VALCYTE
VALCYTE
1)
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
----------------------------
VALCYTE
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
---------------------------------------
Ogni compressa contiene 496,3 mg di valganciclovir cloridrato
corrispondenti a 450 mg di valganciclovir (come base libera).
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
3)
FORMA FARMACEUTICA:
------------------
Compressa rivestita con film.
Compresse rivestite con film di colore rosa, di forma ovale
convessa con la sigla "VGC" impressa su un lato e "450"
sull`altro.
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
---------------------
4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
Valcyte e` indicato per il trattamento di induzione e mantenimento
della retinite da citomegalovirus (CMV) in pazienti con sindrome
di immunodeficienza acquisita (AIDS).
4.2)
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
Attenzione - Al fine di evitare possibili sovradosaggi si
raccomanda di attenersi strettamente alle indicazioni sui dosaggi;
vedere sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni
d`impiego e sezione 4.9 Sovradosaggio.
Valganciclovir e` metabolizzato a ganciclovir in modo rapido ed
esteso dopo somministrazione orale. La dose di 900 mg due volte al
giorno e` terapeuticamente equivalente a ganciclovir 5 mg/kg due
volte al giorno per via endovenosa.
Dosaggio standard: Adulti
TRATTAMENTO DI INDUZIONE
Per pazienti con retinite da CMV in fase attiva, la dose
raccomandata e` 900 mg di valganciclovir (due compresse di Valcyte
da 450 mg) due volte al giorno per 21 giorni, assunta, quando
possibile, con il cibo. Un periodo di induzione piu` prolungato
puo` aumentare il rischio di tossicita` midollare (vedere sezione
4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d`impiego).
TRATTAMENTO DI MANTENIMENTO
In seguito a trattamento di induzione, o in pazienti con retinite
da CMV in fase inattiva, la dose raccomandata e` 900 mg di
valganciclovir (due compresse da 450 mg di Valcyte) una volta al
giorno, assunta quando possibile con il cibo. I pazienti nei quali
la retinite peggiora possono ripetere il trattamento di induzione,
tenendo presente la possibilita` di resistenza virale al farmaco.
ISTRUZIONI PER DOSAGGI PARTICOALRI PAZIENTI CON ALTERATA
FUNZIONALITA` RENALE
I livelli di creatinina sierica e di clearance della creatinina
devono essere attentamente controllati. Sono richiesti eventuali
aggiustamenti del dosaggio in base ai livelli di clearance della
creatinina riportati nella tabella sottostante (vedere sezione 4.4
Avvertenze speciali e opportune precauzioni d`impiego e sezione
5.2 Proprieta` farmacocinetiche).
Una stima della correlazione tra clearance della creatinina
(mL/min) e creatinina sierica e` data dalla seguente formula:
(140 - eta` (anni) x (peso corporeo (kg))
Per gli uomini =
(72) x (0,011 x creatinina sierica (micromol/L))
Per le donne = 0,85 x valore degli uomini
CrCl (mL/min) Dose di induzione Dose di mantenimento
di Valganciclovir di valganciclovir
maggiore/uguale 900 mg (2 compresse) 900 mg (2 compresse)
60 due volte al giorno una volta al giorno
40-59 450 mg (1 compressa) 450 mg (1 compressa)
due volte al giorno una volta al giorno
25-39 450 mg (1 compressa) 450 mg (1 compressa)
una volta al giorno ogni due giorni
10-24 450 mg (1 compressa) 450 mg (1 compressa)
ogni due giorni due volte alla settimana
PAZIENTI SOTTOPOSTI A EMODIALISI:
Per pazienti in emodialisi (CrCl minore 10 mL/min) non puo` essere
raccomandato alcun dosaggio. Valcyte non deve essere utilizzato in
questi pazienti (vedere sezione 4.4 Avvertenze speciali e
opportune precauzioni d`impiego e sezione 5.2 Proprieta`
farmacocinetiche).
PAZIENTI CON ALTERATA FUNZIONALITA` EPATICA
La sicurezza e l`efficacia di Valcyte compresse non sono state
studiate in pazienti con alterata funzionalita` epatica (vedere
sezione 5.2 Proprieta` farmacocinetiche).
PAZIENTI PEDIATRICI
La sicurezza e l`efficacia non sono state determinate in questa
popolazione di pazienti. (vedere sezione 4.4 Avvertenze speciali e
opportune precauzioni d`impiego e sezione 5.3 Dati preclinici di
sicurezza).
PAZIENTI ANZIANI
La sicurezza e l`efficacia non sono state determinate in questa
popolazione di pazienti.
PAZIENTI CON GRAVE LEUCOPENIA, NEUTROPENIA, ANEMIA,
TROMBOCITOPENIA E PANCITOPENIA:
VEDERE SEZIONE 4.4 AVVERTENZE
SPECIALI E OPPORTUNE PRECAUZIONI D`IMPIEGO PRIMA DI INIZIARE LA
TERAPIA.
se si verificasse una significativa riduzione della conta di
cellule ematiche durante la terapia con Valcyte, e` opportuno
prendere in considerazione il trattamento con fattori di crescita
delle cellule emopoietiche e/o l`interruzione del trattamento
(vedere sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni
d`impiego e sezione 4.8 Effetti indesiderati).
MODALITA` DI SOMMINISTRAZIONE
Valcyte e` somministrato per via orale, e quando possibile, deve
essere assunto con il cibo (vedere sezione 5.2 Proprieta`
farmacocinetiche, Assorbimento).
Le compresse non devono essere rotte o frantumate. Poiche` Valcyte
e` considerato potenzialmente teratogeno e carcinogeno per l`uomo,
deve essere posta attenzione nel maneggiare compresse rotte. (vedi
sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni
d`impiego). Evitare il contatto diretto della pelle e delle
membrane mucose con le compresse rotte o frantumate. Se si
verificasse un contatto del genere, lavare accuratamente con acqua
e sapone e sciacquare con cura gli occhi con acqua sterile o con
acqua corrente se quella sterile non e` disponibile.
4.3)
CONTROINDICAZIONI:
Valcyte e` controindicato in pazienti con nota ipersensibilita` a
valganciclovir, ganciclovir o ad un qualunque componente del
farmaco (eccipienti).
Data la stretta somiglianza di struttura chimica tra Valcyte,
aciclovir e valaciclovir, e` possibile una reazione di
ipersensibilita` crociata con questi farmaci. Quindi Valcyte e`
controindicato in pazienti con nota ipersensibilita` ad aciclovir
o valaciclovir.
Valcyte e` controindicato durante l`allattamento, vedere sezione
4.6, Gravidanza e allattamento.
4.4)
SPECIALI AVVERTENZE E PRECAUZIONI PER L`USO:
Prima di iniziare il trattamento con valganciclovir, i pazienti
devono essere informati dei potenziali rischi per il feto. In
studi animali valganciclovir e` risultato mutageno, teratogeno,
aspermatogeno, carcinogeno e soppressore della fertilita`
femminile.
Valcyte, pertanto, deve essere considerato per l`uomo un
potenziale teratogeno e carcinogeno con la potenzialita` di
causare difetti alla nascita e neoplasie (vedere sezione 5.3 Dati
preclinici di sicurezza). E` molto probabile che Valcyte causi la
temporanea o definitiva inibizione della spermatogenesi. Le donne
in eta` fertile devono adottare misure contraccettive efficaci
durante il trattamento. Gli uomini devono utilizzare
contraccettivi di barriera durante il trattamento e per almeno 90
giorni dopo la sospensione del farmaco, a meno di non avere
l`assoluta certezza che la partner non sia a rischio di gravidanza
(vedere sezione 4.6 Gravidanza e allattamento, sezione 4.8 Effetti
indesiderati e sezione 5.3 Dati preclinici di sicurezza).
L`uso di Valcyte nei bambini e negli adolescenti non e`
raccomandato perche` le proprieta` farmacocinetiche di Valcyte non
sono state studiate in questa popolazione di pazienti (vedere
sezione 4.2 Posologia e modo di somministrazione). Inoltre
valganciclovir potrebbe causare carcinogenicita` e tossicita` a
livello riproduttivo a lungo termine.
In pazienti trattati con Valcyte (e ganciclovir) sono state
osservate grave leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia,
pancitopenia, riduzione della funzionalita` del midollo osseo e
anemia aplastica. La terapia non deve essere iniziata se la conta
dei neutrofili e` inferiore a 500 cellule/mL o la conta delle
piastrine e` inferiore a 25000/mL o il livello di emoglobina e`
inferiore a 8 g/dL (vedere sezione 4.2 Posologia e modo di
somministrazione, sezione 4.8 Effetti indesiderati e sezione 5.3
Dati preclinici di sicurezza).
Valcyte deve essere usato con cautela nei pazienti con
emocitopenia preesistente o con storia pregressa di emocitopenia
farmaco-correlata e in pazienti sottoposti a radioterapia.
Durante la terapia si raccomanda di effettuare un monitoraggio
della conta completa delle cellule ematiche e delle piastrine. Nei
pazienti con alterata funzionalita` renale deve essere effettuato
un piu` frequente monitoraggio della conta delle cellule ematiche.
In pazienti con grave leucopenia, neutropenia, anemia e/o
trombocitopenia deve considerarsi l`impiego di fattori di crescita
emopoietici e/o l`interruzione della terapia (vedere sezione 4.2
Posologia e modo di somministrazione e sezione 4.8 Effetti
indesiderati).
La biodisponibilita` di ganciclovir dopo la somministrazione di
una dose singola di 900 mg di valganciclovir e` pari a circa il
60%, paragonata ad un 6% circa la biodisponibilita` dopo la
somministrazione orale di 1000 mg di ganciclovir (come capsule).
Una esposizione eccessiva a ganciclovir puo` essere associtata ad
eventi avversi potenzialmente letali. Di conseguenza si raccomanda
la stretta aderenza allo schema di dosaggio all`inizio della
terapia, al passaggio dal regime di induzione al regime di
mantenimento, e nei pazienti che passano dalla terapia con
ganciclovir orale e valganciclovir poiche` Valcyte non puo`
sostituire la capsula di ganciclovir su una base uno a uno. I
pazienti che cambiano terapia da ganciclovir capsule devono essere
avvertiti del rischio di sovradosaggio in caso di assunzione di un
numero di compresse di Valcyte maggiore di quello prescritto
(vedere sezione 4.2 Posologia e modo di somministrazione e sezione
4.9 Sovradosaggio).
In pazienti con alterata funzionalita` renale, sono necessari
aggiustamenti della dose sulla base della clearance della
creatinina (vedere sezione 4.2 Posologia e modo di
somministrazione, Istruzioni per dosaggi particolari e sezione 5.2
Proprieta` farmacocinetiche, Farmacocinetica in popolazioni
particolari).
In pazienti in emodialisi Valcyte non deve essere usato (vedere
sezione 4.2 Posologia e modo di somministrazione Istruzioni
particolari di impiego e sezione 5.2 Proprieta` farmacocinetiche
Farmacocinetica in popolazioni particolari).
In pazienti in terapia con imipenem-cilastatina e ganciclovir sono
stati riportati casi di convulsioni. Valcyte non deve essere usato
insieme a imipenem-cilastatina a meno che il potenziale beneficio
non superi i potenziali rischi (vedere sezione 4.5 Interazioni con
altri medicinali e altre forme di interazione).
I pazienti trattati con Valcyte e a) didanosina b) altri farmaci
mielosoppressivi (es. Zidovudina), o c) sostanze che alterano la
corretta funzionalita` renale (vedere sezione 4.5 Interazioni con
altri medicinali ed altre forme di interazione) devono essere
attentamente monitorati per segnali di ulteriore di tossicita`.
4.5)
INTERAZIONI:
INTERAZIONI DI FARMACI CON VALCYTE
Studi di interazione farmacologica con altri farmaci in vivo non
sono stati effettuati con Valcyte.
Poiche` Valcyte e` metabolizzato in modo rapido ed esteso a
ganciclovir, sono attese le stesse interazioni farmacologiche
osservate con ganciclovir.
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE CON GANCICLOVIR
IMIPENEM-CILASTATINA
Sono state riportate convulsioni in pazienti che assumevano
contemporaneamente ganciclovir e imipenem-cilastatina. Questi
farmaci non devono essere utilizzati contemporaneamente a meno che
i potenziali benefici non superino i potenziali rischi (vedere
sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni
d`impiego).
PROBENECID
Probenecid somministrato insieme a ganciclovir determina una
riduzione (20%) statisticamente significativa della clearance
renale di ganciclovir con conseguente aumento (40%)
statisticamente significativo della concentrazione plasmatica.
Questi cambiamenti sono legati ad un meccanismo di interazione che
determina una competizione per la secrezione tubulare renale.
Pertanto pazienti che assumono contemporaneamente probenecid e
Valcyte devono essere strettamente monitorati per la tossicita` da
ganciclovir.
ZIDOVUDINA
Quando zidovudina e` stata somministrata in presenza di
ganciclovir orale si e` osservato un lieve (17%) ma significativo
incremento dell`AUC della zidovudina.
Quando somministrato con zidavudina, si osservavano inoltre
concentrazioni di ganciclovir tendezialmente inferiori anche se
non in modo significativo. Tuttavia, poiche` sia ganciclovir che
zidovudina hanno la potenzialita` di causare anemia e neutropenia,
alcuni pazienti potrebbero non tollerare la somministrazione
concomitante di entrambi i farmaci a dosaggio pieno (vedere
sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni
d`impiego).
DIDANOSINA
Le concentrazioni plasmatiche di didanosina sono risultate
costantemente aumentate quando questo farmaco e` stato
somministrato contemporaneamente a ganciclovir (sia per via orale
che endovenosa).
Un aumento dell`AUC di didanosina compreso tra l`84 e il 124% e`
stato osservato con somministrazioni orali di ganciclovir di 3 e 6
g/die; e analogamente e` stato osservato un aumento dell`AUC di
didanosina tra il 38 e il 67% con dosi di 5 e 10 mg/kg/die di
ganciclovir somministrato per via endovenosa. Non e` stato
osservato un effetto clinicamente significativo sulle
concentrazini di ganciclovir.
I pazienti devono essere strettamente controllati per l`eventuale
comparsa di tossicita` da didanosina. (vedere sezione 4.4
Avvertenze speciali e opportune precauzioni d`impiego).
MICOFENOLATO MOFETILE
Sulla base dei risultati di uno studio condotto con
somministrazione di dose singola tra quelle raccomandate per
l`utilizzo di micofenolato mofetile (MMF) per via orale e di
ganciclovir e.v., unitamente ai noti effetti dell`alterata
funzionalita` renale sulla farmacocinetica del MMF e del
ganciclovir, ci si deve attendere che la contemporanea
somministrazione di questi agenti (che potenzialmente competono
per la secrezione tubulare renale) possa dar luogo ad un
incremento del metabolita MPAG (glicuronato fenolico dell`acido
micofenolico) e delle concentrazioni di ganciclovir. Non sono
previste sostanziali alterazioni della farmacocinetica dell`acido
micofenolico (MPA), pertanto non si rendono necessari
aggiustamenti della dose del MMF. In pazienti con alterata
funzionalita` renale ai quali vengano somministrati
contemporaneamente MMF e ganciclovir, devono essere seguite le
raccomandazioni circa le dosi del ganciclovir e i pazienti devono
essere controllati attentamente.
ZALCITABINA
Non sono state evidenziati cambiamenti clinici significativi della
farmacocinetica dopo somministrazione contemporanea di zalcitabina
e di ganciclovir orale. Sia valganciclovir che zalcitabina possono
causare neuropatia periferica e i pazienti devono essere
attentamente monitorati per l`insorgenza di tali eventi.
STAVUDINA
Non sono state osservate significative interazioni tra stavudina e
ganciclovir quando somministrati contemporaneamente.
TRIMETOPRIM
Non si sono osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente
significative quando trimetoprim e ganciclovir orale sono stati
somministrati in associazione. Tuttavia e` possibile un
potenziamento della tossicita` poiche` entrambi i farmaci sono
noti per essere mielosoppressivi, e quindi entrambi i farmaci
possono essere somministrati contemporaneamente solo se i
potenziali benefici superano i rischi.
ALTRI ANTIRETROVIRALI
Appare improbabile a concentrazioni terapeutiche un effetto
sinergico o antagonistico sulla inibizione dell`HIV in presenza di
ganciclovir o del CMV in presenza di farmaci antiretrovirali. Ad
esempio appaiono improbabili interazioni metaboliche con inibitori
della proteasi o inibitori non-nucleosidici della trascrittasi
inversa (NNRTIs) a causa del mancato coinvolgimento del citocromo
P450 nel metabolismo sia del valganciclovir che del ganciclovir.
ALTRE POTENZIALI INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
La tossicita` puo` essere aumentata quando valganciclovir e`
somministrato contemporaneamente, o assunto immediatamente prima o
dopo, ad altri farmaci che inibiscono la replicazione di
popolazioni cellulari in rapida divisione come avviene nel midollo
osseo, nei testicoli e degli strati germinali della pelle e della
mucosa gastrointestinale Esempio di tali farmaci sono dapsone,
pentamidina, flucitosina, vincristina, vinblastina, adriamicina,
anfotericinaB, trimetoprim/sulfamidici analoghi nucleosidici e
idrossiurea.
Poiche` il ganciclovir e` escreto per via renale (sezione 5.2), la
sua tossicita` puo` essere aumentata con la co-somministrazione di
valganciclovir e farmaci che riducano la clearance renale del
ganciclovir o ne aumentino la concentrazione. La clearance renale
del ganciclovir puo` essere inibita da due meccanismi: (a)
nefrotossicita` causata da farmaci quali cidofovir e foscarnet e
(b) dall`inibizione competitiva della secrezione tubulare renale
attiva causata da altri analoghi nucleosidici.
Percio` il concomitante uso di questi farmaci assieme al
valganciclovir deve essere considerato solo nel caso in cui i
potenziali benefici superino i rischi (vedere sezione 4.4
Avvertenze speciali e opportune precauzioni d`impiego).
4.6)
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO:
Non ci sono dati sull`uso di Valcyte in gravidanza. Il metabolita
attivo ganciclovir diffonde rapidamente attraverso la placente
umana. Sulla base del meccanismo d`azione farmacologica e della
tossicita` riproduttiva osservata negli studi con ganciclovir
sugli animali (vedere sezione 5.3 Dati preclinici di sicurezza) vi
e` il rischio teorico di teratogenicita` nell`uomo.
L`uso di Valcyte in gravidanza deve essere evitato a meno che i
benefici per la madre superino i potenziali rischi di danno
teratogeno per il feto.
Le donne in eta` fertile devono utilizzare durante il trattamento
con ganciclovir metodi contraccettivi efficaci. Gli uomini devono
essere informati sulla necessita` di impiegare contraccettivi di
barriera durante e per almeno 90 giorni successivi al trattamento
con Valcyte (vedere sezione 5.3 Dati preclinici di sicurezza),
almeno che non siano sicuri che la paziente non e` a rischio di
gravidanza.
Non e` noto se ganciclovir sia escreto con il latte materno, ma
non e` possibile escludere la possibilita` che ganciclovir venga
escreto con il latte materno e causa gravi reazioni avverse nel
bambino allattato. Percio` l`allattamento al seno deve essere
interrotto.
4.7) EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE VEICOLI E SULL`USO DI
MACCHINE:
Non sono stati effettuati studi sulla capacita` di guidare veicoli
e sull`uso di macchinari.
Con l`impiego di Valcyte e/o ganciclovir sono state riportate
convulsioni, sedazine, vertigini, atassia e/o confusione. Se si
verificano, tali sintomi possono influire sulle attivita` che
richiedono vigilanza quali la guida e l`utilizzo di macchinari.
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
ESPERIENZA CON VALCYTE
Valganciclovir e` un profarmaco di ganciclovir che viene
metabolizzato in modo rapido ed esteso a ganciclovir dopo
somministrazione orale. Gli effetti indesiderati noti associati
all`utilizzo di ganciclovir possono essere attesi anche con
valcyte. Tutti gli effetti indesiderati osservati nel corso degli
studi con valganciclovir sono stati precedentemente osservati con
ganciclovir.
Gli eventi avversi piu` frequentemente riscontrati
(maggiore/uguale 5%) con sospetta (o almeno remota) relazione con
il trattamento con Valcyte sono stati:
terapia di induzione: neutropenia (9%), diarrea (6%), anemia (6%)
e dermatite (5%).
terapia di mantenimento: neutropenia (18%), anemia (13%), diarrea
(11%) e nausea (8%)
Gli eventi avversi piu` frequentemente riscontrati (maggiore 1%)
durante il trattamento di induzione e mantenimento con
valganciclovir giudicati gravi o potenzialmente mortali, sono
stati:
neutropenia (12,5%), anemia (7,5%), trombocitopenia (2%),
pancitopenia (1,5%), leucopenia (1,5%), alterata funzionalita`
epatica (1%).
Le formulazioni orali sia di valganciclovir che di ganciclovir
sono associate ad un rischio di diarrea superiore al ganciclovir
endovena.
Qui di seguito e` riportato l`elenco degli eventi avversi
segnalati durante gli studi clinici con valganciclovir (fase di
induzione e mantenimento N=370) che abbiano avuto un`incidenza di
almeno il 2% indipendentemente della gravita`.
INFEZIONI E INFESTAZIONI
Comune (maggiore 1/100, minore 1/10)
Candidosi orale
SANGUE E SISTEMA LINFATICO
Molto comune (maggiore 1710)
Neutropenia, anemia
Comune (maggiore 1/100, minore 1710)
Trombocitopenia, leucopenia, pancitopenia
DEL METABOLISMO E NUTRIZIONE
Comune (maggiore 1/100, minore 1/10)
Diminuzione dell`appetito, perdita di peso
DISTURBI PSICHIATRICI
Comune (maggiore 1/100, minore 1/10)
Depressione, ansia
DEL SISTEMA NERVOSO
Comune (maggiore 1/100, minore 1/10)
Cefalea, neuropatia periferica, insonnia, alterazione del gusto,
ipoestesia, parestesia
DISTURBI OCULARI
Comune (maggiore 1/100, minore 1/10)
Edema maculare, distacco di retina, mosche volanti
DISTURBI RESPIRATORI, DEL TORACE E DEL MEDIASTINO
Comune (maggiore 1/100, minore 1/10)
Tosse
APPARATO GASTROINTESTINALE
Molto comune (maggiore 1/10)
Diarrea
Comune (maggiore 17100, minore 1/10)
nausea, vomito, dolore addominale, dolore alla parte superioe
dell`addome, candidosi orale
SISTEMA EPATOBILIARE
Comune (maggiore 1/100, minore 1/10)
Anormalita` della funzione epatica,
CUTE E ANNESSI
Comune (maggiore 1/100, minore 1/10)
Dermatite, prurito, sudorazione notturna
APPARATO MUSCOLOSCHELETRICO, TESSUT CONNETTIVO E TESSUTO OSSEO
Comune (maggiore 1/100, minore 1/10)
Dolore alla schiena
DISORDINI GENERALI E ALTERAZIONI DEL SITO DI SOMMINISTRAZIONE
Comune (maggiore 1/100, minore 1/10)
Affaticamente, piressia, vertigini
ESPERIENZA CON GANCICLOVIR
Neutropenia e trombocitopenia sono stati gli effetti collaterali
ematologici piu` frequenti in corso di terapia con ganciclovir
e.v. o orale.
EVENTI AVVERSI AGGIUNTIVI CON GANCICLOVIR
Ulteriori eventi avversi segnalati con l`uso di ganciclovir e.v.
od orale, che siano considerati ADDITIVI rispetto a quelli
riportati nella sezione ESPERIENZA CON VALCYTE, sono riportati
nella tabella qui di seguito.
I raggruppamenti per frequenza dei seguenti eventi avversi,
riportati da pazienti con AIDS, sono basati sulla massima
frequenza registrata nell`insieme dei dati relativi a studi
clinici sia con la formulazione endovenosa di ganciclovir (N=412)
che con quella orale (N=536) nella terapia di mantenimento. I
raggruppamenti per frequenza sottoriportati si riferiscono
all`incidenza dei disturbi considerati reazioni avverse e negli
studi clinici sono stati segnalati con una frequenza superiore
rispetto a placebo.
INFEZIONI E INFESTAZIONI
Comune (maggiore 1/100, minore 1/10)
Sepsi, cellulite, infezioni delle vie urinarie
SANGUE E SISTEMA LINFATICO
Non comune (maggiore 1/1000, 1/minore 100)
depressione del midollo osseo
SISTEMA IMMUNITARIO
Non comune (maggiore 1/1000, 1/minore 100)
Reazioni anafilattiche
DEL METABOLISMO E NUTRIZIONE
Comune (maggiore 1/100, minore 1/10)
Anoressia
DISTURBI PSICHIATRICI
Comune (maggiore 1/100, minore 1/10)
Confusione, alterazioni del pensiero
Non comune (maggiore 1/1000, minore 1/100)
Agitazione, psicosi
DEL SISTEMA NERVOSO
Comune (maggiore 1/100, minore 1/10)
convulsioni
Non comune (maggiore 1/1000, minore 1/100)
tremore
DISTURBI OCULARI
Comune (maggiore 1/100, minore 1/10)
Dolore oculare
Non comune (maggiore 1/1000, minore 1/100)
Visione anormale, congiuntivite
APPARATO UDITIVO E VESTIBOLARE
Comune (maggiore 1/100, minore 1/10)
Dolore auricolare
Non comune (maggiore 1/1000, minore 1/100)
sordita`
DISTURBI CARDIACI
Non comune (minore 1/1000, minore 1/100)
aritmie
SISTEMA VASCOLARE
Non comune (maggiore 1/1000, minore 1/100)
ipotensione
DISTURBI RESPIRATORI, DEL TORACE E DEL MEDIASTINO
Non comune (maggiore 1/1000, minore 1/100)
dispnea
APPARATO GASTROINTESTINALE
Comune (maggiore 1/100, minore 1/10)
Costipazione, flatulenza, disfagia, dispepsia,
Non comune (maggiore 1/1000, minore 1/100)
Distensione addominale, ulcerazioni della bocca, pancreatite
SISTEMA EPATOBILIARE+Comune (maggiore 1/100, minore 1/10)
Aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento dell`aspartato
aminotrasferasi
Non comune (maggiore 1/1000, minore 1/100)
Aumento della alanino aminotrasferasi
CUTE E ANNESSI
Non comune (maggiore 1/1000, minore 1/100)
Alopecia, orticaria, pelle secca
APPARATO MUSCOLOSCHELETRICO, TESSUTO CONNETTIVO E TESSUTO OSSEO
Comune (maggiore 1/100, minore 1/10)
mialgia, artralgia, crampi muscolari
SISTEMA URINARIO E RENE
Comune (maggiore 1/100, minore 1/10)
aumento della creatininemia, diminuzione della clearance della
creatinina renale, alterazione della funzionalita` renale
Non comune (maggiore 1/1000, minore 1/100)
ematuria, insufficienza renale
DEL SISTEMA RIPRODUTTIVO
Non comune (maggiore 1/1000, minore 1/100)
Infertilita` maschile
DISORDINI GENERALI E ALTERAZIONI DEL SITO DI SOMMINISTRAZIONE
Comune (maggiore 1/100, minore 1/10)
Rigidita`, dolore, dolore toracico, malessere, astenia
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
ESPERIENZE DI SOVRADOSAGGIO CON VALGANCICLOVIR
Un adulto ha sviluppato una depressione midollare fatale (aplasia
midollare) dopo diversi giorni di terapia con dosaggi almeno 10
volte superiori a quelli raccomandati in pazienti con alterazione
della funzionalita` renale (diminuzione della clearance della
creatinina).
E` possibile che un sovradosaggio di valganciclovir possa anche
portare ad un aumento della tossicita` renale (vedere sezione 4.2
Posologia e modo di somministrazione e sezione 4.4 Avvertenze
speciali e opportune precauzioni d`impiego).
In pazienti che ricevono un sovradosaggio di valganciclovir,
l`emodialisi e l`idratazione possono essere di beneficio nel
ridurre i livelli plasmatici circolanti del farmaco (vedi sezione
5.2 Proprieta` farmacocinetiche, Pazienti in emodialisi)
ESPERIENZE DI SOVRADOSAGGIO CON GANCICLOVIR PER VIA ENDOVENOSA
Durante studi clinici e post-marketing sono stati riportati casi
di sovradosaggio con ganciclovir per via endovenosa. In alcuni di
questi casi non sono stati riferiti effetti collaterali. La
maggior parte dei pazienti ha presentato uno o piu` di questi
eventi avversi:
tossicita` ematologica: pancitopenia, depressione midollare,
aplasia midollare, leucopenia, neutropenia, granulocitopenia.
tossicita` epatica: epatiti, disordini della funzionalita` epatica
tossicita` renale: peggioramento dell`ematuria in un paziente con
una preesistente alterazione della funzione renale, insufficienza
renale acuta, aumento della creatinina
tossicita` gastrointestinale: dolore addominale, diarrea, vomito
tossicita` neurologica: tremore generalizzato, convulsioni
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
-------------------------
5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:
Categoria farmacoterapeutica: Antivirale per uso sistemico, codice
ATC:
J05A B14, (antinfettivi per uso sistemico, antivirali per uso
sistemico, antivirali diretti).
MECCANISMO D`AZIONE
Valganciclovir e` un L-estere valilico (profarmaco) del
ganciclovir. Dopo somministrazione orale il valganciclovir e`
metabolizzato in modo rapido ed esteso a ganciclovir dalle
esterasi epatiche ed intestinali.
Ganciclovir e` un analogo sintetico della 2`-deossiguanosina che
inibisce la replicazione di herpes virusin vitro e in vivo. I
virus umani che sono sensibili al ganciclovir sono il
citomegalovirus (HCMV), herpes simplex 1 e 2 (HSV 1 e 2), herpes
virus umani -6, -7 e -8 (HHV-6, HHV-7, HHV8), Epstein-Barr virus
(EBV), varicella-zoster virus (VZV) e virus dell`epatite B.
Nelle cellule infettate dal CMV in ganciclovir e` inizialmente
fosforilato a ganciclovir monofosfato per mezzo della protein
chinasi virale, pUL97. Un`ulteriore fosforilazione per mezzo delle
chinasi cellulari porta alla formazione di ganciclovir trifosfato
che viene metabolizzato lentamente a livello intracellulare.
Questo metabolismo trifosfato e` stato verificato dopo rimozione
del ganciclovir extracellulare in cellule infette da HSV e da HCMV
con emivita rispettivamente di 18 ore e tra 6 e 24 ore.
Dato che la fosforilazione e` in gran parte dipendente dalla
chinasi virale, la fosforilazione del ganciclovir avviene
principalmente nelle cellule infette dal virus.
L`attivita` virustatica del ganciclovir e` dovuta essenzialmente
all`inibizione della sintesi del DNA virale attraverso: (a)
l`inibizione competitiva dell`incorporazione della deossiguanosina
trifosfato nel DNA per mezzo della DNA polimerasi e (b)
l`incorporazione del ganciclovir trifosfato nel DNA virale che
provoca l`interruzione o una notevole limitazione
dell`allungamento ulteriore di DNA virale.
ATTIVITA` ANTIVIRALE
L`attivita` anti-viralein vitro misurata come IC50 di ganciclovir
contro il CMV e` compresa tra 0,08 mM (0,02 mg/mL) e 14 mM (3,5
mg/mL).
L`effetto clinico antivirale di Valcyte e` stato dimostrato
attraverso una diminuzione della diffusione del CMV dal 46%
(32/69) riscontrato nei pazienti all`inizio dello studio fino al
7% (4/55) ottenuto nei pazienti dopo 4 settimane di trattamento
con Valcyte.
In uno studio, pazienti con retinite da CMV di nuova diagnosi sono
stati assegnati in modo casuale ad una terapia di induzione sia
con Valcyte 900 mg due volte al giorno che con ganciclovir 5 mg/kg
due volte al giorno per via endovenosa.
La proporzione di pazienti con progressione fotografica della
retinite da CMV alla 4a settimana e` risultata uguale nei due
gruppi di trattamento, 7/70 e 7/71 pazienti con progressione nel
gruppo ganciclovir e.v. e nel gruppo valganciclovir
rispettivamente.
Dopo trattamento di induzione, i pazienti nello studio hanno
ricevuto un trattamento di mantenimento con Valcyte alla dose di
900 mg giornalieri. Il tempo medio (mediano) dalla randomizzazione
alla progressione della retinite da CMV nel gruppo trattato con
Valcyte prima in induzione e poi in mantenimento e` risultato pari
226 (160) giorni, mentre nel gruppo trattato con ganciclovir per
via endovenosa in induzione e poi in mantenimento con Valcyte e`
risultato pari a 219 (125) giorni.
La sicurezza e la tollerabilita` di valganciclovir non sono state
dimostrate nei pazienti sottoposti a trapianto.
RESISTENZA VIRALE
In seguito alla somministrazione cronica di valganciclovir si
possono sviluppare virus resistenti a ganciclovir per mezzo della
selezione di mutanti del gene della chinasi virale (UL97)
responsabile della monofosforilazione di ganciclovir e/o del gene
della polimerasi virale (UL54). Virus contenenti mutazioni a
livello del gene UL97 sono resistenti al solo ganciclovir, mentre
virus con la mutazione a livello del gene UL54 possono avere una
resistenza crociata nei confronti di altri antivirali con un
simile meccanismo d`azione e viceversa.
Un`analisi genotipica del CMV in isolati di leucociti
polimorfonucleati (PMNL) provenienti da 148 pazienti arruolati in
uno studio clinico ha dimostrato che dopo 3, 6, 12 e 18 mesi di
trattamento con valganciclovir si oservava la presenza di
mutazioni a livello del gene UL97 nel 2%, 7%, 14% e 18% dei casi
rispettivamente.
5.2)
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE:
Le proprieta` farmacocinetiche di valganciclovir sono state
valutate in pazienti HIV e CMV sieropositivi e in pazienti con
AIDS e retinite da CMV.
ASSORBIMENTO
Valganciclovir e` un profarmaco di ganciclovir. Viene ben
assorbito dal tratto gastrointestinale e metabolizzato in modo
rapido ed esteso a ganciclovir a livello del fegato e della parete
intestinale.
La biodisponibilita` assoluta di ganciclovir a partire da
valganciclovir e` del 60% e la risultante esposizione a
ganciclovir e` simile a quella che si ottiene dopo
somministrazione endovena (veder tabella sottostante). La
concentrazione sistemica di valganciclovir e` bassa e transitoria.
L`esposizione sistemica di pazienti positivi all`HIV e al CMV dopo
somministrazione di ganciclovir due volte al giorno e
valganciclovir per una settimana e
`:
PARAMETRO GANCICLOVIR VALGANCICLOVIR (900 MG, P.O.)
(5 mg/kg, e.v.) n = 25
N = 18 GANCICLOVIR VALGANCICLOVIR
AUC(0-12 h) 28.6 +/- 9.0 32.8 +/-10.1 0.37 +/-0.22
(mg.h/ml)
Cmax (mg/ml) 10.4 +/- 4.9 6.7 +/- 2.1 0.18 +/-0.06
La biodisponibilita` di ganciclovir dopo la somministrazione di
una dose singola di 900 mg di valganciclovir e` pari a circa il
60% paragonata ad un 6% circa di biodisponibilita` dopo la
somministrazione orale di 1000 mg di ganciclovir capsule.
L`efficacia di ganciclovir nell`aumentare il tempo di progressione
della retinite da CMV si e` dimostrata correlata con l`esposizione
sistemica (AUC).
La proporzionalita` della dose relativamente all`AUC di
ganciclovir in seguito alla somministrazione di valganciclovir a
dosi comprese tra 450 e 2625 mg e` stata dimostrata solo a stomaco
pieno.
Quando ganciclovir e` stato somministrato con il cibo alla dose
raccomandata di 900 mg si sono osservati aumenti sia dell`AUC
(circa 30%) che dei valori medi di Cmax (circa 14%) rispetto alla
condizione di digiuno. Anche la variabilita` inter-individuale di
esposizione a ganciclovir diminuisce quando Valcyte e` assunto con
il cibo. Negli studi clinici Valcyte e` stato somministrato solo
con il cibo. Pertanto viene raccomandato di assumere Valcyte con
cibo (vedere sezione 4.2 Posologia e modo di somministrazione).
DISTRIBUZIONE
A causa della rapida conversione di valganciclovir in ganciclovir,
non e` stato possibile determinare il legame proteico di
valganciclovir. Il legame proteico di ganciclovir e` pari circa
all`1-2% per concentrazioni comprese tra 0,5 e 51 mg/mL.
Il volume di distribuzione all`equilibrio dinamico dopo
somministrazione endovenosa di ganciclovir e` pari a 0,680 +/-
0,161 L/kg (n=114).
METABOLISMO
Valganciclovir e` rapidamente e largamente metabolizzato a
ganciclovir; non sono stati identificati altri metaboliti. Dopo
somministrazione orale di ganciclovir marcato (1000 mg in singola
dose) nessun metabolita ha rappresentato piu` dell`1-2% di
radioattivita` ritrovata nelle urine e nelle feci.
ELIMINAZIONE
Dopo somministrazione di Valcyte, la piu` importante via di
eliminazione di valganciclovir e` rappresentata dall`escrezione
renale come ganciclovir attraverso filtrazione glomerulare e
secrezione tubulare attiva. La clearance renale rappresentata
l`81,5% +/- 22% (n=70) della clearance sistemica di ganciclovir.
L`emivita del ganciclovir derivato dal valganciclovir e` di 4,1
+/- 0,9 ore nei pazienti HIV e CMV positivi.
FARMACOCINETICA IN SITUAZIONI CLINICHE PARTICOLARI
PAZIENTI CON ALTERATA FUNZIONALITA` RENALE
La diminuita funzionalita` renale porta ad una diminuzione della
clearance di ganciclovir a partire da valganciclovir con
conseguente aumento dell`emivita terminale. Percio` per pazienti
con alterata funzionalita` renale e` richiesto un aggiustamento
della dose (vedere sezione 4.2 Posologia e modo di
somministrazione e sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune
precauzioni d`impiego).
PAZIENTI IN EMODIALISI
Nei pazienti sottoposti ad emodialisi non e` possibile
raccomandare la dose di Valcyte 450 mg compresse rivestite con
film. Questo perche` una dose individuale di Valcyte richiesta per
questi pazienti e` inferiore alla dose contenuta nella compressa
da 450 mg (vedere sezione 4.2 Posologia e modo di somministrazione
e sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni
d`impiego). Circa la meta` del ganciclovir presente all`inizio
della sessione di dialisi viene rimosso durante la dialisi.
L`emivita media intra-dialisi e l`emivita media inter-dialisi
viene stimata essere pari a 3,47 h e 51,0 h rispettivamente.
PAZIENTI CON ALTERATA FUNZIONALITA` EPATICA
La sicurezza e l`efficacia di valganciclovir in pazienti con
alterata funzionalita` epatica non sono state studiate. L`alterata
funzionalita` epatica non dovrebbe avere influenza sulla
farmacocinetica del ganciclovir dal momento che e` escreto per via
renale, quindi non c`e` nessuna particolare raccomandazione in
merito alla dose da somministrare.
5.3)
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA:
Valganciclovir e` il profarmaco dl ganciclovir, pertanto quanto
osservato con ganciclovir si applica analogamente a
valganciclovir. La tossicita` del valganciclovir negli studi
preclinici di sicurezza e` risultata la stessa di ganciclovir ed
e` stata indotta a livelli di esposizione a ganciclovir
paragonabili o inferiori a quelli utilizzati nell`uomo con la dose
di induzione.
Sono stati riscontrati, gonadotossicita` (perdita di cellule
testicolari) e nefrotossicita` irreversibili, mielotossicita`
(anemia, neutropenia, linfocitopenia) e tossicita`
gastrointestinale (necrosi delle cellule della mucosa)
reversibili.
Ulteriori studi hanno dimostrato che ganciclovir e` mutageno,
carcinogeno, teratogeno, embriotossico e aspermatogeno (cioe`
altera la fertilita` maschile) e soppressore della fertilita`
femminile.
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
--------------------------
6.1)
ECCIPIENTI:
NUCLEO DELLA COMPRESSA:
Povidone K30, Crospovidone, Cellulosa
microcristallina, Acido stearico.
RIVESTIMENTO DELLA COMPRESSA:
Rosa opadry YS-1-14519A contenente:
Ipromellosa, Titanio diossido (E171), Macrogol 400, ferro ossido
rosso (E172), Polisorbato 80
6.2)
INCOMPATIBILITA`:
Non pertinente.
6.3)
PERIODO DI VALIDITA`:
3 anni.
6.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
Nessuna speciale precauzione per la conservazione.
6.5)
NATURA E CONTENUTO DELLA CONFEZIONE:
Flacone di polietilene ad alta densita` (HDPE), con chiusura di
polipropilene a prova di bambino e con incluso un batuffolo di
cotone.
60 compress
6.6)
ISTRUZIONI PER L`USO E LA MANIPOLAZIONE:
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale
medicinale devono essere smaltiti in conformita` ai requisiti di
legge locali.
7)
TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
--------------------------------------------------------
ROCHE S.P.A.
Piazza Durante 11
20131 Milano
8)
NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
----------------------------------------------------
Cod AIC n. 035739010/M
9)
REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO:
-----------------------------------
----
10) DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/
RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE:
-----------------------------------------------------------
Agosto 2003
11) TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/
90:
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12)
DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
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(GIOFIL MARZO 2004)