TWICE
TWICE
1)
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
----------------------------
TWICE
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
---------------------------------------
Ogni capsula da 10 mg contiene: morfina solfato 10 mg
Ogni capsula da 30 mg contiene: morfina solfato 30 mg
Ogni capsula da 60 mg contiene: morfina solfato 60 mg
Ogni capsula da 100 mg contiene: morfina solfato 100 mg
3)
FORMA FARMACEUTICA:
------------------
Capsule rigide a rilascio prolungato, per uso orale.
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
---------------------
4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
Dolori cronici intensi e/o resistenti agli altri antidolorifici,
in particolare dolori di origine cancerosa.
4.2)
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
Le capsule gelatinose devono essere inghiottite senza essere
masticate. Nell`adulto la dose consigliata e` una capsula DUE
VOLTE AL GIORNO CON UN INTERVALLO DI 12 ORE TRA L`UNA E L`ALTRA.
Le dosi variano a seconda della gravita` dei dolori e dei
trattamenti analgesici ricevuti in precedenza dal paziente. In
caso di dolori persistenti o di insorgenza di tolleranza
all`effetto analgesico della morfina, la posologia puo` essere,
aumentata con la prescrizione di capsule da 10 mg, 30 mg, 60 mg e
100 mg, in un`unica somministrazione, diversamente associate o no
l`una all`altra, per ottenere l`effetto desiderato.
MANTENERE SEMPRE L`INTERVALLO DI 12 ORE TRA LE SOMMINISTRAZIONI.
Nei pazienti gia` trattati con morfina orale a liberazione
immediata, la posologia quotidiana di TWICE rimarra` immutata ma
RIPARTITA IN DUE SOMMINISTRAZIONI CON 12 ORE DI INTERVALLO TRA
L`UNA E L`ALTRA.
Per pazienti gia` trattati con morfina per via parenterale, la
posologia deve essere aumentata fino a compensare la diminuzione
dell`effetto analgesico dovuta alla minore biodisponibilita` delle
formulazioni orali. L`aumento della posologia puo` variare dal 50
al 200 per cento. Il dosaggio utile dovra` essere determinato sul
singolo paziente possibilmente utilizzando una formulazione di
morfina liquida. Per i pazienti con difficolta` di deglutizione,
e` possibile somministrare il contenuto delle capsule tramite
sonda gastrica.
La durata del trattamento con morfina richiesta da ciascun
paziente varia in rapporto all`intensita` della sintomatologia
dolorosa ed al tipo di patologia.
4.3)
CONTROINDICAZIONI:
TWICE e` controindicato in caso di ipersensibilita` alla morfina e
ai suoi derivati, in tutte le forme di addome acuto con ileo
paralitico ed e` generalmente controindicato in gravidanza e
durante l`allattamento (vedere alle Speciali precauzioni
d`impiego).
TWICE e` altresi` controindicato negli stati di depressione del
S.N.C. (in particolare quelli indotti da altri farmaci come
ipnotici, sedativi, tranquillanti, ecc.), nell`alcoolismo acuto,
nel delirium tremens, nei traumatismi cranici ed in tutte le
condizioni di ipertensione endocranica, negli stati convulsivi,
nella insufficienza respiratoria e nell`insufficienza
epatocellulare grave.
TWICE non deve, inoltre, essere somministrato durante un attacco
di asma bronchiale, in caso di scompenso cardiaco secondario ad
affezioni croniche del polmone e dopo interventi chirurgici sulle
vie biliari.
TWICE e farmaci inibitori delle monoaminoossidasi (IMAO): diverse
schede tecniche di narcotici analgesici ed anche alcuni testi di
farmacologia sottolineano come controindicato l`uso della morfina
in pazienti in terapia con IMAO. Di fatto, e` accertato che
l`associazione di meperidina con IMAO puo` dar luogo a gravi
reazioni quali intensa depressione o stimolazione respiratoria,
delirio, iperpiressia e convulsioni; ma nessuna interazione
avversa e` stata riportata con altri narcotici-analgesici.
4.4)
SPECIALI AVVERTENZE E PRECAUZIONI PER L`USO:
LA SOMMINISTRAZIONE DI MORFINA, SPECIE SE PROLUNGATA, PUO`
DETERMINARE LA COMPARSA DI TOLLERANZA E DIPENDENZA.
La TOLLERANZA all`effetto analgesico della morfina si presenta
come riduzione progressiva dell`efficacia e della durata
dell`analgesia e comporta, come conseguenza, un aumento del
dosaggio. La tolleranza all`inibizione dei centri del respiro si
sviluppa parallelamente, per cui l`aggiustamento del dosaggio non
comporta il rischio di una depressione respiratoria.
Contemporaneamente alla tolleranza ai diversi effetti della
morfina e con lo stesso meccanismo d`azione, si sviluppa la
DIPENDENZA. La tolleranza ai narcotici-analgesici non consegue ad
un fenomeno di desensibilizzazione recettoriale, ma e` indice
dello sviluppo di meccanismi neurobiologici di segno opposto
rispetto a quelli indotti dalla stimolazione dei recettori
oppioidi. Lo stabilirsi di meccanismi adattativi (che
presuppongono la sintesi di nuove molecole proteiche) ristabilisce
l`equilibrio della funzione perturbata dalla ripetuta azione
farmacologica della morfina. Il nuovo equilibrio e` sostenuto
dalla stimolazione dei recettori micro-oppioidi da parte della
morfina e dai meccanismi adattativi messi in essere dall`organismo
e perdura fino a che la morfina stimola i recettori micro-
oppioidi. In una condizione di tolleranza, l`interruzione della
somministrazione di morfina evidenzia l`attivita` funzionale di
questi meccanismi, che si rivela in termini di sintomi speculari
rispetto agli effetti acuti del narcotico: iperalgesia e
dolorabilita` diffusa, diarrea, midriasi, ipertensione, brividi di
freddo, ecc. Questi sintomi nel loro insieme costituiscono la
"SINDROME DI ASTINENZA", la cui comparsa dimostra l`avvenuto
sviluppo della dipendenza.
Tolleranza e dipendenza si sviluppano molto lentamente in clinica,
se la morfina viene somministrata per prevenire l`insorgenza del
dolore e non al bisogno. I meccanismi della tossicodipendenza col
"CRAVING" (tossicomania) da oppiacei presuppongono una fase di
autosomministrazione, cioe` schemi posologici e motivazioni alla
base dell`assunzione di morfina ed eroina diversi da quelli
previsti per il controllo del dolore cronico in clinica. Per cui
sono rari i casi di tolleranza di grado elevato e di
comportamenti compulsivi di appetizione del farmaco che, se
presenti, presuppongono un intervento specialistico. Anche
l`eventuale fase di interruzione della terapia con oppiacei, da
attuarsi con gradualita`, non si accompagna in clinica a
complicanze comportamentali; sempre che la causa algogena sia
stata rimossa.
Peraltro il rischio di dipendenza esiste, per cui lo TWICE non
deve essere utilizzato negli stati dolorosi sensibili ad
analgesici meno potenti o nei pazienti che non siano sotto stretta
sorveglianza medica.
La tolleranza agli effetti farmacologici della morfina si attenua
e scompare in pochi giorni dopo l`interruzione, assieme alla
scomparsa dei sintomi di astinenza cioe` della tolleranza.
TWICE, come tutti i preparati a base di morfina, va somministrato
con cautela nei soggetti anziani o debilitati e nei pazienti
affetti da:
affezioni organiche cerebrali;
depressione respiratoria;
affezioni polmonari croniche (particolarmente se accompagnate da
ipersecrezione bronchiale) e comunque in tutte le condizioni
ostruttive delle vie respiratorie e nei pazienti con ridotta
riserva ventilatoria (come in caso di cifoscoliosi ed obesita`);
mixedema o ipertiroidismo;
insufficienza adrenocorticale, stati ipotensivi gravi e shock;
coliche biliari e in seguito a chirurgia dei dotti biliari o
urinari;
ipertrofia prostatica;
rallentamento del transito intestinale;
affezioni intestinali di tipo infiammatorio o ostruttivo;
epatopatie acute e croniche;
nefropatie croniche.
TWICE, per il suo effetto analgesico e per la sua azione sul
livello di coscienza, sul diametro pupillare e sulla dinamica
respiratoria puo` rendere difficile la valutazione clinica del
paziente ed ostacolare la diagnosi di quadri addominali acuti.
4.5)
INTERAZIONI:
La contemporanea somministrazione di altri agenti che deprimono il
S.N.C. (alcool, anestetici generali, ipnotici, sedativi,
ansiolitici, neurolettici, antidepressivi triciclici,
antiistaminici) puo` potenziare gli effetti della morfina,
particolarmente quello di inibizione sulla funzione respiratoria.
La morfina, inoltre, puo` ridurre l`azione dei diuretici e
potenziare gli effetti degli agenti di blocco neuromuscolare e dei
miorilassanti in genere.
4.6)
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO:
La sicurezza di impiego di TWICE durante la gravidanza non e`
stata accertata. L`uso del prodotto come di tutti gli analgesici
stupefacenti e` da attuare con cautela in gravidanza, tenendo
presente che puo` provocare depressione respiratoria nel neonato
se somministrato acutamente o sindrome d`astinenza se
somministrato ripetutamente.
In ogni caso la somministrazione acuta deve essere evitata nei
parti prematuri o durante la seconda fase del travaglio quando la
dilatazionea del collo uterino raggiunge i 4-5 cm. I sali di
morfina sono escreti nel latte materno. Pertanto, nelle donne che
allattano, occorre una attenta valutazione del rapporto
beneficio/rischio e decidere sull`opportunita` di somministrare il
farmaco, rinunciando a nutrire al seno il lattante o, viceversa,
proseguire l`allattamento evitando la somministrazione del
medicinale.
4.7) EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE VEICOLI E SULL`USO DI
MACCHINE:
La somministrazione acuta di morfina incide sulle facolta`
psicofisiche dell`individuo, puo` produrre sedazione e sonnolenza,
rallentare le risposte riflesse agli stimoli esterni e, quindi,
ridurre le prestazioni nella guida di autoveicoli. La tolleranza a
questi effetti insorge in pochi giorni ed e` completa dopo qualche
settimana.
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
A CARICO DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE:
il prodotto, anche a dosi
terapeutiche, determina depressione respiratoria ed in minor
misura depressione circolatoria. La depressione respiratoria e`,
in genere, di grado lieve o moderato e senza conseguenze di
rilievo nei soggetti con integrita` della funzione respiratoria;
tuttavia, puo` indurre gravi conseguenze nei pazienti con
affezioni bronco-polmonari come la formazione di aree di
atelectasia.
Comunque, a seguito di somministrazione orale o parenterale di
narcotici-analgesici, e` stata segnalata la comparsa di grave
depressione respiratoria e circolatoria fino all`arresto
respiratorio ed al collasso.
Altri effetti neurologici segnalati sono: miosi, turbe della
visione, cefalea, vertigini, aumento della pressione endocranica
che puo` aggravare preesistenti patologie dell`encefalo.
Sono inoltre possibili modificazioni psicologiche, come
eccitazione, insonnia, irritabilita`, agitazione, euforia e
disforia, ovvero sedazione ed astenia, depressione del tono
dell`umore, ottundimento mertale e stati di indifferenza.
A CARICO DELL`APPARATO CARDIOVASCOLARE:
la somministrazione acuta
di morfina produce vasodilatazione periferica, riduce le
resistenze periferiche e attenua i riflessi vasomotori. Questi
effetti non sono avvertiti dal paziente in posizione supina, ma
possono dar luogo a episodi di ipotensione ortostatica e sincope
se il paziente assume la posizione eretta. A questi effetti
insorge tolleranza dopo poche somministrazioni ripetute a breve
distanza di tempo.
A CARICO DELL`APPARATO GASTRO-
INTESTINALE:
la somministrazione
acuta di morfina puo` produrre nausea e conati di vomito, sia per
stimolazione della CTZ che per una sensibilizzazione alla
stimolazione labirintica. La morfina riduce la secrezione gastrica
e duodenale, aumenta il tono della muscolatura liscia intestinale
e rallenta la progressione dell`onda peristaltica. Per cui produce
stipsi di tipo spastico.
A CARICO DELLE VIE BILIARI:
la somministrazione acuta di morfina
produce costrizione dello sfintere di Oddi e conseguente aumento
della pressione nelle vie biliari, che puo` accentuare il senso di
nausea e fastidio epigastrico e accentuare o scatenare il dolore
da colica biliare.
A CARICO DELL`APPARATO ENDOCRINO:
la morfina riduce l`increzione
del fattore di rilascio della corticotropina (CRF) conseguente a
stress e di gonadoreline. Di conseguenza si ha una diminuzione di
produzione di ACTH e di glucocorticoidi, cosi` come di LH, FSH e
di steroidi sessuali. La morfina aumenta inoltre l`increzione di
prolattina, che puo` accentuare le conseguenze della ridotta
produzione di testosterone del maschio. Infine, puo` aumentare la
produzione di ormone antidiuretico (ADH).
A CARICO DELL`APPARATO UROGENITALE:
la morfina aumenta il tono
muscolare degli ureteri, ma l`effetto e` bilanciato dall`oliguria
di origine ormonale. Prolunga i tempi di svuotamento della
vescica, ma a questo effetto compare rapida tolleranza.
A CARICO DELLA CUTE:
la somministrazione acuta di morfina puo`
produrre arrossamento del volto, del collo e delle regioni
superiori del torace, sudorazione, prurito, orticaria e altre
eruzioni cutanee.
Per quanto riguarda la sindrome da astinenza vedere al punto 4.4.
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
L`iperdosaggio di narcotici-analgesici determina grave depressione
respiratoria, circolatoria e dello stato di coscienza che puo`
progredire fino all`arresto respiratorio, al collasso e al coma.
Altri segni di tossicita` acuta sono miosi estrema, ipotermia e
flaccidita` dei muscoli scheletrici.
Nella fase di coma profondo si ha rilasciamento degli sfinteri,
incluso quello pupillare e, quindi, midriasi.
Somministrare naloxone per via endovenosa a dosi comprese tra 0,4
e 2 mg fino al risveglio del paziente, che deve riprendere a
respirare autonomamente, evitando per quanto e` possibile di
scatenare una crisi di astinenza. Lo stato di coscienza va in
seguito mantenuto somministrando il naloxone per infusione
endovena ad un dosaggio che eviti i sintomi di astinenza, fino a
che le concentrazioni plasmatiche di agonista abbiano raggiunto un
livello di sicurezza.
Vuotare lo stomaco mediante lavanda gastrica, tenendo presente che
i microgranuli di TWICE rimasti nell`intestino continueranno a
rilasciare morfina per un periodo di alcune ore; si potra`,
comunque, somministrare un lassativo per attivare la peristalsi.
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
-------------------------
5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:
Analgesici oppioidi: alcaloidi naturali dell`oppio
(
ATC:
N02AA01)
AZIONE SUL SISTEMA NERVOSO CENTRALE. La morfina e` dotata di
azione analgesica centrale; agisce anche sul tono dell`umore e
produce sensazione di benessere ed euforia (minore 10 mg). A dosi
piu` elevate (maggiore 10 mg) induce torpore e meno frequentemente
da` eccitazione.
Sui centri respiratori la morfina esercita, a partire dalla dose
terapeutica, un`azione depressiva. Deprime i centri della tosse e
agisce sul centro del vomito (a dosi moderate e nei soggetti che
non hanno mai assunto morfina, ha un effetto emetico; a dosi piu`
forti e con somministrazioni ripetute, esercita un`azione
antiemetica).
Infine, la morfina provoca miosi di origine centrale. Tale segno
puo` indicare, talora, la presenza di uno stato di intossicazione
cronica.
AZIONE SULLA MUSCOLATURA LISCIA. La morfina diminuisce il tono e
il peristaltismo delle fibre longitudinali e aumenta il tono della
fibre circolari, il che determina uno spasmo degli sfinteri
(piloro, valvola ileocecale, sfintere anale, sfintere d`Oddi,
sfintere vescicale). Tale azione si traduce clinicamente in
fenomeni di stitichezza, in un aumento della pressione nei canali
biliari, nella comparsa di spasmi a livello delle vie urinarie.
5.2)
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE:
Forma a rilascio prolungato che consente una somministrazione
orale due volte al giorno. Le concentrazioni massime di morfina
nel siero si raggiungono in 2-4 ore. Dopo l`assorbimento, la
morfina si lega per il 30% alle proteine plasmatiche.
La morfina e` soggetta a una importante metabolizzazione epatica
dando luogo a derivati glucuroconiugati che subiscono un ciclo
enteroepatico. L`eliminazione avviene essenzialmente per via
urinaria, per filtrazione glomeruale, principalmente sotto forma
di derivati glucuroconiugati. L`eliminazione nelle feci e` scarsa
(minore 10%).
5.3)
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA:
DL50 nel topo per os: 650 mg/kg; nel ratto per os: 460 mg/kg;
nella cavia per os 1000 mg/kg.
Nell`uomo la tossicita` della morfina e` stata studiata nei casi
di sovradosaggio, ma a causa della grande variabilita` individuale
nella sensibilita` agli oppiacei e` difficile determinare l`esatta
dose tossica o letale.
La presenza di tolleranza diminuisce gli effetti tossici della
morfina.
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
--------------------------
6.1)
ECCIPIENTI:
CAPSULE DA 10 MG
Microgranuli di saccarosio e amido di mais; polietilenglicole
4000, aquacoat ECD 30, dibutilsebacato, talco.
COSTITUENTI DELLA CAPSULA:
gelatina, giallo chinolina E 104,
biossido di titanio E 171, ossido di ferro nero.
CAPSULE DA 30 MG
Microgranuli di saccarosio e amido di mais, polietilenglicole
4000, aquacoat ECD 30, dibutilsebacato, talco.
COSTITUENTI DELLA CAPSULA:
gelatina, biossido di titanio E 171,
eritrosina 127, ossido di ferro nero.
CAPSULE DA 60 MG
Microgranuli di saccarosio e amido di mais, polietilenglicole
4000, aquacoat ECD 30, dibutilsebacato, talco.
COSTITUENTI DELLA CAPSULA:
gelatina, biossido di titanio E 171,
giallo arancio S E 110, ossido di ferro nero.
CAPSULE DA 100 MG
Microgranuli di saccarosio e amido di mais, polietilenglicole
4000, aquacoat ECD 30, dibutilsebacato, talco.
COSTITUENTI DELLA CAPSULA:
gelatina, biossido di titanio E 171,
ossido di ferro nero.
6.2)
INCOMPATIBILITA`:
Non note.
6.3)
PERIODO DI VALIDITA`:
A confezionamento integro: 36 mesi.
6.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
Tenere lontano da fonti di calore.
6.5)
NATURA E CONTENUTO DELLA CONFEZIONE:
Blister termoformati (alluminio/PVC).
Astucci contenenti 16 capsule gelatinose.
16 capsule da 10 mg
16 capsule da 30 mg
16 capsule da 60 mg
16 capsule da 100 mg
6.6)
ISTRUZIONI PER L`USO E LA MANIPOLAZIONE:
Nessuna.
7)
TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
--------------------------------------------------------
AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO A.C.R.A.F. S.P.A.
Viale Amelia, 70
00181 ROMA
8)
NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
----------------------------------------------------
16 capsule da 10 mg (A.I.C. 033484015)
16 capsule da 30 mg (A.I.C. 033484027)
16 capsule da 60 mg (A.I.C. 033484039)
16 capsule da 100 mg (A.I.C. 033484041)
9)
REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO:
-----------------------------------
----
10) DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/
RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE:
-----------------------------------------------------------
09/06/2000
11) TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/
90:
----------------------------------
----
12)
DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
---------------------------
19/02/2003
(GIOFIL GENNAIO 2005)