMMINISTRAZIONE CONCOMITANTE DI ALTRI
FARMACI
I pazienti in trattamento concomitante con bortezomib e potenti
inibitori del CYP3A4 (quali ketoconazolo e ritonavir), inibitori
del CYP2C19 (fluoxetina) o induttori del CYP3A4 (quali la
rifampicina), devono essere attentamente monitorati. Deve essere
prestata particolare attenzione in caso di cosomministrazione di
bortezomib e substrati del CYP3A4 o del CYP2C19.
In pazienti in trattamento con ipoglicemizzanti orali deve essere
confermata la normale funzionalita` epatica e devono essere
trattati con cautela (vedere paragrafo 4.5).
4.5) INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI ED ALTRE FORME
D`INTERAZIONE:
Non sono stati effettuati studi clinici di interazione con
bortezomib ed altri medicinali. Studi IN VITRO indicano che
bortezomib e` un debole inibitore degli isoenzimi (CYP) 1A2, 2C9,
2C19, 2D6 e 3A4 del citocromo P450. Dato il limitato contributo
(7%) dell`isoenziam CYP2D6 al metabolismo di bortezomib, si
ritiene che tale fenotipo a bassa attivita` metabolizzante non
incida sulla disponibilita` complessiva di bortezomib.
Nel corso degli studi clinici, e` stata segnalata ipo e
iperglicemia nei pazienti diabetici in terapia con farmaci
ipoglicemizzanti orali. I pazienti in terapia con antidiabetici
orali in trattamento con VELCADE, possono richiedere un attento
monitoraggio della glicemia ed un aggiustamento del dosaggio dei
farmaci antidiabetici.
4.6)
GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO:
Non sono disponibili dati clinici sull`impiego di VELCADE durante
la gravidanza.
Il potenziale teratogeno di bortezomib non e` stato completamente
studiato.
Negli studi preclinici, la somministrazione di bortezomib ai
massimi dosaggi tollerati dalla madre, non ha mostrato alcun
effetto sullo sviluppo embriofetale nei ratti e nei conigli. Non
sono stati condotti studi sugli animali per determinare gli
eventuali effetti sul parto e sullo sviluppo post-natale.
Uomini e donne in eta` fertile devono utilizzare adeguate misure
contraccettive durante la somministrazione di VELCADE e nei 3 mesi
successivi al trattamento.
Si deve informare la paziente dei rischi potenziali a carico del
feto in caso di somministrazione di VELCADE in gravidanza, o se la
paziente entrasse in stato di gravidanza durante il trattamento.
Non e` noto se VELCADE venga escreto nel latte materno. A causa
dei potenziali effetti indesiderati gravi di VELCADE sui neonati
allattati al seno, si suggerisce alle pazienti di non allattare al
seno durante la terapia con VELCADE.
4.7) EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE VEICOLI E SULL`USO DI
MACCHINARI:
VELCADE potrebbe influenzare moderatamente la capacita` di guidare
veicoli o usare macchinari.
VELCADE puo` essere associato ad affaticamento, vertigini,
sincope, ipotensione ortostatica/posturale, o visione offuscata. I
pazienti devono prestare la massima attenzione durante l`uso di
macchinari o la guida di veicoli.
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
256 pazienti affetti da mieloma multiplo sono stati trattati con
VELCADE in monoterapia o in associazione con desametasone.
Di questi pazienti, il 97% (n=248) ha manifestato una reazione
avversa a VELCADE. Nel 17% (n=44) dei pazienti sono state
osservate reazioni avverse al farmaco che hanno comportato
l`interruzione del trattamento. Le cause dell`interruzione erano
distribuite fra i piu` comuni effetti tossici e includevano
neuropatia periferica (4%), trombocitopenia (4%), diarrea (2%) e
fatigue (2%).
Negli studi di Fase II sul mieloma multiplo (n=256), i pazienti
con una CLEARANCE della creatinina calcolata minore/uguale 50
ml/minuto (N=52) hanno mostrato un`incidenza superiore di effetti
indesiderati gravi (60% dei pazienti contro 51% e 41% nei gruppi
con livelli di CLEARANCE di 51-80 e maggiore 80 ml/minuto) con un
aumento degli eventi cardiaci gravi, nessuno dei quali e` stato
prevalentemente di rilievo. L`incidenza di eventi avversi gravi si
e` rivelata piu` elevata in pazienti con disturbi renali
preesistenti. Sulla base di queste analisi, la neutropenia e`
stato l`evento avverso piu` frequentemente segnalato nel gruppo di
trattamento con un basso valore di CLEARANCE della creatinina, ma
quando analizzato sulla base della creatinina sierica e del numero
assoluto dei neutrofili, non e` stata evidenziata alcuna
correlazione. L`incidenza di eventi avversi, eventi avversi gravi
ed interruzioni del trattamento e` risultata simile tra il gruppo
di pazienti di eta` compresa fra 51-65 anni e quello di eta`
maggiore/uguale 65 anni. I pazienti di eta` minore 50 anni
(rappresentanti un piccolo sottogruppo), hanno mostrato un numero
inferiore di eventi avversi e di interruzioni del trattamento,
soprattutto dei disordini metabolici e vascolari. Il numero
limitato di pazienti con valori anomali degli enzimi epatici
(maggiore/uguale 1,5 x Limite Superiore del Valore Normale per AST
e ALT) ha impedito precise conclusioni sulla sicurezza nei
pazienti con funzionalita` epatica alterata.
REAZIONI AVVERSE AL FARMACO
Gli effetti indesiderati con una possibile o probabile relazione
causale con VELCADE durante 5 studi clinici non comparativi di
Fase II, derivano dai dati cumulativi di sicurezza di 496 pazienti
affetti da mieloma multiplo o Leucemia Linfatica Cronica a cellule
B (LLC). Tali pazienti sono stati trattati con VELCADE in
monoterapia o in associazione con desametasone.
Le reazioni avverse sono elencate qui di seguito per classe
organica sistemica e per frequenza.
La frequenza e` classificata come:
Molto comune (maggiore 1/10); Comune (maggiore 1/100, minore
1/10); Non Comune (maggiore 1/1.000, minore 1/100); Raro (maggiore
1/10.000, minore 1/1.000); Molto raro (minore 1/10,000), comprese
le segnalazioni isolate.
INFEZIONI E INFESTAZIONI
Comuni:
HERPES ZOSTER, rinofaringite, infezione delle vie respiratorie
superiori, infezione da candida, HERPES SIMPLEX.
Non Comuni:
Polmonite.
NEOPLASIE BENIGNE, MALIGNE E NON SPECIFICATE (COMPRESE CISTI E
POLIPI)
Non Comuni:
Sindrome da lisi tumorale.
ALTERAZIONI DEL SANGUE E SISTEMA LINFATICO
Molto comuni:
Trombocitopenia, aneimia, neutropenia.
Comuni:
Aggravamento di leucopenia, linfopenia, anemia.
Non Comuni:
Linfadenopatia, aggravamento della neutropenia, pancitopenia,
anemia emolitica.
ALTERAZIONI DEL METABOLISMO E DELLA NUTRIZIONE
Molto comuni:
Anoressia.
Comuni:
Inappetenza, disidratazione, iponatriemie, ipocalcemia,
ipomagnesemia, ipofosfatemia, iperglicemia, ipokaliemia,
iperuricemia, ipoglicemia.
Non Comuni:
Deperimento organico, iperkaliemia.
ALTERAZIONI DEL SISTEMA ENDOCRINO
Non comuni:
Secrezione inappropriata dell`ormone antidiuretico /ADH).
DISTURBI PSICHIATRICI
Comuni:
Insonnia, ansia, oscillazioni dell`umore.
Non Comuni:
Confusione depressione, irrequietezza.
ALTERAZIONI DEL SISTEMA NERVOSO
Molto comuni:
Neuropatia periferica, cefalea, disturbi dell`equilibrio (escluse
vertigini), disgeusia.
Comuni:
Parestesia, ipoestesia, aggravamento della neuropatia periferica,
sincope, senzazione di bruciore, anomalie dell`andatura,
neuropatia periferica sensoriale, iperestesia.
Non Comuni:
Disturbi dell`attenzione.
DISTURBI OCULARI
Comuni:
Visione offuscata, secchezza oculare, irritazione oculare, aumento
della lacrimazione.
Non Comuni:
Congiuntivite, secrezioni oculari, disturbi della visione,
emorragia oculare, fotofobia.
ALTERAZIONI DELL`APPARATO UDITIVO E VESTIBOLARE
Comuni:
Tinnito.
Non Comuni:
Vertigini, sordita`, ipoacusia.
ALTERAZIONI CARDIACHE
Comuni:
Tachicardia.
Non Comuni:
Aritmia, palpitazioni, tachicardia sinusale, ipocinesia
ventricolare.
ALTERAZIONI DEL SISTEMA VASCOLARE
Comuni:
Vampate, ipotensione ortostatica, ipotensione.
Non Comuni:
Petecche, ipotensione posturale.
ALTERAZIONI DELL`APPARATO RESPIRATORIO, DEL TORACE E DEL
MEDIASTINO
Comuni:
Dispnea, epistassi, dispnea da sforzo, rinorrea, tosse
esacerbazione della dispnea, versamento pleurico.
Non Comuni:
Congestione nasale, dispnea sibilante.
ALTERAZIONI DELL`APPARATO GASTROINTESTINALE
Molto Comuni:
Nausea, diarrea, vomito, stitichezza.
Comuni:
Dolore addominale, dispepsia, feci non formate, dolore al
quadrante addominale superiore, flatulenza, distensione
addominale, singhiozzo, ulcerazione del cavo orale, dolore
faringo-laringeo, aggravamento della nausea, stomatite.
Non Comuni:
Disturbi addominali, aggravamento della stitichezza, secchezza
delle fauci, eruttazione, disturbo della motilita`
gastrointestinale, ileo paralitico, dolore nella cavita` orale,
conati di vomito, disturbi gastrici, colite associata ad
antibiotici, alterazioni dell`alvo, diarrea emorragica, emorragia
gastrointestinale e dolore alla milza.
ALTERAZIONI DEL SISTEMA EPATOBILIARE
Non Comuni:
Ipoproteinemia.
ALTERAZIONI DELLA CURE E DEL TESSUTO SOTTOCUTANEO
Molto comuni:
Rash.
Comuni:
Prurito, eritema, sudorazione notturna, edema periorbitale,
orticaria, rash pruriginoso, nodulo cutaneo, aumento della
sudorazione, rash eritematoso, rash generalizzato.
Non Comuni:
Alopecia, contusioni, cute secca, prurito generalizzato, rash
maculare, rash papulare.
ALTERAZIONI DELL`APPARATO MUSCOLO-SCHELETRICO E TESSUTO CONNETTIVO
Molto comuni:
dolore degli arti, crampi muscolari mialgia.
Comuni:
Atralgia, dolore osseo, rigidita` articolare, gonfiore periferico,
rigidita` muscolare.
Non Comuni:
Lombalgia aggravamento del dolore osseo, dolore alle natiche,
gonfiore articolare, spasmi muscolari, mioclonia muscolare o
sensazione di pesantezza.
ALTERAZIONI RENALI E DELLE VIE URINARIE
Comuni:
Compromissione della funzionalita` renale, difficolta` nella
minzione.
Non Comuni:
Disuria, ematuria, proteinuria, minzione frequente, esitazione
urinaria.
DISORDINI GENERALI E ALTERAZIONI DEL SITO DI SOMMINISTRAZIONE
Molto comuni:
Affaticamento, piressia, debolezza
Comuni:
Rigidita` aggravamento dell`affaticamento, malessere, sindrome
simil-influenzale, edema periferico, dolore, edema degli arti
inferiori, letargia, infiammazione della mucosa, edema, dolore
toracico, eritema al sito di iniezione, nevralgia.
Non Comuni:
Sensazione di freddo, astenia, sensazione di oppressione toracica,
flebiti al sito di iniezione, emorragia della mucosa, edema
improntabile, sensibilizzazione.
INDAGINI DIAGNOSTICHE
Comuni:
Calo ponderale, incremento della concentrazione ematica di lattato
deidrogenasi, incremento di alanina aminotransferasi, incremento
di aspartato aminotransferasi, aumento della concentrazione
ematica di fosfatasi alcalina, incremento della concentrazione
ematica di creatinina, incremento della concentrazione ematica di
urea, incremento del gamma GT.
Non Comuni:
Incremento della concentrazione ematica di amilasi, incremento
della concentrazione ematica di bilirubina, decremento della
concentrazione ematica di fosfati, anomalie dei parametri di
funzionalita` epatica, diminuzione della conta eritrocitaria,
aumento ponderale, diminuzione della conta leucocitaria.
REAZIONI AVVERSE GRAVI AL FARMACO
Gli effetti indesiderati gravi con una possibile o probabile
relazione causale con VELCADE durante 5 studi clinici non
comparativi di Fase II ed 1 studio comparativo di Fase III,
derivano dai dati cumulativi di sicurezza di 981 pazienti affetti
da mieloma multiplo o Leucemia Linfatica Cronica a cellule B
(LLC). Tali pazienti sono stati trattati con VELCADE in
monoterapia o in associazione con desametasone.
Le reazioni avverse gravi riportate in piu` di un caso isolato,
sono di seguito elencate per classe organica sistemica e per
frequenza. La frequenza e` classificata come segue: Molto comune
(maggiore 1/10); Comune (maggiore 1/100, minore 1/10); Non Comune
(maggiore 1/1.000, minore 1/100); Raro (maggiore 1/10.000, minore
1/1.000); Molto raro (minore 1/10,000), comprese le segnalazioni
isolate.
INFEZIONI E INFESTAZIONI
Non Comuni:
Polmonite, HERPES ZOSTER, bronchite, infezioni correlate al
catetere, gastroenterite, epatite, infezione delle vie
respiratorie inferiori, infezione della pleura, polmonite
pneumococcica, infezione delle vie respiratorie superiori,
infezioni delle vie urinarie, urosepsi.
NEOPLASIE BENIGNE, MALIGNE E NON SPECIFICATE (COMPRESE CISTI E
POLIPI)
Non Comuni:
Sindrome da lisi tumorale.
ALTERAZIONI DEL SANGUE E SISTEMA LINFATICO
Comuni:
Trombocitopenia
Non Comuni:
Pancitopenia, neutropenia febbrile.
ALTERAZIONI DEL SISTEMA IMMUNITARIO
Non Comuni:
Ipersensibilita`, ipersensibilita` mediata dall`immunocomplesso.
ALTERAZIONI DEL METABOLISMO E DELLA NUTRIZIONE
Comuni:
Disidratazione.
Non Comuni:
Iperglicemia, iperkaliemia, ipernatriemia, ipocalcemia, anoressia.
DISTURBI PSICHIATRICI
Non Comuni:
Agitazione, ansia, delirio, variazioni dello stato mentale.
ALTERAZIONI DEL SISTEMA NERVOSO
Comuni:
Neuropatia periferica.
Non Comuni:
Sincope, disturbi dell`equilibrio (escluse vertigini),
convulsioni, neuropatia sensoriale periferica, emicrania,
parestesia, stato confusionale, emorragia intracranica, neurpatia,
paraplegia, emorragia subaracnoidale.
ALTERAZIONI CARDIACHE
Non Comuni:
Fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca congestizia,
tachicardia sopraventricolare, tachicardia, edema polmonare acuto,
angina instabile, blocco atrioventricolare completo, arresto
cardiaco, insufficienza cardiaca, shock cardiogeno, infarto
miocardico, arresto sinusale.
ALTERAZIONI DEL SISTEMA VASCOLARE
Comuni:
Ipotensione ortostatica.
Non Comuni:
Ipertensione polmonare, emorragia cerebrale, accidenti
cerebrovascolari.
ALTERAZIONI DELL`APPARATO RESPIRATORIO, DEL TORACE E DEL
MEDIASTINO
Comuni:
Dispnea.
Non Comuni:
Iperventilazione, tosse produttiva, congestione polmonare,
alcalosi respiratoria, arresto respiratorio, tachipnea, versamento
pleurico.
ALTERAZIONI DELL`APPARATO GASTROINTESTINALE
Comuni:
Diarrea, vomito, nausea, stitichezza.
Non Comuni:
Dolore addominale, enteriti, fecaloma, emorragia
gastrointestinale, petecche della mucosa orale.
ALTERAZIONI DEL SISTEMA EPATOBILIARE
Non Comuni:
Epatite, emorragia epatica.
ALTERAZIONI DELLA CUTE E DEL TESSUTO SOTTOCUTANEO
Non comuni:
rash, edema del volto, ulcera da decubito, orticaria.
ALTERAZIONI DELL`APPARATO MUSCOLO-SCHELETRICO E TESSUTO
CONNETTIVO:
Non Comuni:
Lombalgia, dolore agli arti, gonfiore.
ALTERAZIONI RENALI E DELLE VIE URINARIE
Non Comuni:
Insufficienza renale acuta, compromissione della funzionalita`
renale, colica renale, ritenzione urinaria.
DISORDINI GENERALI E ALTERAZIONI DEL SITO DI SOMMINISTRAZIONE
Comuni:
Piressia, debolezza, fatigue.
Non Comuni:
Rigidita`, progressione della malattia, edema, cadute,
deterioramente della condizione fisica generale, eritema al sito
di iniezione, infiammazione della mucosa, nevralgia, peggioramento
del Performance Status.
INDAGINI DIAGNOSTICHE
Non Comuni:
Incremento di aspartato aminotransferasi, incremento della
concentrazione ematica di amilasi, incremento della concentrazione
ematica di creatinina, incremento della concentrazione ematica di
lattato deidrogenasi, aumento della temperatura corporea,
incremento della proteina C-reattiva, diminuzione della conta
piastrinica.
LESIONI, AVVELENAMENTO E COMPLICAZIONI DI PROCEDURE TERAPEUTICHE
Non Comuni:
Bruciore.
SINDROME DA LISI TUMORALE
Poiche` bortezomib e` una sostanza citotossica ed e` quindi in
grado di distruggere rapidamente le plasmacellule maligne, e`
possibile osservare complicanze da sindrome da lisi tumorale. I
pazienti a rischio di sviluppo della sindrome da lisi tumorale,
sono quelli che hanno evidenziato una elevata carica tumorale
prima dell`inizio del trattamento. E` necessario monitorare
attentamente questi pazienti e prendere le dovute precauzioni.
REAZIONI POTENZIALMENTE IMMUNOCOMPLESSO-MEDIATE
Potenziali reazioni correlate agli immunocomplessi, come la
malattia da siero, poliartrite con rash e glomerulonefrite
proliferativa, sono state riportate non comunemente.
E` necessario interrompere la somministrazione di bortezomib in
caso di eventi gravi.
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con VELCADE durante
gli studi clinici. Nei pazienti adulti sono state somministrate
dosi singole di bortezomib fino a 2,0 mg/m2. I risultati degli
studi pre-clinici farmacologici di tollerabilita` cardiovascolare,
indicano che le dosi acute letali per via endovenosa sono
associate ad un`alterazione della termoregolazione, a sua volta
correlata a variazioni parallele del battito cardiaco ed infine
all`ipotensione terminale. Questi effetti sono stati ridotti
controllando la temperatura corporea e somministrando una terapia
di supporto di ROUTINE.
In caso di sovradosaggio, occorre monitorare i pazienti e
somministrare una terapia di supporto per mantenere la temperatura
corporea, controllare la pressione arteriosa ed evitare la
disidratazione (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
-------------------------
5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:
Categoria farmacoterapeutica: Farmaci antineoplastici
Codice
ATC:
L01XX32
Bortezomib e` un inibitore del proteosoma. E` specificatamente
indicato per inibire l`attivita` chimotripsino-simile del
proteosoma 26S nelle cellule dei mammiferi. Il proteosoma 26S e`
un grande complesso polipeptidico, responsabile della degradazione
delle proteine ubiquinate. La via metabolica ubiquitina-proteosoma
svolge un ruolo essenziale nel controllo del ricambio di
specifiche proteine, mantenendo quindi l`omeostasi nelle cellule.
L`inibizione del proteosoma 26S impedisce questa proteolisi mirata
e influisce sulla trasmissione del segnale all`intero della
cellulea, che si traduce nella morte della cellula cancerosa.
Bortezomin e` altamente selettivo per il proteosoma. A
concentrazioni di 10 microM, bortezomib non inibisce nessuno dei
numerosi recettori e delle proteasi valutate ed e` oltre 1500
volte piu` selettivo per il proteosoma rispetto al secondo enzima
target. La cinetica di inibizione del proteosoma e` stata valutata
IN VITRO e bortezomib si dissocia dal proteosoma con un t1/2 di 20
minuti, dimostrando cosi` che l`inibizione di bortezomib e`
reversibile.
L`inibizione del proteosoma mediata da bortezomib ha numerosi
effetti sulle cellule cancerogene, tra cui, ma non solo,
l`alterazione delle proteine regolatrici che controllano la
progressione del ciclo cellulare e l`attivazione del Fattore
Nucleare kB (BF-kB). L`inibizione del proteosoma comporta
l`arresto del ciclo cellulare e apoptosi.
NF-kB e` un fattore della trascrizione la cui attivazione e`
richiesta in molte fasi della cancerogenesi, comprese la crescita
e la sopravvivenza cellulare, l`angiogenesi, l`interazione fra
cellule e metastasi. Nel mieloma, bortezomib influisce sulla
capacita` delle cellule mielomatose d`interagire con il
microambiente del midollo osseo.
Alcune sperimentazioni hanno dimostrato che bortezomib e`
citotossico verso numerosi tipi di cellule cancerose e che tali
cellule sono molto piu` sensibili agli effetti proapoptotici
dell`inibizione del proteosoma rispetto a quelle normali.
Bortezomib provoca la riduzione della crescita tumorale IN VIVO in
molti modelli tumorali preclinici, compreso il mieloma multiplo.
STUDI CLINICI
I profili di sicurezza e di efficacia di VELCADE sono stati
valutati alla dose consigliata in uno studio multicentrico in
aperto, condotto in 202 pazienti affetti da mieloma multiplo
recidivante e refrattario, gia` sottoposti ad almeno due linee di
trattamento precedenti con progressione della malattia dopo
l`ultima terapia.
All`ingresso in studio, l`eta` mediana dei pazienti di questo
studio era di 59 anni (range: 34-84), il 21% aveva una conta
piastrinica minore 75 x 10 alla nona/l e 44% aveva un valore di
emoglobina minore 100 g/l. Il 60% aveva una diagnosi di mieloma
IgG, il 24% di IgA e il 14% a catena leggera. Il 15% aveva una
delezione del cromosoma 13. Il valore mediano della 2
microglobulina era pari a 3,5 mg/l. Questi pazienti hanno ricevuto
un numero mediano di 6 precedenti linee di trattamento compresi
steroidi, agenti alchilanti, antracicline, talidomide e trapianti
di cellule staminali. Le percentuali di risposta, la durata
mediana della risposta, il tempo alla progressione della malattia
e la sopravvivenza globale sono riportati nella Tabella 1. La
sopravvivenza globale e il tempo alla progressione della malattia
sono stati calcolati in 202 pazienti. Tuttavia, i pazienti idonei
alla valutazione della risposta sono stati complessivamente 193,
poiche` sono stati esclusi 9 pazienti affetti da malattia non
misurabile.
Le percentuali di risposta sono state valutate da un comitato
indipendente e i criteri di risposta applicati sono quelli
stabiliti dall`European Bone Marrow Transplant Group. E` stata
utilizzata una categoria aggiuntiva di RC IF+. La percentuale di
risposta globale e` stata pari al 35% e il tempo mediano di
risposta pari a 38 giorni. La sopravvivenza media globale di tutti
i pazienti arruolati nello studio e` stata di 17,5 mesi.
Questa sopravvivenza e` risultata superiore alla sopravvivenza
mediana pari a 6-9 mesi per una popolazione sovrapponibile come
indicato da ricercatori esperti nel settore. All`analisi
multivariata la percentuale di risposta e` risultata indipendente
dal tipo di mieloma, dal Performance Status, dallo stato di
delezione del cromosoma 13, o dal numero o tipo delle terapie
precedenti. La percentuale di risposta dei pazienti gia`
sottoposti a 2-3 oppure a piu` di 7 linee di trattamento e` stato
rispettivamente del 32% (10/32) e del 31% (21/67).
Il numero medio dei cicli somministrati e` 6.
TABELLA 1:
RISPOSTE ALLA SOMMINISTRAZIONE DI VELCADE IN
MONOTERAPIA NEL MIELOMA MULTIPLO REFRATTARIO E RECIDIVANTE IN UNO
STUDIO CLINICO DI FASE II
VALUTAZIONE DELLE RISPOSTE N=193
PERCENTUALE DI RISPOSTA GLOBALE
(RC+RP+RM) (IC 95%) 35% (28.0, 41.9)
RC+RP 27%
Remissione completa (a) 10%
RC IF- 4%
RC IF + 6%
Risposta parziale 18%
Risposta minima 7%
Malattia stabile 24%
ANALISI DEI TEMPI AL VERIFICARSI DELL`EVENTO N=202
DURATA MEDIANA DELLA RISPOSTA
(RC o RP o RM) (GIORNI) (IC 95% 365 (173, NV)
TEMPO MEDIANO ALLA PROGRESSIONE
- TUTTI I PAZIENTI (GIORNI) (IC 95%) 210 (154, 281)
SOPRAVVIVENZA MEDIANA GLOBALE -
TUTTI I PAZIENTI (GIORNI) (IC 95%) 533 (419, NV)
(a) RC Immunofissazione negativa + RC immunofissazione positiva
Nota: Sono escluse le risposte conseguenti all`uso di desametasone
NV = non valutabile
Sono stati valutati gli effetti sulla paraproteina
urinaria/sierica (proteina M) e sulle plasmacellule ricavate
dall`aspirato del midollo osseo e da materiale bioptico. Nello
Studio 1, il 70% dei pazienti ha evidenziato una riduzione o una
stabilizzazione dei livelli di paraproteina. Nel 69% dei pazienti
sottoposti ad analisi del materiale bioptico prelevato dal midollo
osseo, e` stata osservata una diminuzione maggiore/uguale 50%
nelle plasmacellule. Cio` dimostra che il trattamento con VELCADE
riduce il numero di cellule mielomatose o le elimina dal midollo
osseo. I risultati sull`aspirato del midollo osseo erano
compatibili con quelli della biopsia.
I pazienti che non hanno ottenuto una risposta ottimale alla
terapia con VELCADE in monoterapia, sono stati trattati con alte
dosi di desametasone e VELCADE (40 mg di desametasone per ogni
dose di VELCADE, suddiviso in due dosi da 20 mg cadauna,
somministrate il giorno stesso e quello successivo all`assunzione
di bortezomib; 160 mg in 2 settimane). La dose orale da 20 mg di
desametasone puo` essere assunta il giorno stesso e quello
successivo alla somministrazione di VELCADE (vale a dire, nei
giorni 1,2,4,5,8,9,11, e 12), in modo che il paziente riceva 40 mg
totali di desametasone per ogni dose di VELCADE assunta.
Il protocollo consentiva ai pazienti che avevano ottenuto una
risposta inferiore all`ottinale a VELCADE in monoterapia, di
ricevere desametasone, cioe` il paziente poteva ricevere
desametasone se dopo 2 o 4 cicli di VELCADE manifestava
progressione di malattia o malattia stabile.
Un totale di 74 pazienti valutabili sono stati trattati con
desametasone e VELCADE secondo queste linee guida e valutati per
la risposta. Il trattamento combinato ha permesso di ottenere una
risposta od un miglioramento della risposta (RM 11%/RP7%) nel 18%
dei pazienti (13/74).
5.2)
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE:
Dopo dose singola per via endovenosa, le concentrazioni
plasmatiche di bortezomib si riducono in modo bifasico
caratterizzato da una rapida fase di distribuzione, seguita da una
fase di eliminazione piu` lunga. Il periodo di distribuzione
rapido ha una emivita inferiore ai 10 minuti. Nell`uomo,
l`eliminazione terminale di bortezomib ha una emivita stimata che
oscilla fra 5 e 15 ore. La concentrazione di bortezomib sembra
essere dose-dipendente nel range di 1,45-2,0 mg/m2, con incrementi
proporzionali alla dose tra 1,0-1,3 mg/m2.
In un gruppo di pazienti affetti da tumori solidi (n=17) trattati
con bortezomib e gemcitabina, l`eliminazione terminale di
bortezomib dopo la prima dose (1,0 mg/m2) era di 5,45 ore e
l`AUC0-24 media era 30,1 hr x ng/ml.
Dopo la somministrazione di dosi ripetute di bortezomib, e` stata
osservata una riduzione della CLEARANCE che ha comportato un
corrispondente aumento dell`emivita di eliminazione terminale e
dell`AUC. Somministrazioni ripetute non hanno avuto effetto sulla
iniziale cinetica di distribuzione di bortezomib, tanto che non
sono state osservate variazioni della Cmax stimata o dell`emivita
di distribuzione. In pazienti con tumori solidi, l`emivita media
di eliminazione terminale e` incrementata da 5,45 a 19,7 ore,
mentre l`AUC0-24 e` aumentata da 30,1 hr*ng/ml a 54,0 hr*ng/ml,
rispettivamente dopo la prima e la terza dose del primo ciclo di
terapia. Risultati analoghi sono stati osservati negli studi pre-
clinici condotti nei ratti e nelle scimmie cynomolgus.
Ad un range di concentrazione di bortezomib compreso fra 0,01 e
1,0 microg/ml, il legame con le proteine plasmatiche umane IN
VITRO si e` attestato a una media di 82,9%. La percentuale di
bortezomib legata alle proteine plasmatiche non era dipendente
dalla concentrazione. Le vie di eliminazione di bortezomib non
sono state valutate IN VIVO. IN VIRO, gli isoenzimi CYP3A4 e
CYP2C19 risultano essere, quantitativamente, i principali enzimi
responsabili del metabolismo di bortezomib. Solo un`esigua
quantita` di composto immodificato e` stata individuata nelle
urine, mentre non e` stato riscontrato ne` nelle feci, ne` nella
bile.
Ad oggi non sono stati condotti studi specifici in pazienti
affetti da grave compromissione della funzionalita` renale ed
epatica. Si consiglia, quindi, di prestare particolare attenzione
durante la somministrazione di bortezomib a queste tipologie di
pazienti (vedere paragrafo 4.4).
In assenza di dati, VELCADE e` controindicato in pazienti con
funzionalita` epatica gravemente compromessa.
5.3)
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA:
A concentrazioni minore 3,125 microg/ml (concentrazione piu` bassa
valutata), Bortezomib ha dimostrato un effetto clastogenico
(aberrazioni cromosomiche strutturali) nel test in vitro su
cellule ovariche di criceto cinese.
Bortezomib non ha mostrato genotossicita` nel test di mutagenesi
IN VITRO (test di Ames), ne` nel test del micronucleo IN VIVO
effettuato nei topi.
In studi di tossicita` sullo sviluppo condotti nel ratto e nel
coniglio si e` evidenziata una mortalita` embriofetale a dosaggi
tossici per la madre, ma nessuna tossicita` embriofetale al di
sotto della dose tossica per la madre. Non sono stati condotti
studi sulla fertilita`, tuttavia una valutazione dei tessuti
riproduttivi e` stata effettuata negli studi di tossicita`
generale. Nello studio condotto per sei mesi sui ratti sono stati
riscontrati effetti degenerativi a carico sia dei testicoli, che
delle ovaie. E` quindi probabile che bortezomib possa avere un
potenziale effetto sulla fertilita` maschile e su quella
femminile. Non sono stati condotti studi sullo sviluppo perinatale
e postnatale.
Gli studi sulla tossicita` con dosi multiple condotti nel ratto e
nella scimmia, hanno rivelato che i principali organi bersaglio
erano il tratto gastrointestinale, con conseguenti episodi di
vomito e/o diarrea; i tessuti ematopoietici e linfatici, con
conseguente citopenia nel sangue periferico e atrofia del tessuto
linfatico e ipocellularita` ematopoietica del midello osseo,
neuropatia periferica (osservata nelle scimmie, nei topi e nei
cani) a carico degli assoni dei nervi sensoriali, e lievi
modificazioni a livello renale. Dopo l`interruzione del
trattamento, tutti questi organi bersaglio hanno evidenziato un
recupero da parziale a completo.
Sulla base di studi negli animali, il passaggio di bortezomib
attraverso la barriera ematoencefalica appare limitato e non e`
nota la rilevanza nell`uomo.
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
--------------------------
6.1)
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI:
Mannitolo (E421)
Azoto
6.2)
INCOMPATIBILITA`:
Questo farmaco non deve essere miscelato con altri prodotti ad
eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
6.3)
PERIODO DI VALIDITA`:
2 anni.
Soluzione ricostituita: 8 ore.
6.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
Conservare a temperatura non superiore a 30 gradi C. Tenere il
contenitore nell`imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.
La soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente
dopo la preparazione.
Se la soluzione ricostituita non viene utilizzata immediatamente,
e` responsabilita` dell`utilizzatore il rispetto delle condizioni
e dei tempi di conservazione del prodotto prima del suo impiego.
Tuttavia, la stabilita` chimico-fisica della soluzione
ricostituita e` stata dimostrata per 8 ore a 25 gradi C, quando
conservata prima della somministrazione nel flaconcino originale
e/o in una siringa, con un massimo di 3 ore nella siringa.
6.5)
NATURA E CONTENUTO DELLA CONFEZIONE:
Flaconcino da 10 ml di vetro di Tipo I, con tappo in bromobutile
grigio e sigillo in alluminio.
Il flaconcino e` contenuto in un blister trasparente formato da
una vaschetta con coperchio.
1 flaconcino contiene 38,5 mg di polvere per soluzione
iniettabile.
VELCADE e` disponibile in confezioni da 1 flaconcino monouso.
6.6) ISTRUZIONI PER L`IMPIEGO,
LA MANIPOLAZIONE E LO SMALTIMENTO:
Prodotto monouso.
VELCADE, e` un agente citotossico. Conseguentemente, come per
altri composti potenzialmente tossici, e` necessario prestare
particolare attenzione durante la manipolazione e la preparazione.
Si consiglia di indossare guanti e altri indumenti protettivi per
impedire il contatto con la cute.
DATA L`ASSENZA DI CONSERVANTI, DURANTE LA MANIPOLAZIONE DI VELCADE
E` NECESSARIO RISPETTARE LE NORME DI TECNICA ASETTICA.
VELCADE si presenta come una polvere liofilizzata sotto forma di
estere boronico del mannitolo. Una volta ricostituito, l`estere
del mannitolo e` in equilibrio con la sua forma idrolizzata,
l`acido boronico monomerico.
Dopo la ricostituzione, da ciascun flaconcino di VELCADE
contenente 3,5 mg di polvere per soluzione iniettabile, si ottiene
una soluzione di concentrazione pari a 1 mg/ml. Ogni flaconcino
deve essere ricostituito con 3,5 ml di soluzione iniettabile di
cloruro di sodio da 9 mg/ml (0,9%). La dissoluzione avviene in
meno di 2 minuti. La soluzione ricostituita e` limpida e incolore,
con un pH finale compreso fra 4 e 7. La soluzione ricostituita
deve essere ispezionata visivamente prima della somministrazione
per controllare l`eventuale presenza di particolato o
decolorazione. In presenza di particolato o decolorazione il
prodotto ricostituito non deve essere utilizzato e deve essere
eliminato.
PROCEDURA PER UNO SMALTIMENTO CORRETTO
Il prodotto non utilizzato e i rifiuti derivanti da tale
medicinale devono essere smaltiti in conformita` ai requisiti di
legge.
7)
TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
--------------------------------------------------------
MILLENNIUM PHARMACEUTICALS, Ltd.
Building 3, Chiswick Park,
566 Chiswick High Street,
Londra,
W4 5YA
Regno Unito.
8) NUMERO(I) DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI
---------------------------------------------------------------
MEDICINALI:
----------
9) DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/
RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE:
-----------------------------------------------------------
10)
DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
---------------------------
(GIOFIL MAGGIO 2004)


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