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VELBE

ELILILLY ITALIA SpA
PRINCIPIO ATTIVO:
Vinblastina solfato.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Antineoplastico.
INDICAZIONI:
Trattamento palliativo delle seguenti affezioni: 1) Tumori maligni responsivi conelevata frequenza. Morbo di Hodgkin generalizzato (Stadio III e IV modificazione Ann Arbor del
sistema di suddivisione Rye). Linfoma linfocitico (nodulare e diffuso, scarsamente differenziatoe ben differenziato). Linfoma istiocitario. Micosi fungoide (stadi avanzati). Carcinoma del testicolo in stadio avanzato. Sarcoma di Kaposi. Malattia di Letterer-Siwe (Istiocitosi X). 2) Tumorimaligni responsivi con minore frequenza . Coriocarcinoma resistente ad altri chemioterapici. Carcinoma del seno non responsivo ad adeguata chirurgia endocrina e a terapia ormonale.M
ORBO DI HODGKIN:
Velbe e` uno dei farmaci piu` efficaci per il trattamento del morbo di Hodgkinsia in monochemioterapia, sia in vari trattamenti polichemioterapici in pazienti con morbo di
Hodgkin in stadio avanzato e con recidive tumorali. I tumori delle cellule germinali del testicoloin fase avanzata (carcinoma embrionale, teratocarcinoma e coriocarcinoma) sono sensibili alla monoterapia con Velbe, benche` migliori risultati terapeutici siano stati ottenuti con regimi poli-chemioterapici includenti Velbe. L`effetto della bleomicina viene significativamente potenziato somministrando Velbe da 6 a 8 ore prima della somministrazione della bleomicina; questoschema posologico permette di arrestare un maggior numero di cellule durante la metafase, lo stadio del ciclo cellulare in cui e` attiva la bleomicina.
CONTROINDICAZIONI:
Pazienti leucopenici. Pazienti con infezioni batteriche in corso.
EFFETTI INDESIDERATI:
Prima di usare il farmaco, il paziente dovra` essere informato sulla possibilita`di effetti indesiderati. In generale, l`incidenza degli effetti indesiderati nel corso della terapia con
Velbe sembra dose-correlata. Con l`eccezione della perdita di capelli, della leucopenia e dellemanifestazioni neurologiche, gli effetti indesideraati di solito non durano per piu` di 24 ore. Le manifestazioni neurologiche non sono frequenti ma, quando si verificano, spesso durano perpiu` di 24 ore. La leucopenia, l`effetto indesiderato piu` comune, e` di solito il fattore dose-limitante. In ordine decrescente di frequenza sono di seguito riportati gli effetti indesiderati piu` comuni.Effetti ematologici: La leucopenia rappresenta un effetto previsto di Velbe e la conta leucocitaria fornisce una guida importante per la terapia con questo farmaco. In generale, quanto piu` grandee` la dose impiegata, tanto piu` intensa e durevole sara` la leucopenia. Il fatto che la conta dei globuli bianchi ritorni a livelli normali dopo la leucopenia indotta dal farmaco, indica che il mecca-nismo di produzione non viene compromesso in modo permanente. Di solito, la conta leucocitaria ritorna ai valori normali anche dopo la virtuale scomparsa dei globuli bianchi dalsangue periferico. In seguito a terapia con Velbe il nadir della leucopenia si verifica in genere tra il 5-o e il 10-o giorno a partire dall`ultimo giorno di trattamento. Dopo questo periodo, la nor-malizzazione della conta leucocitaria e` piuttosto rapida ed e` completa di solito tra il 7-o e il 14-o giorno. Con dosi minori utilizzate per la terapia di mantenimento, la leucopenia puo` non rappre-sentare un problema. Anche se la conta piastrinica in genere non e` significativamente ridotta dalla terapia con Velbe, i pazienti con recenti compromissioni midollari dovute a precedenti te-rapie con radiazioni o con altri farmaci antitumorali, possono manifestare trombocitopenia (meno di 200.000 piastrine per mm 3). Se in precedenza non sono stati eseguiti altri trattamentichemioterapici o radioterapici, livelli piastrinici inferiori a 200.000 per mm
3 sono molto rari, anche quando il Velbe abbia causato una leucopenia significativa. La rapida normalizzazione deilivelli piastrinici dopo pochi giorni e` la regola. L`effetto di Velbe sulla conta eritrocitaria e
sull`emoglobina e` di solito insignificante in assenza di altre complicanze indotte da altre terapie.Tuttavia occorre tenere presente che nei pazienti con affezioni maligne e` possibile osservare anemia anche in assenza di qualsiasi terapia. Effetti dermatologici. L`alopecia e` frequente. E`stato riportato un singolo caso di sensibilita` alla luce dopo somministrazione di questo prodotto. Effetti gastrointestinali. Stitichezza, anoressia, nausea, vomito, dolore addominale, ileo pa-ralitico, vescicolazione orale, faringite, diarrea, enterocolite emorragica, emorragia da pregressa ulcera peptica, emorragie rettali. Effetti neurologici. Intorpidimento delle dita (pare-stesie), perdita dei riflessi tendinei profondi, neuriti periferiche, sindrome depressiva, cefalea, convulsioni. Effetti cardiovascolari. Ipertensione. Si sono verificati casi inattesi di infarto mio-cardico e di accidenti cerebrovascolari in pazienti sottoposti a polichemioterapia con vinblastina, bleomicina e cisplatino per la terapia del tumore del testicolo. Con questa combinazione e`stata segnalata anche comparsa del fenomeno di Raynaud. Effetti polmonari. Sono stati osservati casi di dispnea acuta e grave broncospasmo. Altri effetti. Malessere, dolori ossei, debolez-za, dolori ai tessuti contenenti tumori, vertigini, dolori mascellari, vescicolazione cutanea. La sindrome da secrezione inappropriata di ormone antidiuretico si e` manifestata con dosaggi piu`alti di quelli raccomandati. Di solito la nausea e il vomito si possono facilmente controllare con sostanze antiemetiche. La perdita di capelli, in genere, non e` totale ed in alcuni casi si ha ricre-scita di capelli anche dopo terapie prolungate. Lo stravaso di Velbe durante l`iniezione endovenosa puo` comportare infiammazione del tessuto cellulare e flebite. Se il versamento e` cospicuo,si puo` avere necrosi tissutale.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Generalita`. La tossicita` puo` aumentare in presenza di insufficienza epa-tica. Se si verifica leucopenia con meno di 2.000 globuli bianchi per mm
3 in seguito ad una dose
di Velbe, il paziente deve essere sorvegliato con particolare attenzione per possibili manifesta-zioni infettive, fino a quando la conta leucocitaria non sia ritornata ad un livello di sicurezza. In
presenza di cachessia o di ulcerazioni cutanee, ci si puo` trovare di fronte ad una piu` intensarisposta leucopenica al farmaco; pertanto il suo uso deve essere evitato nelle persone anziane sofferenti di una delle due suddette manifestazioni. Carcinogenesi, mutagenesi ed alterazionidella fertilita`. Velbe, come la maggior parte dei farmaci antitumorali ed immunosoppressori, ha dimostrato proprieta` cancerogene negli animali in particolari condizioni sperimentali. Nell`uomosono stati riferiti casi di aspermia. Gli studi sugli animali dimostrano l`arresto in metafase e modificazioni degenerative nelle cellule germinali.
AVVERTENZE SPECIALI:
Velbe e` destinato al solo uso endovenoso. Deve essere inoltre somministratoda personale esperto nella somministrazione di Velbe. L
A SOMMINISTRAZIONE INTRATECALE DI SOLFATO DI VINBLASTINA E` FATALE. Il seguente trattamento ha efficacemente arrestato una paralisi pro-gressiva in un paziente al quale era stata somministrata erroneamente per via intratecale
vincristina solfato. Qualora la vinblastina solfato fosse erroneamente somministrata per via in-tratecale, si raccomanda il seguente trattamento da iniziare immediatamente dopo l`iniezione intratecale. 1) Rimozione della maggior quantita` possibile di liquido cefalorachidiano attraversol`accesso lombare. 2) Posizionamento di un catetere in un ventricolo cerebrale laterale con l`obiettivo di lavare lo spazio subaracnoideo in senso cranio-spinale e con rimozione della so-luzione di lavaggio attraverso l`accesso lombare. 3) Iniziare il lavaggio attraverso il catetere cerebrale con soluzione Ringer Lattato per infusione continua alla velocita` di 150 ml/h. Sostituiredetta soluzione con plasma fresco quanto prima possibile. 4) Infondere 25 ml di plasma fresco diluito in 1 litro di soluzione Ringer Lattato, alla velocita` di 75 ml/h, con rimozione attraversol`accesso lombare. La velocita` di infusione dovrebbe essere aggiustata in modo tale da mantenere una concentrazione proteica nel liquido cefalorachidiano pari a 150 mg/dl. 5) Sommini-strare 10 g di acido glutammico per via endovenosa nell`arco delle 24 ore e, successivamente,
500 mg tre volte al giorno per via orale per un mese o fino a stabilizzazione del quadro neuro-logico. Il ruolo dell`acido glutammico in questo trattamento non e` certo e potrebbe non essere essenziale. E` estremamente importante che l`ago od il catetere siano correttamente posizionatinella vena prima della somministrazione di Velbe. Lo stravaso del farmaco nel tessuto circostante durante la somministrazione puo` essere irritante. Se cio` si verificasse, l`iniezione deveessere interrotta immediatamente e la rimanente quota della dose deve essere iniettata in un`altra vena. Una infiltrazione locale con jaluronidasi e l`applicazione di impacchi caldi nella zonadel versamento possono favorire il riassorbimento del farmaco, minimizzare il dolore ed eliminare la possibilita` di comparsa di una cellulite. Nei pazienti con infiltrazione delle cellule malignenel midollo osseo si e` talvolta osservata una brusca caduta della conta leucocitaria e piastrinica dopo somministrazione di moderate dosi di Velbe. Si sconsiglia l`ulteriore uso del farmaco inquesti pazienti. Dopo somministrazione di alcaloidi della vinca sono stati osservati casi di dispnea acuta e grave broncospasmo. Puo` verificarsi una dispnea progressiva che richiede una te-rapia a lungo termine. La vinblastina non dovrebbe essere piu` somministrata. Si dovra` fare attenzione ad evitare contaminazione dell`occhio con le concentrazioni di Velbe usate clinica-mente. In caso di contaminazione accidentale, puo` risultarne irritazione grave (oppure, se il farmaco e` stato erogato sotto pressione, anche ulcerazione della cornea). L`occhio dovra` essereimmediatamente e accuratamente lavato con acqua. Informazioni per i pazienti. Il paziente deve essere avvertito di riferire immediatamente l`insorgenza di mal di gola, febbre, brividi, disturbidel cavo orale e stitichezza. Inoltre, il paziente deve essere consapevole che potrebbe manifestarsi alopecia e che potrebbero comparire dolori mascellari e dolori agli organi contenenti tes-suto tumorale. Anche con trattamenti prolungati con Velbe, si avra` una ricrescita dei capelli fino al ritorno a condizioni anteriori alla terapia. Possono manifestarsi nausea e vomito, anche senon frequentemente. Qualsiasi altro evento clinicamente importante deve essere riferito al medico. Esami di laboratorio. Dato che la tossicita` clinica dose-limitante e` espressa dalla leuco-penia, e` indispensabile che questo parametro sia noto prima di effettuare la somministrazione della dose prevista di Velbe. In seguito alla somministrazione di Velbe puo` verificarsi una cadutadel numero di globuli bianchi. Il nadir di questa caduta si osserva da 5 a 10 giorni dopo la dose. Il ritorno ai livelli pre-trattamento si osserva di solito da 7 a 14 giorni dopo la terapia. Questieffetti saranno accentuati se e` pre-esistente una lesione midollare oppure usando le dosi piu` alte raccomandate. Non sono noti effetti sfavorevoli del Velbe sulle capacita` di guida e nell`usodi macchinari.
USO IN GRAVIDANZA:
Studi effettuati con Velbe negli animali fanno ritenere che possano verificarsieffetti teratogeni. Gli animali di laboratorio trattati con questo farmaco nelle fasi iniziali della gravidanza presentano riassorbimento del prodotto del concepimento; i feti sopravvissuti dimo-strano deformita` macroscopiche. Non esistono studi adeguati e ben controllati su donne gravide. Velbe puo` causare lesioni fetali quando e` somministrata in donne gravide. Se il Velbeviene somministrato durante la gravidanza o se la paziente diviene gravida nel corso della terapia con questo prodotto, la paziente stessa dovra` essere informata sui rischi potenziali per ilfeto. Alle donne in eta` feconda si dovra` consigliare di evitare una possibile gravidanza. Velbe puo` quindi essere somministrato in gravidanza solo nei casi di effettiva necessita` e sotto di-retto controllo medico. Non e` noto se il Velbe viene escreto con il latte umano. Dato che molti farmaci passano nel latte umano e data la possibilita` di gravi effetti indesiderati da Velbe neibambini allattati al seno, deve essere valutato se sia il caso di sospendere l`allattamento oppure la somministrazione del farmaco, considerando l`importanza per la madre della terapia con Vel-be.
INTERAZIONI:
E` stato riportato che la contemporanea somministrazione orale od endovenosa difenitoina e combinazioni di chemioterapia antineoplastica che includevano vinblastina riducono i livelli plasmatici dell`anticonvulsivante ed aumentano l`attivita` epilettica. L`aggiustamento deldosaggio dovrebbe essere basato sul monitoraggio dei livelli plasmatici. Il contributo della vinblastina a questa interazione e` incerto. Dopo somministrazione di alcaloidi della vinca sono statiriportati casi di dispnea acuta e grave broncospasmo. Tali reazioni sono state riscontrate piu` frequentemente quando l`alcaloide della vinca e` stato usato in combinazione con mitomicina-C. Queste reazioni possono verificarsi da pochi minuti ad alcune ore dopo la somministrazione della vinblastina e fino a 2 settimane dopo quella della mitomicina-C. Non risulta che la presen-za di questo farmaco o dei suoi metaboliti nel sangue o nei tessuti dell`organismo, interferisca con gli esami di laboratorio. Velbe non deve essere diluito con solventi che aumentano o dimi-nuiscono il pH della soluzione risultante dai valori compresi tra 3,5 e 5. Le soluzioni si devono preparare con soluzione fisiologica oppure con glucosio al 5% in acqua (in ambedue i casi cono senza conservante) e nello stesso recipiente non devono essere combinate con qualsiasi altra sostanza chimica.
POSOLOGIA:
Negli adulti si consiglia di iniziare la terapia con la somministrazione di una singoladose endovenosa di 3,7 mg/m
2 di superficie corporea. Nei bambini la dose iniziale deve corrispondere a 2,5 mg/m2 di superficie corporea. E` quindi opportuno eseguire una conta leucoci-taria per determinare la sensibilita` del paziente al Velbe. La risposta leucopenica puo` variare di
intensita` in seguito a terapia con Velbe. Per questa ragione si raccomanda che il farmaco siasomministrato con una frequenza non superiore a una volta ogni sette giorni. Si sconsiglia l`uso di piccole quantita` giornaliere di Velbe per lunghi periodi, anche se il dosaggio settimanale totalepuo` essere simile a quello raccomandato. Con questa posologia gli effetti terapeutici si sono dimostrati di poco o niente affatto accresciuti. E` molto importante la rigorosa osservanza delleraccomandazioni di dosaggio. Si consiglia una riduzione del 50% della dose di Velbe in pazienti che presentano un valore di bilirubinemia diretta superiore a 3 mg/100 ml. Dato che il metabo-lismo e l`eliminazione del farmaco avvengono prevalentemente per via epatica, non si raccomandano modificazioni della dose nei pazienti con funzionalita` renale compromessa. Un modosemplice per incrementare la dose a intervalli settimanali puo` corrispondere al seguente schema: Adulti BambiniPrima dose 3,7 mg/m
2 superficie corporea 2,5 mg/m2 superficie corporea
Seconda dose 5,5 """3,75"""Terza dose 7,4 """5,0"""
Quarta dose 9,25 """6,25""" Quinta dose 11,1 """7,5""" Gli incrementi sopra riportati si possono utilizzare fino a raggiungere la dose massima (non su-periore a 18,5 mg/m
2 superficie corporea negli adulti e 12,5 mg/m 2 superficie corporea nei
bambini). Il dosaggio non deve essere aumentato oltre quella dose che abbia ridotto la contaleucocitaria a circa 3.000 cellule/mm
3. In alcuni adulti 3,7 mg/m2 possono indurre tale livello di
leucopenia, mentre altri adulti possono richiedere piu` di 11,1 mg/m2 e, in casi rarissimi, anche 18,5 mg/m2 superficie corporea. Tuttavia per la maggior parte dei pazienti adulti il dosaggio set-timanale e` compreso tra 5,5 e 7,4 mg/m
2 superficie corporea. Stabilita la dose di Velbe capace
di indurre il suddetto grado di leucopenia, si deve somministrare una dose di mantenimento di un incremento inferiore a questa. In tal modo il paziente ricevera` la dose massima che non in-duce leucopenia. Si deve sottolineare il fatto che, anche se sono trascorsi 7 giorni, la dose successiva di Velbe non deve essere somministrata fino a quando la conta leucocitaria non sia ritornata ad almeno 4.000 cellule/mm3. In alcuni casi l`attivita` antitumorale puo` manifestarsi prima dell`effetto leucopenico. Quando cio` avviene non c`e` bisogno di aumentare il volume delladose successiva. La durata della terapia di mantenimento varia a seconda della malattia in trattamento e della combinazione con altri agenti antineoplastici in uso. Ci sono differenze di opi-nioni nei confronti della durata di mantenimento con un medesimo protocollo per una particolare malattia; per esempio, sono state applicate differenti durate con il programma MOPP nel trattare il morbo di Hodgkin. La chemioterapia prolungata per mantenere le remissioni com-prende parecchi rischi, tra i quali la comparsa di malattie infettive in grado di mettere in pericolo
la vita del paziente, la sterilita` ed eventualmente la comparsa di altre forme tumorali legate alla depressione del sistema immunitario.
MODALITA` DI SOMMINISTRAZIONE:
Per preparare una soluzione contenente 1 mg/ml di Velbe, si aggiun-gano 10 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9 % (con alcool benzilico come conservante)
ai 10 mg di Velbe contenuti nel flacone sterile. Non usare altre soluzioni diluenti. Il farmaco siscioglie immediatamente, dando una soluzione limpida. Prima della somministrazione, i farmaci iniettati per via parenterale dovrebbero essere controllati per riscontrare particolari problemi e/o variazioni di colore ogni qualvolta la soluzione stessa o il contenitore lo permetta. Dopo averpreparato la soluzione ed aver aspirato la parte prestabilita, il resto del contenuto puo` essere
conservato in frigorifero a temperatura fra +2-o e +8-oC per altri 28 giorni senza significativa perdita di attivita`. Data la presenza di alcool benzilico come conservante per il diluente, la solu-zione di Velbe cosi` preparata non puo` essere somministrata ai bambini al di sotto dei due anni.
In tal caso il prodotto puo` essere disciolto in soluzione fisiologica o acqua per preparazioni iniettabili nelle identiche quantita`; le soluzioni preparate in questo modo devono essere conservatein frigorifero ed essere usate entro 24 ore dalla loro preparazione. La dose di Velbe puo` essere
iniettata nel tubo di un`infusione endovenosa continua oppure direttamente in vena. Quest`ultimo metodo si adatta meglio alla terapia ambulatoriale. Si inietta la dose in circa un minuto,prendendo tutte le precauzioni perche` l`ago sia ben posizionato in vena e perche` non avvengano
stravasi della soluzione del Velbe, che potrebbero produrre irritazioni del sottocutaneo e flebiti. Per ridurre ulteriormente al minimo la possibilita` dello stravaso, si suggerisce di lavare ripetu-tamente la siringa con sangue venoso prima di ritirare l`ago. Si sconsiglia l`iniezione del Velbe
in un`estremita` il cui circolo sia gia` alterato o potenzialmente danneggiato da compressioni od invasioni neoplastiche, da flebite o da varicosita` al fine di evitare tromboflebiti. Attenzione. Lostravaso accidentale della soluzione di Velbe, puo` causare irritazione grave. Bisogna subito interrompere l`iniezione e la rimanente quantita` della soluzione deve essere iniettata in altra vena. La dispersione del farmaco extravasato viene facilitata dalla applicazione di impacchi caldi o dijaluronidasi. Queste misure servono a ridurre le manifestazioni dolorose e la possibilita` delle infiammazioni locali.
SOVRADOSAGGIO:
Gli effetti indesiderati del Velbe sono dose-correlati. Pertanto, in seguito alla som-ministrazione di dosi superiori a quelle raccomandate e` da prevedere che i pazienti sperimenteranno questi effetti in modo eccessivo. Inoltre si possono osservare fenomeni dineurotossicita` simili a quelli conseguenti alla somministrazione di Vincristina. Quando sono state somministrate quantita` di Velbe corrispondenti a parecchie volte il dosaggio settimanaleconsigliato, in 7 quote giornaliere per lunghi periodi, e` stata osservata la comparsa di convulsioni, lesioni gravi e permanenti a carico del sistema nervoso centrale e perfino morte. Tratta-menti di supporto adeguati devono comprendere quanto segue: 1) prevenzione degli effetti indesiderati derivati dalla sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico, attua-bile limitando l`assunzione dei liquidi ad un volume equivalente a quello dell`emissione urinaria piu` le perdite insensibili e, ipoteticamente, somministrando un diuretico ad azione sull`ansa diHenle e sul tubulo distale; 2) somministrazione di un farmaco anticonvulsivante; 3) prevenzione dell`ileo paralitico; 4) monitoraggio del sistema cardiovascolare; 5) determinazione giornalieradell`emocromo per orientare la necessita` di trasfusioni e per accertare il rischio di infezione. L`effetto principale del sovradosaggio di Velbe e` la mielosoppressione, che puo` minacciare lavita del paziente. Non sono disponibili informazioni riguardanti la validita` della dialisi o dell`uso di colestiramina per il trattamento del sovradosaggio. A seguito di ingestione accidentale di Vel-be allo stato secco, si verifica un assorbimento irregolare e non prevedibile del farmaco a livello gastrointestinale. L`assorbimento della soluzione non e` stato studiato. Se la vinblastina vieneingerita, si puo` somministrare per via orale carbone attivo in sospensione acquosa insieme ad un catartico. Non esistono dati sull`impiego della colestiramina in questa situazione. La DL 50endovenosa nei topi e` di 10 mg/kg di peso corporeo; nei ratti tale valore corrisponde a 2,9 mg/ kg.
SCADENZA E NORME DI CONSERVAZIONE:
Conservare in frigorifero (fra +2-oC e +8-oC).
STABILITA`:
Se ricostituito con la soluzione diluente raccomandata, il prodotto puo` essere conser-vato per 28 giorni in frigorifero senza significativa perdita di attivita`. Nel caso in cui invece il
prodotto venga disciolto in soluzione fisiologica o acqua sterile per preparazioni iniettabili, esso deve essere conservato in frigorifero per un massimo di 24 ore.


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