UFT
BRISTOL-MYERSSQUIBB SpAPRINCIPIO ATTIVO:
Tegafur 100 mg, Uracile 224 mg.
ECCIPIENTI:
Idrossipropilcellulosa a basso grado di sostituzione, sodio lauril solfato. Involucro:gelatina, ferro ossido rosso (E172) e titanio diossido (E171).
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Antineoplastici, antimetaboliti, analoghi delle pirimidine.
INDICAZIONI:
Trattamento di prima linea del carcinoma metastatico del colon retto in combina-zione con calcio folinato.
CONTROINDICAZIONI:
E` controindicato nei pazienti che: - abbiano una ipersensibilita` nota al 5- FU, al tegafur, alli`uracile o a uno qualsiasi degli eccipienti; - siano in gravidanza o che stianopianificando una gravidanza; - allattino al seno; - siano adolescenti, bambini o lattanti; - abbiano
insufficienza epatica grave; - si presentino con evidenze di soppressione midollare dovuta aprecedente radioterapia o farmaci antineoplastici; - abbiano una deficienza accertata dell`isoenzima epatico CYP2A6.
EFFETTI INDESIDERATI:
Se non diversamente indicato, le informazioni sugli effetti indesiderati sono re-lative a 594 pazienti che sono stati trattati con la combinazione di UFT/calcio folinato in due studi clinici di fase III per una mediana di 3-3,5 cicli. Come con altri citotossici, nella maggior partedei pazienti sono attesi effetti indesiderati. La maggior parte degli effetti indesiderati osservati, compresa la diarrea, la nausea e il vomito, sono stati reversibili e hanno raramente richiesto unadefinitiva interruzione della terapia, sebbene le dosi siano state sospese o ridotte in alcuni pazienti. Gli eventi avversi gravi e clinicamente rilevanti piu` frequenti, indipendentemente dalla loro relazione con la terapia UFT/calcio folinato sono stati diarrea (20%), nausea/vomito (12%), dolore addominale (12%) e astenia (9%). Circa il 45% di questi pazienti aveva uni`eta` S^ 65 anni, ecirca il 26% di questi aveva 75 anni o piu`. Non sono state osservate differenze clinicamente
rilevanti in termini di sicurezza, sebbene i pazienti piu` anziani tendessero ad avere una piu` alta incidenza di anemia, diarrea e stomatiti/mucositi. Le informazioni che seguono, evidenziano gli effetti indesiderati di qualsiasi gravita` che si sono manifestati con una frequenza >=1% e attribuitialla combinazione UFT/calcio folinato. Inoltre, un (*) identifica effetti indesiderati gravi e di rilevanza clinica, riportati in una percentuale di pazienti con frequenza uguale o superiore a 0,1%, indipendentemente dalla relazione con il trattamento UFT/calcio folinato. [Convenzione Med-
DRA:
molto comune (>=10%), comune (>=1% e <10%), non comune (>=0,1% e <1%)]:
Le alterazioni degli esami di laboratorio, indipendentemente dalla loro relazione con il trattamento con UFT/calcio folinato, sono rappresentate di seguito:
Localizzazione molto comune comune non comune Apparato gastrointesti-nale diarrea*, nausea*, stomatite*, anoressia, vomito*, dolore addominale*
costipazione*, flatu-lenza, dispepsia, mucosite*, secchezza delle fauci, eruttazioni, anoressia*, ostruzione inte-stinale*
enterite*, gastrite*, ileite*, perforazione intestinale*
Disturbi generali/alte-razioni del sito di somministrazione
astenia* febbre*, cefalea, males-sere, brividi, dolore* dolore toracico*
Infezioni e infestazioni moniliasi infezioni*, sepsi* Sangue e sistema lin-fatico disordini della coagula-zione*
Disturbi del metaboli-smo e nutrizione disidratazione*, cachessia* Disturbi del sistema nervoso disgeusia*, perdita del gusto, sonnolenza, vertigine, insonnia, depres-sione, parestesia, confusione* Disturbi oculari lacrimazione, congiunti-vite
Disturbi cardiaci edema periferico* aritmie*, insufficienza cardiaca congestizia*,
infarto del miocardio*, arresto cardiaco* Sistema vascolare tromboflebite profonda* shock* Disturbi respiratori, del torace e del mediastino
dispnea*, aumento della tosse, faringite embolia polmonare*
Sistema epato-biliare epatite*, ittero*, insuffi-cienza epatica* Cute e annessi alopecia, arrossamenti, dermatite esfoliativa,
discromie cutanee, pru-rito, fotosensibilita`, sudorazione, sec-chezza della cute, onicopatie Apparato muscolo-scheletrico, tessuto
connettivo e tessuto osseo
mialgia, rachialgia*, artralgia*
Sistema urinario disfunzione renale*, ritenzione urinaria, ematuria* Disturbi del sistema riproduttivo e mammella
Ricerche perdita di peso* EPATOBILIARI Percentuale di pazienti Fosfatasi alcalinaqualsiasi*
grave** 57%4%
* qualsiasi: grado CTC 1-4, peggiore tossicita` nello studio; ** grave: grado CTC 3-4, peggiore tossicita` nello studio; *** l`iperbilirubinemia e` stata riportata approssimativamente nel doppio dei casi rispetto al braccio di controllo con 5-FU/calcio folinato in bolo. Quando riportata e` stata di solito isolata,reversibile e non associata ad un esito clinico negativo.
Nelle segnalazioni successive alla commercializzazione sono stati descritti effetti indesiderati clinicamente importanti con UFT in monoterapia; tuttavia la rilevanza di queste segnalazioni sulli`esperienza con la combinazione UFT/calcio folinato non e` chiara. Nelli`esperienza successiva alla commercializzazione per UFT in monoterapia sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati aventi rilevanza clinica: malessere, fotosensibilita`, angina, pancreatite acuta, cirrosi epatica,epatite fulminante, ulcera gastroduodenale, disturbi della coscienza, sintomi extrapiramidali, disturbi della deambulazione, leucoencefalopatia, perdita di memoria, paralisi delle estremita`, disturbi delli`eloquio, polmonite interstiziale, eruzioni discoidi simil-lupus eritematoso, discrasie cutanee (incluse anomalie ungueali, vescicolazioni, e dermatiti), orticaria, anosmia, insufficienza renale acuta, sindrome nefrosica e incontinenza urinaria.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
A causa del potenziale incremento della tossicita`, UFT deve essere somministrato con estrema cautela nei rari pazienti con deficit accertato o presunto di diidropirimidina deidrogenasi. La combinazione UFT/calcio folinato deve essere usata con cautela neipazienti che mostrino disfunzione renale o epatica, segni e sintomi di ostruzione intestinale e
nei pazienti anziani. I pazienti trattati con anticoagulanti di tipo cumarinico (come il warfarin) in concomitanza con UFT, devono essere controllati regolarmente per le alterazioni del tempo di protrombina o dell`INR (International Normalised Ratio). Disturbi epatici: dal momento che in pazienti in trattamento con UFT in monoterapia sono stati osservati disturbi epatici, inclusa li`e-patite fulminante ad esito fatale, devono essere effettuati controlli appropriati su tutti i pazienti
in trattamento con la combinazione UFT/calcio folinato che presentino segni e sintomi di epatite, altre malattie epatiche o disfunzione epatica. Insufficienza renale: non ci`e` esperienza sulli`uso della combinazione UFT/calcio folinato nei pazienti con disfunzione renale. I medici devono es-sere cauti nelli`uso di UFT/calcio folinato in questi pazienti. Diarrea: la combinazione UFT/calcio
folinato induce spesso diarrea, che e` tuttavia lieve nella maggior parte dei casi. I pazienti con diarrea grave devono essere controllati con attenzione e devono essere loro somministrati liquidi e reintegrati gli elettroliti per evitare le complicazioni potenzialmente fatali della disidrata-zione (vedi Dose, modo e tempo di somministrazione). Si presti inoltre una specifica attenzione
alla necessita` di sospendere la terapia con UFT/calcio folinato al manifestarsi di una diarrea digrado 2 o peggiore. Malattie cardiache di rilievo: nei pazienti con storia di malattie cardiache di rilievo e` necessaria cautela, dato che l`ischemia miocardica e l`angina sono state associate conla terapia a base di fluoropirimidine e che in pazienti che hanno assunto UFT sono stati riportati rari eventi cardiaci di origine incerta, compreso l`infarto del miocardio. Gravidanza. Non sono disponibili dati clinici sulli`esposizione in gravidanza per UFT. Si sospetta che la combinazioneuracile/tegafur causi gravi difetti neonatali se somministrata in gravidanza. UFT e` percio` controindicato in gravidanza. Sia i pazienti che le pazienti debbono adottare misure contraccettive durante il trattamento e fino a tre mesi dopo. Allattamento. Non e` noto se il tegafur, li`uracile e il 5-FU siano escreti nel latte umano dopo somministrazione di UFT. A causa delle potenziali reazioni avverse gravi nei lattanti, li`uso di UFT e` controindicato nelle pazienti che allattano.
AVVERTENZE SPECIALI:
E` importante seguire le raccomandazioni del medico per le riduzioni posologiche o le interruzioni del trattamento in caso di manifestazioni tossiche. I pazienti che ricevonola combinazione UFT/calcio folinato devono essere controllati da un medico esperto nelli`uso di
farmaci citotossici e che abbia a disposizione strumenti adatti per un controllo regolare degli effetti clinici, biochimici ed ematologici sia durante che dopo la somministrazione della chemioterapia. Ogni tipo di tossicita` che si manifesti deve essere trattata come descritto negli aggiustamenti posologici.
INTERAZIONI:
Le interazioni farmacocinetiche di UFT con altri farmaci somministrati contemporaneamente non sono state specificatamente studiate. A causa del potenziale aumento di tos-sicita`, UFT non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri farmaci che agiscano
attraverso l`inibizione della diidropirimidina deidrogenasi, un enzima responsabile del catabolismo delle pirimidine endogene e fluorinate. Sono stati riportati aumenti marcati del tempo di protrombina (PT) o dell`Internationl Normalised Ratio (INR) nei pazienti stabilizzati in terapia conwarfarin una volta instaurato il trattamento con UFT. In vitro, il tegafur e` parzialmente metabolizzato dal citocromo CYP2A6 (vedi Controindicazioni). UFT deve essere somministrato con cautela in combinazione con substrati o inibitori di questo enzima, ad es. cumarina, metossipsoralene, clotrimazolo, ketoconazolo, miconazolo. Ne` il tegafur ne` li`uracile inibiscono significa-tivamente li`attivita` in vitro del citocromo CYP3A4 o CYP2D6. Inoltre, in vitro, il tegafur non e`
metabolizzato dai citocromi CYP1A1, -1A2, -2B6, -2C8, -2C9, -2C19, -2D6, -2E1 or -3A4, sug-gerendo li`improbabilita` di uni`interazione con farmaci metabolizzati da questi enzimi. Li`assorbimento di UFT e` influenzato dal cibo.
POSOLOGIA:
ADULTI:
la dose di UFT e` di 300 mg/m2/die di tegafur e 672 mg/m2/die di uracile associata a 90 mg/die di calcio folinato per os, somministrato in tre dosi refratte (preferibilmenteogni 8 ore). Il calcio folinato deve essere somministrato contemporaneamente alli`UFT. Le dosi
devono essere assunte almeno uni`ora prima o uni`ora dopo i pasti per 28 giorni consecutivi. I cicli successivi devono iniziare dopo sette giorni dalla sospensione della combinazione UFT/
SGOT (AST) qualsiasigrave 39%2%
SGPT (ALT)qualsiasi grave 29%<1% Bilirubina totale***qualsiasi
36% 15%
EMATOLOGICHE Percentuale di pazienti Leucopenia qualunquegrave 14%<1%
Neutropeniaqualunque grave 13%1% Neutropenia febbrile <1% Trombocitopeniaqualunque
grave 13%<1%
EPATOBILIARI Percentuale di pazienticalcio folinato (es. 35 giorni per ciclo di trattamento). La dose giornaliera in ragione della su-perficie corporea (SC) e` indicata di seguito: Aggiustamenti posologici: per controllare la tossicita`, si segua il seguente schema per la ridu-zione posologica e la sospensione:
ADOLESCENTI,
BAMBINI E LATTANTI:
la sicurezza e li`efficacia delli`UFT e del calcio folinato in combi-nazione non sono state determinate, e non devono essere quindi usati in questi pazienti. A
NZIANI:
gli anziani sono stati studiati adeguatamente dato che il 45% dei pazienti studiati aveva almeno65 anni di eta` e il 26% di questi ne aveva almeno 75. Tuttavia, i pazienti anziani devono essere
controllati sia per le disfunzioni renali, epatiche o cardiache correlate alli`eta` o per la presenza di farmaci o malattie concomitanti. Disfunzione renale: li`effetto di una disfunzione renale sulli`e-screzione di UFT non e` stato determinato. Sebbene la via di eliminazione primaria sia non renale, si eserciti cautela in pazienti con disfunzione renale. Questi devono essere strettamente controllati in caso di manifestazioni tossiche. Disfunzione epatica: li`effetto di una disfunzioneepatica sulli`eliminazione di UFT non e` stato determinato. Durata del trattamento. Secondo prescrizione medica.
ISTRUZIONI PER L`USO E LA MANIPOLAZIONE:
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinaledevono essere smaltiti in conformita` ai requisiti di legge locali.Devono essere seguite le procedure per la corretta manipolazione e la somministrazione di farmaci citotossici.
SOVRADOSAGGIO:
In caso di sovradosaggio, la frequenza e la gravita` degli effetti indesiderati puo`aumentare, fino a possibili condizioni fatali. Manifestazioni precoci includono nausea, vomito,
diarrea, ulcerazioni gastrointestinali, sanguinamento e mielodepressione (trombocitopenia, leu-copenia, e agranulocitosi). Non e` disponibile uno specifico antidoto; deve essere fornita terapia di supporto.
SCADENZA E NORME DI CONSERVAZIONE:
Conservare a temperature non superiori ai 25 -oC.
MINSAN Confezioni Euro CL N034864013 21CPS 186,98 H 034864025 28CPS 238,30 H 034864037 35CPS 289,57 H 034864049 42CPS 340,
50 H RICETTA:
Hos
SOS:
TEGAFUR/
URACILE ATC:
L01BC53
SC (m2) UFT (capsule/die) Regime giornaliero (numero di capsule)
Mattino Pomeriggio Sera < 1,17 3 1 1 1 1,17-1,49 4 2 1 1 1,50-1,83 5 2 2 1
> 1,83 6 2 2 2
Peggiore Grado diTossicita` (CTC) Aggiustamento posologico dell`UFT * Tossicita` non-ematologica (inclusa diarrea) 0-1 Nessuno.
2 Terapia sospesa fino a che la tossicita` raggiunga il grado 1 o meno. Nessun
aggiustamento per la dose successiva.
Tossicita` non-ematologica (inclusa diarrea)
3-4 Terapia sospesa fino a che la tossicita`
raggiunga il grado 1 o meno. Ridurre la dose successiva di 1 capsula/die.
Mantenere la riduzione del dosaggio per la durata del ciclo e per il resto della terapia.
Tossicita` ematologica (basata sulla conta dei granulociti o delle piastrine)
0-1 Nessuno. 2-4 Terapia sospesa fino ad un valore dei
granulociti >=1.500/mm3 e delle piastrine >=100.000/mm3.
Tossicita` ematologica: al rici-clo 0-2 Nessuno.
3-4 Ridurre la dose successiva di 1 cap-sula/die. Mantenere la riduzione del