UKIDAN
UKIDAN
1) Denominazione della specialita`
-------------------------------
UKIDAN
D.C.I.: Urochinasi.
2) Composizione quali-quantitativa.
--------------------------------
Ukidan 5.
000:
una fiala di prodotto liofilizzato contiene:
urochinasi umana 5.000 U.I. Eccipienti: mannite 20 mg. Sodio
edetato 2 mg. Tampone fosfati q.b. Ukidan 25.
000:
urochinasi
umana 25.000 U.I. Eccipienti: mannite 20 mg. Sodio edetato 2
mg. Tampone fosfati q.b. Ukidan 50.
000:
una fiala di prodotto
liofilizzato contiene: urochinasi umana 50.000 U.I. Eccipienti:
amnnite 20 mg. Sodio edetato 2 mg. Tampone fosfati q.b. Ukidan
100.
000:
una fiala di prodotto liofilizzato contiene: urochinasi
umana 100.000 U.I. Eccipienti: mannite 20 mg. sodio edetato 2
mg. Tampone fosfati q.b.. Le fiale di solvente per tutte le
confezioni sono costituite da 2 ml di soluzione fiosiologica.
3) Forma farmaceutica
------------------
Flacone di liofilizzato + fiala di solvente.
4) Proprieta` farmacologiche e tossicologiche ed elementi
---------------------------------------------------------
di farmacocinetica
-------------------
Farmacologia: l`urochinasi e` un`enzima estratto
dall`urina umana, normalmente reperibile in due forme di peso
molecolare rispettivamente 54.000 e 33.000 daltons, che
determina l`attivazione enzimatica del sistema fibrinolitico
endogeno, convertendo il plasminogeno ematico inattivo in
plasmina. Con questo meccanismo d`azione esplica la sua
attivita` litica sui depositi di fibrina ed in particolare
determina un`intensa aPzione trombolitica a livello dei coaguli
ematici e delle formazioni tromboemboliche di recente formazione
dissolvendoli e ripristinando in un tempo relativamente breve
il normale flusso sanguigno senza dare luogo ad evidenti
effetti collaterali, previene ed elimina i danni determinati
dalle ostruzioni vasali. L`attivita` fibrinolitica
dell`urochinasi viene determinata quantitativamente in
riferimento a preparazioni standars (Standard di riferimento
O.M.S.) e viene espressa, correntemente un Unita`
Internazionali (U.I) praticamente equivalenti alle Unita`
C.T.A. (Standard Commitee on Thrombolytic Agents). L`intensita`
fibrinolitica "in vivo" dell`urochinasi dipende: dai fattori
emodinamici che ne regolano la diffusione e concentrazione a
livello del coagulo; dai livelli di inibitori plasmatici;
dalle quantita` di plasminogeno e di fibrina presenti nel
coagulo; dall`estensione e dall`eta` del coagulo. Tossicologia.
L`urochinasi e` priva di antigenicita` in quanto trattasi di
proteine di origine umana, e nella prativa clinica, rispetto
agli agenti fibrinolitici di origine batterica
(streptochinasi) presenta molteplici vantaggi: 1) puo` essere
somministrata a dosi standardizzate e la sua efficacia e`
costante anche in trattamenti presenti in quanto non
risultano naturalmente presenti ne` si formano anticorpi
neutralizzanti: 2) ha il vantaggio di provocare piu` raramente
complicazioni di tipo emorragico poiche` presenta un`attivita`
fibrinolitica meno intensa; 3) provoca raramente reazioni
allergiche. Nelle prove di tossicita` acuta dosi singole di
urochinasi oltre cento volte superiori a quelle impiegate in
clinica, somministrate per via endovenosa od intraperitoneale
non sono risultate letali nel topo e nel ratto. Studi di
tossicita` sub-acuta negli stessi animali hanno confermato
l`innocuita` del prodotto. In particolare 7 giorni consecutivi
di trattamento e.v. nel ratto con dosi quotidiane fino a 350.000
U.I/kg non hanno provocato effetti tossici macroscopici e
l`esame dei principali organi ha permesso di escludere
alterazioni e lesioni. Inoltre studi condotti sul ratto e sul
coniglio hanno evidenzaito l`assenza di teratogenicita` e
l`assenza di influenza sulla gestazione, sulla vitalita` e
sullo sviluppo corporeo del feto. Farmacoinetica. Dopo
iniezione endovenosa, l;urochinasi abbandona rapidamente il
circolo. Il suo tempo di emivita deve ritenersi compreso
fra 9 e 16 minuti. La sostanza si concentra principalmente nel
fegato e nel rene. Pazienti con alterata funzionalita` epatica
possono presentare un aumento dell`emivita plasmatica
dellasostanza. Piccole quantita` di urochinasi sono eliminate
con l`urina e con la bile. Non e` noto se la sostanza
attraversa la placenta o se passa nel latte.
5) Informazioni cliniche
---------------------
5.1) Indicazioni terapeutiche
L`urochinasi e` indicata in tutte le forme di
tromboembolia e di trombosi delle arterie e delle vene.
5.2) Controindicazioni
Manifestazioni emorragiche in corso o stati emorragici
recenti: recenti emorragie dell`apparato urogenitale, emorragie
od ulcerazioni dell`apparato gastro-enterico (ulcera peptica
in fase attiva o precedentemente sanguinantem colite ulcerosa);
stati congeniti od acquisiti di ipo-coagulabilita` o di
iperfibrinolisi ematica. Gravidanza e periodo immediatamente
post-partum. Protesi vascolari recenti e ferite da interventi
chirurgici non completamente rimarginate. Edema polmonare,
endocardite batterica subacuta. Ipertensione arteriosa grave
(pressione sistolica uguale o superiore a 200 mmHg e
pressione diastolica uguale o superiore a 110 mmHg)
Insufficienza renale o insufficienza epatica di alto grado.
Incidenti cerebrovascolari recenti. Interventi chirurgici
intracranici e intraspinali avvenuti entro gli ultimi due
mesi. Neoplasie intracraniche. Rappresentano controindicazioni
relative all`uso di urochinasi le seguenti condizioni: biopsia
d`organo, precedente puntura di un vaso non compressibile
traumi recenti, elevato rischio di formazione di trombinel
cuore sinistro (per esempio nella stenosi della mitrale con
fibrillazione atriale), malattie cerebrovascolari, retinopatia
diabetica emorragica.
5.3) Effetti indesiderati
L`emorragia e` l`effetto indesiderato piu` frequwnte e
grave della terapia a base di urochinasi. Nel corso della
terapia dibrinolitica soprattutto durante infusioni protratte
per piu` di 48 ore, possono manifestarsi emorragie
specialmente a livello della sede di perfusione. Soltanto in
rari casi sono stati segnalati fenomeni embolici acuti causati
da frammenti del primitivo coagulo. Eccezionalmente sono stati
osservati episodi di emorragia gengivale, di porpora, di
emorragia intestinale. Durante la terapia con urochinasi si
sono manifestati gravi sanguinamenti spontanei anche ad esito
letale dovuti ad emorragia cerebrale. Se si manifesta grave
sanguinamento spontaneo la infusione di urochinasi deve essere
immediatamente interrotta e devono essere instaurate le
opportune misure per ripristinare il volume ematico (plasma
expanders); se la perdita ematica e` stata abbondante e`
preferibile somministrare emazie concentrate invece di
sangue intero. Il destrano non deve essere usato. In
situazioni d`emergenza si puo` prendere in considerazione la
somministrazione di un agente antifibrinolitico come l`acido
epsilonamino-caproico, sebbene il suo valore clinico nel
ccontrollo del sanguinamento dopo terapia con urochinasi non e`
stato documentato. Rispetto alla sttreptochinasi, l;urochinasi
non ha proprieta` antigeniche per l`uomo: comunque sono stati
riferiti rari casi di reazioni allergiche lievi comprendenti
broncospasmo e rash. In attesa di sperimentare ulteriormente la
sostanza, la possibilita` di gravi reazioni allergiche, compresa
l`anafilassi deve essere tenuta in considerazione. Il
manifestarsi di eventuali reazioni febbrili alcune ore dopo
l`iniezione di urochinasi e` ascrivibile alla formazione di
prodotti secondari di scissione dei coaguli di fibrina. In
alcuni casi di trattamento di embolie polmonari e` stato
segnalato un abbassamento dell`ematocrito. Una rapida lisi dei
trombi dell`erteria coronarica puo` occasionalmente causare
riperfusione atriale o aritmia ventricolare tale da richiedere
un trattamento immediato.
5.4) Speciali precauzioni per l`uso
Particolari precauzioni devono essere osservate in
pazienti con segni di vasculopatie cerebrali specie se ipertesi;
in pazienti di eta` avanzata; durante il peiodo mestruale; iin
pazienti con fibrillazione atriale. Prima di iniziare il
trattamento e nel corso del trattamento con urochinasi,
specialmente alle dosi piu` elevate e` necessario mantenere
sotto controllo lo stato della coagulazione ematica ed in
particolare della fibrinolisi (ematocrito, conta delle
piastrine, tempo di trombino-coagulasi, tempo di Howell, tempo
di lisi dell`euglobina, tasso del fibrinogeno e del
palsminogeno). pertanto e` necessario che la terapia
fibrinolitica per via generale venga attuata da medici
sperti, in ambiente ospedaliero, dotato di adeguate
attrezzature di monitoraggio. E` possibile intervenire
chirurgicamente dopo sospensione del trattamento con
urochinasi. Lo stato chinico globale e l`anamnesi delpaziente
devono essere attentamente valutati prima diiniziare la
terapia con urochinasi. I procedimenti arteriosi invasivi
devono essere evitati prima e durante il trattamento in modo
da ridurre al minimo il sanguinamento; se una puntura
arteriosa e` assolutamente indispensabile, deve essere
eseguita da un medico esperto usando un`arteria radiale o
brachiale piuttosto che una femorale; nella sede della puntura
deve essere applicata una pressione per almeno 30 minuti
(applicare una medicazion stretta) e la zona deve essere
controllata frequentemente per evidenziare l`eventuale
sangiunamento. I procedimenti invasivi venosi devono essere
eseguiti attentamente ed il meno frequentemente possibile.
Uso pediatrico: la sicurezza e l`efficacia nei bambini non sono
state ancora stabilite.
5.5) Uso in caso di gravidanza
In gravidanza l`impiego dell`urochinasi pur se
controindicando deve essere valutato dal medico in fuzione
dello stato di necessita`. Studi condotti sul ratto e sul
coniglio, hanno evidenziato l`assenza di teratogenicita` e
l`assenza di influenza sulla gestazione e sulla vitalita` e lo
sviluppo corporeo del feto. Dal momento che non e` noto se
l`urochinasi passa nel latte, la sostanza deve essere usata con
cautela durante l`allattamento.
5.6) Interazione medicamentosa
L`uso contemporaneo di indometacina, fenilbutazone,
anticoagulanti orali e eparina, salicilici, antiaggreganti
piiastrinici, dipriridamolo e destrano puo` aumentare il rischio
di emorragie.
5.7) Posologia e modo di somministrazione
Pur nella molteplicita` degli schemi terapeutici usati
dai diversi autori, recenti rassegne indicano i seguenti
dosaggi per il trattamento perv via generale delle occlusioni
tromboiche od emboliche vascolari. Nell`embolia polmonare
dose di attacco da 3.300 a 4.400 U.I./kg di peso in 10-15 minuti
per infusione rapida endovenosa da una dose di mantenimento
di 3.300-4.400 U.I./kg ora per 12 ore per infusione lenta del
preparato diluito in adeguati volumi di soluzioni saline o
glucosate. Buoni risultati terapeutici sono stati ottenuti
anche somministrando una dose iniziale di 20.000-250.000
U.I./ksoggetto adulto in 15 minuti per infusione rapida
endovenosa, seguita da infusione lenta continua per 8-12 ore
fino ad un totale di 1.500.000 U.I. Nelle trombosi venose
profonde e` stato usato con successo il seguente schema
terapeutico: dose di 75.000 U.I./ora?soggetto per 12-24 ore
preceduta o meno da una dose di attacco di 150.000
U.I./soggetto. Al trattamento trombolitico con urochinasi e`
itile associare o fare seguire un trattamento trombolitico
con urochinasi e` utile associare o fare seguire un
trattamento eparinico. L`associazione con eparino-terapia
richiede tuttavia l`osservazione delle controindicazioni
proprie a questo anticoagulante e richiede l;opportuno
monitoraggio dello stato della coagulazione (tempo di
tromboplastina parziale attivata) onde evitare la comparsa di
stati di iper o ipocoagulabilita`. Impiego oftalmologico:
trombosi dei vasi centrali retinici: somministrazione e
posologia come indicato per il trattamento per via generale.
Emorragie del vitreo e della camera anteriore dell`occhio: da
5.000 a 25.000 U.I. direttamente "in loco" per via intrasierosa,
intratecale o intraventricolare in somministrazione unica,
eventualmente ripetibile secondo l`evoluzione clinica.
Disostruzione degli shunts artero-venosi: 5.000-25.000 U.I.
immessi nello shunt ostruito e lasciati "in situ" per 1-2 ore.
Liberazione per aspirazione meccanica ed eventuale ripetizione
del procedimento.
5.8) Sovradosaggio
L`iperdosaggio puo` determinare fenomeni emorragici:
in generale e` sufficiente interrompere la infusione per
arrestare il sanguinamento. Se necessario: si possono
somministrare antifibrinolitici naturali come l`aprotinina o
sintetici, come l`acido epsilon-amino caproico (EACA). Nei casi
di grave carenza dei fattori della coagulazione e` opportuno
somministrare fibrinogeno umano, oppure frazione plasmatica I
o plasma intero.
5.9) Avvertenze
Per la buona condotta del trattamento trombolitico e`
consigliabile effettuare ogni 6-12 ore il dosaggio del
fibrinogeno. Il rischio emorragico, teoricamente possibile con
valori di fibrinogenemia inferiori a 100 mg/dl diventa notevole
quando la fibrinogenemia raggiunge il valore di 60 mg/dl. Nel
caso in cui l`urochinasi venga somministrata per un tempo
superiore alle 12 ore e` consigliabile controllare anche i
seguenti parametri ematologici: tempo di lisi delle
euglobuline, tempo di trombina, tasso del plasminogeno
plasmatico. Durante il trattamento con urochinasi evitare
qualsiasi iniezione intramuscolare. Nel corso della terapia
fibrinolitica, soprattutto se protratta per oltre 48 ore,
possono talora manifestarsi emorragie specialmente a livello
della sede di perfusione. Eccezionalmente sono stati osservati
casi di porpora emorragica, perforazione intestinale, emorragia
gengivale. Non appena si sospetti l`insorgenza di fenomeni
emorragici, sospendere l`infusione di urochinasi. In caso di
necessita` possono somministrarsi preparati contenenti
sostanze antifibrinolitiche naturali come l`aprotinina o
sostanze sintetiche come l`acido tranexamico o l`acido spsilon-
amino caproico. Nei casi di grave carenza dei fattori della
coagulazione e` opportuno somministrare fibrinofeno umano o
la frazione I plasmatica o plasma intero. Soltanto in rari
casi sono stati segnalati fenomeni embolici causati dalla
liberazione di frammenti del coagulo primitivo. In tali casi
e` indicata la prosecuzione del trattamento con urochinasi in
quanto puo essere risolutivo.
5.10) Effetti sulla capacita` di guidare e sull`uso di
macchine
La sostanza non interferisce sulla capacita` di
guidare e sull`uso di macchine.
6) Informazioni farmaceutiche
--------------------------
6.1) Incompatibilita`
Ukidan liofilizzato non deve essere ricostituito con
acqua batteriostativa o con solventi contenenti conservanti.
6.2) Durata di stabilita` a confezionamento integro
Ukidan e` stabile nella sua forma liofilizzata per
almeno due anni a temperatura ambiente.
6.3) Speciali precauzioni per la conservazione
La soluzione acquosa neutra di Ukidan si mantiene
inalterata in frigorifero (4 gradi- 6 gradi C) per 10 giorni.
In soluzione fisiologica o glucosata al 5%, la stabilita` del
farmaco e` di almeno 12 ore a temperatura ambinete (22 gradi-25
gradi C).
6.4) Natura del contenitore, confezioni e relativi prezzi
ContenitoriL le fiale sono in vetro neutro bianco
(classe I): quella contenente il liofilizzato ha la capacita`
di 3 ml e quella contenente il solvente di 2 ml. Confezioni:
Ukidan 5.000 U.I.. 1 fiala liofilizzato + 1 fiala solvente,
Ukidan 25.000 U.I. 1 fiala liofilizzato + 1 fiala solvente,
Ukidan, Ukidan 50.000 U.I. 1 fiala Liofilizzato + 1 fiala
solvente, Ukidan 10.000 U.I. 1 fiala liofilizzato + 1 fiala
solvente. Prezzi: Ukidan 5.000 U.I. L 17.835, Ukidan 25.000 U.I.
L. 76.405, Ukidan 50.000 U.I. L. 148.715, Ukidan 100.000 L.
292.320. Costo medio della terapia: Emoftalmo e ipoemia:
giornaliera/totale L. 17.835. Nel caso delle altre patologie il
costo della terapia giornaliera equivale al costo della
terapia totale e varia da alcune centinaia di migliaia di lire
ad alcuni milioni in relazione alle patologie trattate.
6.5) Titolare dell`autorizzazione all`immissione in commercio
Industria Farmaceutica Serono S.p.A. - Via Casilina, 125
- Roma.
6.6) Numero di registrazione e data di prima
commercializzazione
Ukidan 5.000 U.I. n. 02302810, commercializzazione
dal 1975; Ukidan 25.000 U.I. n. 023028022, commercializzazione
dal 1975; Ukidan 50.000 U.I. n. 023028034, commercializzazione
dal 1975; Ukidan 100.000 U.I. n. 023028046, commercializzazionw
dal 1975.
6.7) Eventuale tabella di appartenenza secondo la legge n.
685 del 22 dicembre 1975
Non soggetto alla legge n. 685/75.
6.8) Dispensazione al pubblico
Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica.
*R1987*