TRIZADOL
TRIZADOL
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
TRIZADOL RPD 5 mg liofilizzato orale;
TRIZADOL RPD 10 mg liofilizzato orale;
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ciascun liofilizzato orale da 5 mg contiene 5 mg di rizatriptan
(corrispondente a 7,265 mg di rizatriptan benzoato).
Ciascun liofilizzato orale da 10 mg contiene 10 mg di rizatriptan
(corrispondente a 14,53 mg di rizatriptan benzoato).
3. FORMA FARMACEUTICA
Liofilizzati orali.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento acuto della fase cefalalgica degli attacchi
emicranici con o senza aura.
4.2 Posologia e modo di somministrazione.
Generale.
TRIZADOL liofilizzati orali non deve essere usato per la
profilassi. TRIZADOL liofilizzati orali puo` essere assunto senza
liquidi. Il liofilizzato orale e` confezionato in un blister
contenuto all`interno di un involucro di alluminio. I pazienti
devono essere istruiti a non rimuovere il blister dall`involucro
esterno fino al momento immediatamente precedente l`assunzione
della dose. La confezione blister deve essere aperta con mani
asciutte e il liofilizzato orale deve essere posto sulla lingua,
dove si dissolvera` e verra` ingerito con la saliva. TRIZADOL e`
disponibile anche in formulazione in compresse. Il liofilizzato
orale puo` essere usato nelle situazioni in cui non sono
disponibili liquidi, o per evitare la nausea ed il vomito che
possono accompagnare l`ingestione delle compresse con i liquidi.
Comunque, l`inizio dell`effetto puo` essere ritardato a causa del
piu` lento assorbimento del rizatriptan.
ADULTI DAI 18 ANNI IN SU:
La dose raccomandata e` di 10 mg.
DOSI ULTERIORI:
le dosi devono essere somministrate a distanza di
almeno 2 ore lu`una dall`altra; nelle 24 ore non devono essere
assunte piu` di 2 dosi.
-
IN CASO DI RICOMPARSA DELLA CEFALEA ENTRO 24 ORE:
se la cefalea
si ripresenta dopo la risoluzione dell`attacco iniziale, puo`
essere assunta una ulteriore dose. osservare i limiti di dosaggio
summenzionati.
-
IN CASO DI MANCATO EFFETTO:
negli studi controllati non e` stata
esaminata l`efficacia di una seconda dose per il trattamento dello
stesso attacco, quando una dose iniziale e` inefficace. Quindi, se
un paziente non risponde alla prima dose, non deve essere assunta
una seconda dose per il medesimo attacco. Gli studi clinici hanno
mostrato che se un paziente non risponde al trattamento di un
attacco, e` ancora verosimile che risponde al trattamento per
attacchi successivi. Alcuni pazienti devono ricevere la dose piu`
bassa (r mg) diTRIZADOL liofilizzati orali, in particolare igruppi
seguenti di pazienti: pazienti in trattamento con propranololo.
Rizatriptan deve essere somministrato a distanza di almeno 2 ore
dalla somministrazione di propranololo. (Vedere anche Interazioni
con altri medicinali e interazioni di altro genere). Pazienti con
insufficienza renale lieve o moderata. Pazienti con insufficienza
epatica da lieve a moderata. Le dosi devono essere separate da
intervalli di almeno 2 ore; nell`arco delle 24 ore non possono
essere assunte piu` di 2 dosi.
PAZIENTI PEDIATRICI:
La sicurezza e l`efficacia del rizatriptan in
pazienti pediatrici non sono state valutate; percio` l`uso di
TRIZADOL liofilizzati orali non e` raccomandato in pazienti
pediatrici sotto i 18 anni di eta`.
PAZIENTI OLTRE 65 ANNI DI ETA`:
La sicurezza e l`efficacia del
rizatriptan in pazienti di eta` superiore ai 65 anni non sono
state valutate in modo sistematico.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilita` verso il rizatriptan o verso qualsiasi altro
componente del prodotto.
Somministrazione contemporanea di inibitori delle
monoaminoossidasi (MAO) o l`uso entro le 2 settimane dalla
sospensione della terapia con inibitori delle MAO. (Vedere anche
Interazioni con altri medicinali e interazioni di altro genere).
TRIZADOL liofilizzati orali e` controindicato in pazienti con
insufficienza epatica o renale di grado severo. TRIZADOL
liofilizzati orali e` controindicato in pazienti con storia di
accidente cerebrovascolare (ACV) o attacco ischemico
transitorio (TIA). Ipertensione moderatamente severa o severa, o
ipertensione lieve non trattata. Coronaropatia manifesta, inclusa
cardiopatia ischemica (angina pectoris, anamnesi di infarto del
miocardio, o ischemia silente documentata), seggni e sintomi di
cardiopatia ischemica, o angina di Prinzematal. vasculopatia
periferica. Uso contemporaneo di rizatriptan ed ergotamina, ergot
derivati (inclusa la metisergide) o altri agonisti dei recettori
5-HT 1B/1D.
4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d`impiego.
TRIZADOL liofilizzati orali deve essere somministrato solo a
pazienti nei quali sia stata fatta una chiara diagnosi di
emicrania.TRIZADOL liofilizzati orali non deveessere somministrato
a pazienti con emicrania emiplegica o basilare.
TRIZADOL liofilizzati orali non deve essere usato per trattare
cefalle (atipiche), per esempio quelle che possono essere
associate a condizioni mediche potenzialmente serie (come ACV,
rottura di aneurisma) nelle quali la vasocostrizione
cerebrovascolare puo` essere pericolosa. Come con altri
antagonisti dei recettori 5-HT 1B/1D, il rizatriptan non deve
essere somministrato, senza una precedente valutazione, a pazienti
nei quali e` probabile una malattia cardiaca non diagnosticata o a
pazienti a rischio per cardiopatia coronarica (CAD) (ad es.
pazienti con ipertensione, diabete mellito, fumatori, uomini di
eta` superiore ai 40 anni, donne in eta` postmenopausale, pazienti
con blocco di branca e coloro con una importante anamnesi
familiare di CAD). I pazienti con CAD accertata non devono essere
trattati con TRIZADOL liofilizzati orali. (Vedere
Controindicazioni). Se si manifestano sintomi indicativi di
cardiopatia ischemica, deve essere effettuata una appropriata
valutazione. Altri agonisti 5-HT 1b/1d (AD ES. IL SUMATRIPTAN) non
devono essere usati contemporaneamente con TRIZADOL liofilizzati
orali. E` opportuno attendere almeno 6 ore dall`uso di rizatriptan
prima di somministrare farmaci ergotamino-simili (ad es.,
ergotamina, diidroergotamina o metisergide). Prima che sia
somministrato il rizatriptan devono trascorrere almeno 24 ore
dalla somministrazione di una preparazione contenente ergotamina.
Sebbene in uno studio di farmacologia clinica su 16 soggetti
maschi sani trattati con rizatriptan per os e ergotamina per via
parenterale non siano stati osservati effetti vasospastici
addizionali, questi sono teoricamente possibili. (Vedere
Controindicazioni).
FENILCHETONURICI:
pazienti con fenilchetonurici devono essere
informati che i liofilizzati orali di TRIZADOL contengono
fenilalanina (un componente dell`aspartame). Ciascun liofilizzato
orale da 5 mg contiene 1,05 mg di fenilalanina e ciascun
liofilizzato orale da 10 mg contiene 2,10 mg di fenilalanina.
Quando il rizatriptan e` somministrato a pazienti in terapia con
substrati del CYP 2D6, deve essere considerata la potenzialita` di
interazione (Vedere Interazioni con altri medicinali e interazioni
di qualsiasi altro genere).
4.5 Interazioni con altri medicinali e interazioni di qualsiasi
altro genere
INIBITORI DELLE MONOAMINOSSIDASI:
Il rizatriptan e`
metabolizzato principalmente tramite la monoaminossidasi tipo A
(MAO-A). Le concentrazioni plasmatiche del rizatriptan e del suo
metabolita attivo N-monodesmetile venivano incrementate dalla
somministrazione contemporanea di un inibitore della MAO-A
selettivo e reversibile. Con inibitori delle MAO non selettivi e
irreversibili sono previsti effetti simili o maggiori. La
somministrazione di TRIZADOL liofilizzati orali a pazienti che
assumono inibitori delle MAO e` controindicata. (Vedere anche
Controindicazioni).
BETA BLOCCANTI:
Le concentrazioni plasmatiche delrizatriptan
possono essere aumentate dalla contemporanea somministrazione di
propranololo. Questo incremento e` per lo piu` dovuto
all`interazione del metabolismo di primo passaggio tra i due
farmaci, poiche` la MAO-A gioca un ruolo nel metabolismo sia del
rizatriptan che del propranololo. Questa interazione porta ad un
incremento medio dell`AUC e della Cmax del 70-80%. In pazienti in
terapia con propranololo, deve essere usata la dose da 5 mg di
TRIZADOL liofilizzati orali (Vedere anche Posologia e modo di
somministrazione).
In uno studio sull`interazione fra farmaci, nadololo e metoprololo
non hanno alterato le concentrazioni plasmatiche del rizatriptan.
In studi in vitro con microsomi epatici umani, timololo ed
atenololo non hanno alterato il metabolismo del rizatriptan.
INIBITORI SELETTIVI DELLA RICAPTAZIONE DELLA SEROTONINA (SSRIs -
Selective serotonin-reuptake inhibitors): non sono state osservate
interazioni farmacodinamiche o farmacocinetiche quando il
rizatriptan e` stato somministrato con la paroxetina. Comunque,
non puo` essere esclusa la possibilita` teorica che si verifichi
l`evenienza di una sindrome serotoninica (debolezza,
iperreflessia, disturbi della coordinazione) nel caso di
trattamento concomitante con gli SSRIs. Il rizatriptan in vitro
inibisce il citocromo P450 2D6 (CYP 2D6) a concentrazioni (per
esempio Ki) circa 10 volte piu` grandi rispetto alla Cmax nei
pazienti. Non sono disponibili dati sull`interazione clinica.
Quando il rizatriptan e` somministrato a pazienti che assumono
substrati per il CYP 2D6, deve essere considerata la potenziale
interazione.
CIBO:
l`effetto del cibo sull`assorbimento dei rizatriptan dai
liofilizzati orali non e` stato studiato. Per il rizatriptan in
compresse la Tmax e` ritardata di circa 1 ora quando queste sono
somministrate a stomaco pieno. Un ulteriore ritardo
dell`assorbimento del rizatriptan puo` verificarsi quando i
liofilizzati orali sono somministrati dopo il cibo (Vedere 5.2
Proprieta` farmacocinetiche - Assorbimento).
4.6 Gravidanza e allattamento
USO IN GRAVIDANZA
La sicurezza dell`uso del rizatriptan durante la gravidanza
nella specie umana non e` stata accertata. Gli studi su animali a
livelli di dosaggio superiori a quelli terapeutici non indicano
effetti dannosi sullo sviluppo dell`embrione o del feto, ne` sul
corso della gestazione, del parto e dello sviluppo postnatale.
Poiche` studi di riproduzione e sviluppo nell`animale non sono
sempre predittivi della risposta nell`uomo, TRIZADOL liofilizzati
orali deve essere usato durante la gravidanza solo in caso di
effettiva necessita`.
USO DURANTE L`ALLATTAMENTO
Studi nei ratti hanno indicato che si e` verificato un passaggio
molto elevato di rizatriptan nel latte. Riduzioni transitorie e
molto scarse dei paesi corporei dei cuccioli prima dello
svezzamento, sono state osservate solo quando l`esposizione
sistemica materna eccedeva molto rispetto ai livelli di
esposizione massima per l`uomo. Non esistono dati nell`uomo.
Quindi, deve essere esercitata cautela quando si somministra il
rizatriptan a donne che allattano. L`esposizione dei neonati deve
essere minimizzata evitando l`allattamento per le 24 ore
successive al trattamento.
4.7 Effetti sulla capacita` di guidare e sull`uso di macchinari.
L`emicrania o il trattamento con TRIZADOL liofilizzati orali
possono causare sonnolenza in alcuni pazienti. In alcuni pazienti
in terapia con TRIZADOL liofilizzati orali e`stato anche riportato
capogiro. I pazienti percio` devono valutare la loro capacita` di
svolgere attivita` complesse durante gli attacchi emicranici e
dopo la somministrazione di TRIZADOL liofilizzati orali.
4.8 Effetti indesiderati
TRIZADOL (sia in compressa che in liofilizzato orale) e` stato
valutato in oltre 3600 pazienti fino ad un anno in studi clinici
controllati. Gli effetti collaterali piu` frequenti sono stati
capogiro, sonnolenza e astenia/faticabilita`. Ulteriori effetti
collaterali in pazienti che assumevano 1 o piu`dosi di TRIZADOL da
5 mg o da 10 mg nel corso di studi clinici a breve (incidenza
maggiore/- 1% e maggiore del placebo) o a lungo termine (incidenza
maggiore/- 1%) hanno incluso, in ordine decrescente di frequenza
per i vari apparati:
ORGANISMO NELLA SUA INTEREZZA:
dolore addominale o toracico;
CARDIOVASCOLARE:
palpitazioni, tachicardia;
DIGERENTE:
nausea, vomito, secchezza delle fauci, diarrea,
dispepsia, sete;
MUSCOLOSCHELETRICO:
dolore al collo, rigidita`, se senso di
pesantezza regionale, tensione regionale, debolezza muscolare;
SISTEMA NERVOSO:
cefalea, parastesia, ridotta acuita` mentale,
insonnia, ipoestesia, tremore, atassia, nervosismo, vertigini,
disorientamento;
RESPIRATORIO:
disturbi faringei, dispnea;
CUTE:
arrossamento, prurito, sudorazione, orticaria;
SENSI SPECIALI:
visione confusa;
ALTRO:
vampate di calore/arrossamenti.
Sincope e ipertensione si sono verificate raramente minore/- 0,1%
dei pazienti).
4.9 Sovradosaggio
Rizatriptan 40 mg (somministrato sia come singola dose o con un
intervallo di due ore tra le due dosi) e` stato generalmente ben
tollerato in piu` di 300 pazienti; capogiro e sonnolenza sono
stati gli effetti indesiderati correlati al farmaco piu` comuni.
In uno studio di farmacologia clinica, dove 12 soggetti hanno
ricevuto rizatriptan a dosi cumulative totali di 80 mg
(somministrate nell`arco di 4 ore), due soggetti hanno riportato
sincope e/o bradicardia. Un soggetto, una donna di 29 anni, ha
sviluppato vomito, bradicardia e capogiro 3 ore dopo aver ricevuto
un totale di 80 mg di rizatriptan (somministrato nell`arco di 2
ore). Un blocco AV di terzo grado, responsivo alla atropina, e`
stato osservato un`ora dopo l`inizio degli altri sintomi. Il
secondo soggetto, un uomo di 25 anni, ha accusato transitori
capogiri, sincope, incontinenza, e una pausa sistolica della
durata di 5 secondi (registrata mediante ECG) immediatamente dopo
una venopuntura dolorosa. La venopuntura era stata effettuata 2
ore dopo che il soggetto aveva ricevuto un totale di 80 mg di
rizatriptan (somministrato nell`arco di 4 ore).
Inoltre, sulla base della farmacologia del rizatriptan, dopo un
sovradosaggio potrebbero verificarsi ipertensione od altri sintomi
cardiovascolari piu` seri. Nel caso si sospetti un sovradosaggio
di TRIZADOL liofilizzati orali, si deve prendere in considerazione
la disintossicazione gastrointestinale (ad es. lavanda gastrica
seguita da carbone attivo). Il monitoraggio clinico ed
elettrocardiografico deve durare almeno 12 ore, anche in assenza
di sintomi clinici. Gli effetti dell`emodialisi o della dialisi
peritoneale sulle concentrazioni sieriche di rizatriptan sono
sconosciuti.
5. PROPRIETA` FARMACOLOGICHE
5.1 Proprieta` farmacodinamiche
MECCANISMO DI AZIONE:
Codice
ATC:
N02C C. Rizatriptan si lega
selettivamente con elevata affinita` ai recettori 5-HT/1B e 5-
HT/1D umani ed ha scarso o nullo effetto o attivita` farmacologica
a livello dei recettori 5-HT2, 5-HT3, a livello dei recettori
alfa1, alfa2- o beta-adrenergici, D1, D2, dopaminergici, H1
istaminici, muscarinici o delle benzodiazepine. L`attivita`
terapeutica dei rizatriptan nel trattamento della cefalalgia
emicranica puo` essere attribuita al suo effetto agonista a
livello dei recettori 5-HT/1B e 5-HT/1D dei vasi sanguigni
intracranici extracerebrali che si pensa si dilatino durante un
attacco e sui nervi sensoriali del trigemino che li innervano.
L`attivazione di questi recettori 5-HT/1B e 5-HT/1D puo`
comportare la costrizione dei vasi sanguigni intracranici che
generano il dolore e l`inibizione del rilascio neuropeptidico che
comporta una ridotta infiammazione dei tessuti sensitivi ed una
ridotta trasmissione centrale del segnale dolorose trigeminale.
EFFETTI FARMACODINAMICI:
In uno studio controllato con placebo con TRIZADOL liofilizzati
orali, l`efficacia della formulazione liofilizzato orale e` stata
sovrapponibile a quella con TRIZADOL compresse, osservata in studi
con disegno simile. L`inizio dell`effetto si verificava gia` 60
minuti dopo la dose. A due ore dalla somministrazione, le
percentuali di sollievo dei sintomi in pazienti trattati con
TRIZADOL liofilizzati orali sono state approssimativamente del 66%
rispetto al 47% del placebo.
TRIZADOL liofilizzati orali ha anche attenutato la disabilita`, la
nausea, la fotofobia e la fonofobia che accompagnano gli episodi
emicranici. TRIZADOL liofilizzati orali permette ai pazienti con
emicrania di trattare i loro attacchi emicranici senza bisogno di
ingerire liquidi. Questo puo` permettere ai pazienti di assumere
prima il loro farmaco, per esempio, quando i liquidi non sono
disponibili e di evitare il possibile peggioramento dei sintomi
gastrointestinali dovuti alla ingestione di liquidi.
5.2 Proprieta` farmacocinetiche
ASSORBIMENTO.
Rizatriptan viene rapidamente e completamente assorbito dopo
somministrazione orale. La biodisponibilita` orale media del
liofilizzato orale e` approssimativamente del 40-45% e i valori
medi delle concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) sono
raggiunti in circa 1,6-2,5 ore (Tmax). Il tempo per il
raggiungimento della concentrazione plasmatica massima dopo
somministrazione di rizatriptan come formulazione liofilizzati
orali e` ritardata di 30-60 minuti rispetto alla compressa.
DISTRIBUZIONE:
Il Rizatriptan e` legato in minima parte (14%) alle
proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione e`
approssimativamente di 140 litri in soggetti di sesso maschile e
di 110 litri in soggetti di sesso femminile.
BIOTRASFORMAZIONE:
la via primaria del metabolismo del
rizatriptan e` la deaminazione ossidativa da parte della
monoaminossidasi-A (MAO-A) nel metabolita acido indolacetico, che
e` farmacologicamente inattivo. In misura minore si forma l`N-
monodesmetil-rizatriptan, un metabolita con attivita` simile a
quella del composto progenitore a livello dei recettori 5-HT/1B-
1D, ma che non contribuisce significativamente all`attivita`
farmacodinamica del rizatriptan. Le concentrazioni plasmatiche del
N-monodesmetil-rizatriptan sono approssimativamente il 14% di
quelle del composto progenitore ed e` eliminato in simile
quantita`. Altri metaboliti minori comprendono l`N-ossido, il
composto 6-idrossilato, e la forma coniugata con il solfato del
metabolita 6-idrossilato.
Nessuno di questi metaboliti minori e` farmacologicamente attivo.
Dopo somministrazione orale di rizatriptan marcato con C14,
rizatriptan e` responsabile di circa il 17% della radioattivita`
plasmatica circolante.
ELIMINAZIONE
Dopo somministrazione endovenosa, l`AUC aumenta, proporzionalmente
nell`uomo e quasi proporzionalmente nella donna, con la dose nel
range di dosaggio 10-60 micro g/kg. In seguito a somministrazione
orale, L`AUC aumenta in modo quasi proporzionale con la dose in un
range di dosaggio di 2,5-10 mg. `emivita plasmatica del
rizatriptan in uomini e donne e` in media 2-3 ore. La clearance
plasmatica del rizatriptan e` in media circa 1000-1500 ml/min
negli uomini e circa 900-1100 mil/min nelle donne; circa il 20-30%
di questa e` dato dalla clearance renale.
Dopo una dose orale di rizatriptan marcato con C14, circa l`80%
della radioattivita` e` escreta con le urine e circa il 10% della
dose e` escreta con le feci. Cio` dimostra che i metaboliti sono
escreti principalmente per via renale. In accordo con il suo
metabolismo di primo passaggio, approssimativamente il 14% di una
dose orale e` screto con le urine come rizatriptan immodificato
mentre il 51% e` escreto come metabolita acido indolacetico. Non
piu` dell`1% e` escreto con le urine come il metabolita N-
monodesmetilato attivo. Se il rizatriptan e` somministrato
secondo il regime di dosaggio massimo, non si verifica accumulo
plasmatico del farmaco giorno dopo giorno.
CARATTERISTICHE DEI PAZIENTI
I dati seguenti sono basati su studi con la formulazione di
compresse orali.
PAZIENTI CON UN ATTACCO EMICRANICO. Un attacco emicranico non
interferisce con la farmacocinetica del rizatriptan.
SESSO
Negli uomini rispetto alle donne, l`AUC del rizatriptan (10 mg
somministrati per os) e` risultata di circa il 25% piu` bassa, la
Cmax dell`11% piu` bassa e il Tmax e` stato raggiunto
approssimativamente nello stesso momento. Questa apparente
differenza farmacocinetica non e` stata rilevanza clinica.
ANZIANI
Le concentrazioni plasmatiche del rizatriptan osservate in
soggetti anziani (eta` compresa tra 65 e 77 anni) dopo la
somministrazione di compresse sono state simili a quelle osservate
in adulti giovani.
COMPROMISSIONE EPATICA
(punteggio di Child-Pugh 5-6). Dopo somministrazione orale di
compresse in pazienti con danno epatico causato da lieve cirrosi
epatica alcolica, le concentrazioni plasmatiche del rizatriptan
sono risultate simili a quelle osservate in soggetti giovani di
ambo i sessi.
Un incremento significativo dell`AUC (50%) e della Cmax (25%) e`
stato osservato in pazirnti con danno epatico moderato (punteggio
di Child-Pugh 7). La farmacocinetica non e` stata sudiata in
pazienti con punteggio di Child-Pugh maggiore 7 (danno epatico
severo).
COMPROMISSIONE RENALE
In pazienti con compromissione della funzione renale (clearance
della creatinina 10-60 ml/min/1,73 m2), l`AUC del rizatriptan dopo
la somministrazione di compresse non e` stata significativamente
differente da quella osservata nei soggetti sani. In pazienti in
emodialisi (clearance della creatinina minore 10 ml/min/1,73 m2)
l`AUC del rizatriptan e` stata approssimativamente maggiore del
44% rispetto a quella osservata in pazienti con funzione renale
normale. La concentrazione plasmatica massima del rizatriptan in
pazienti con compromissione renale di qualsiasi grado e` stata
simile a quella di soggetti sani.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici indicano l`assenza di rischio per l`uomo sulla
base di studi convenzionali di tossicita` per dosi ripetute,
genotossicita`, cancerogenicita`, tossicita` sulla riproduzione e
sullo sviluppo, sicurezza farmacologica, nonche` di
farmacocinetica e metabolismo.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 elenco degli eccipienti
Ciascun liofilizzato orale contiene i seguenti eccipienti:
gelatina, mannitolo, glicina, aspartame e aroma di menta.
6.2 Incompatibilita`
Nessuna
6.3 Durata di stabilita`
24 mesi
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a twemperatura non superiore a 30 gradi C.
6.5 Natura e contenuto della confezione
Blister in PVC/PVDC con 1 liofilizzato orale contenuto dentro un
involucro di alluminio. Confezioni da 3-6-12 liofilizzati orali.
6.6 istruzioni per l`uso
Il liofilizzato orale e` confezionato in un blister contenuto
entro un involucro esterno di alluminio. I pazienti devono essere
istruiti a non rimuovere il blister dall`involucro esterno al
momento immediatamente precedente l`assunzione della dose. La
confezione blister deve essere aperta con mani asciutte e il
liofilizzato orale deve essere posto sulla lingua, dove si
dissolvera` e verra` ingerito con la saliva.
7. TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO
SIGMA-TAU
8. NUMERO DI A.I.C.
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE / DEL RINNOVO
DELL`AUTORIZZAZIONE:
Maggio 1999
*1999*