TRACLEER
TRACLEER
1)
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
----------------------------
TRACLEER, compresse da 62,5 mg.
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
---------------------------------------
Ogni compressa rivestita contiene 62,5 mg di bosentan (sotto forma
di monoidrato di bosentan).
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
3)
FORMA FARMACEUTICA:
------------------
Compressa rivestita:
Compresse rivestite bianco-arancioni, rotonde, biconvesse con
"62,5" impresso in rilievo su un lato.
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
---------------------
4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
Trattamento dell`ipertensione arteriosa polmonare (PAH) per
migliorare la capacita` di fare esercizio fisico nonche` i sintomi
in pazienti in classe funzionale III. E` stato dimostrato che
Tracleer e` efficace per:
* l`ipertensione arteriosa polmonare primitiva
* l`ipertensione arteriosa polmonare secondaria a sclerodermia
senza pneumopatia interstiziale significativa
4.2)
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
Il trattamento con Tracleer va iniziato e monitorato solo da un
medico che ha esperienza nel trattamento dell`ipertensione
arteriosa polmonare. Nel trattamento con Tracleer somministrare
inizialmente una dose di 62,5 mg due volte al giorno per 4
settimane ed aumentarla poi al dosaggio di mantenimento di 125 mg
due volte al giorno. Le compresse vanno somministrate per via
orale al mattino e alla sera a digiuno o a stomaco pieno.
In caso di deterioramento clinico (ad esempio diminuzione della
distanza percorsa a piedi in 6 minuti di almeno il 10% rispetto ai
valori riscontrati prima del trattamento) nonostante il
trattamento con Tracleer avvenuto per almeno 8 settimane (dose di
mantenimento per almeno 4 settimane) si devono considerare terapie
alternative. Tuttavia, alcuni pazienti che non hanno mostrato una
risposta dopo 8 settimane di trattamento con Tracleer, potrebbero
avere una risposta favorevole dopo un trattamento addizionale di
4-8 settimane. In caso venga presa la decisione di sospendere il
trattamento con Tracleer, tale sospensione va effettuata
gradualmente mentre viene introdotta una terapia alternativa.
In caso di deterioramento clinico tardivo nonostante la terapia
con Tracleer (cioe` dopo diversi mesi di trattamento), e`
necessario rivalutare il trattamento. Alcuni pazienti che non
presentano una buona risposta ad un dosaggio di 125 mg di Tracleer
somministrato due volte al giorno potrebbero migliorare la propria
capacita` di esercizio se la dose viene aumentata a 250 mg due
volte al giorno. E` indicato effettuare un`attenta valutazione dei
rischi/benefici tenendo in considerazione il fatto che la
tossicita` epatica e` dose dipendente (vedere sezioni 4.4 e 5.1).
SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO
Sono scarse le esperienze fatte relativamente alla sospensione
improvvisa della terapia con Tracler e non esistono prove a
sostegno di un grave rimbalzo. Tuttavia, per evitare un eventuale
deterioramento clinico dannoso a causa di un potenziale effetto
rimbalzo, potrebbe essere necessario ridurre gradualmente il
dosaggio (dimezzandolo per un periodo dai 3 ai 7 giorni). Si
consiglia di intensificare il monitoraggio del paziente durante il
periodo di sospensione del trattamento.
DOSAGGIO IN PAZIENTI CON ALTERATA FUNZIONALITA` EPATICA
Non e` necessario modificare la dose per i pazienti affetti da
leggera alterata funzionalita` epatica (cioe` classe A di Child-
Pugh) (vedere sezione 5.2). Tracleer e` controindicato in pazienti
con disfunzione epatica da moderata a grave (vedere sezioni 4.3,
4.4 e 5.2).
DOSAGGIO IN PAZIENTI CON ALTERATA FUNZIONALITA` RENALE
Nei pazienti affetti da alterata funzionalita` renale non e`
necessario modificare il dosaggio. Non e` richiesta nessuna
modifica del dosaggio per i pazienti sottoposti a dialisi (vedere
sezione 5.2).
DOSAGGIO IN PAZIENTI ANZIANI
Non e` necessario modificare il dosaggio in pazienti di oltre 65
anni.
PAZIENTI IN ETA` PEDIATRICA
Non e` stata ancora definita la sicurezza e l`efficacia del
farmaco in pazienti di eta` inferiore ai 12 anni.
PAZIENTI CON BASSO PESO CORPOREO
L`esperienza relativa a pazienti con un peso corporeo inferiore ai
40 kg e` limitata.
4.3)
CONTROINDICAZIONI:
* Ipersensibilita` al bosentan o ad uno qualsiasi degli eccipienti
* Classe B o C di Child-Pugh, cioe` alterata funzionalita` epatica
da moderata a grave (vedere sezione 5.2).
* Valori basali di aminotransferasi epatica, cioe` aspartato
aminotransferasi (AST) e/o alanina aminostransferari (ALT), 3
volte maggiori rispetto al limite superiore della norma (vedere
sezione 4.4)
* Uso concomitante della ciclosporina A (vedere sezione 4.5).
* Gravidanza
* Donne in eta` fertile che non usano un metodo di contraccezione
affidabile (vedere sezioni 4.4, 4.5 e 4.6).
4.4)
AVVERTENZE SPECIALI E OPPORTUNE PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
L`efficacia di Tracleer non e` stata stabilita per i pazienti
affetti da grave ipertensione arteriosa polmonare. Non sono
disponibili dati sulla sopravvivenza. E` necessario considerare il
passaggio ad una terapia raccomandata per la fase acuta della
malattia (ad es. epoprostenolo) in caso dovessero deteriorarsi le
condizioni cliniche (vedere sezione 4.2).
Non sono disponibili dati sufficienti al fine di stabilire
l`efficacia e la sicurezza dell`uso concomitante
dell`epoprostenolo e di Tracleer. Non vi sono prove a sostegno
della raccomandazione di questa combinazione.
Non e` stato determinato l`equilibrio tra benefici e rischi del
bosentan nei pazienti con stato funzionale di classe I o II OMS
dell`ipertensione arteriosa polmonare. Non sono stati condotti
studi sull`ipertensione arteriosa polmonare secondaria a parte
quelli relativi a malattie del tessuto connettivo (principalmente
sclerodermia).
La terapia con Tracleer va iniziata solo se la pressione arteriosa
sistolica sistemica e` maggiore di 85 mmHg.
FUNZIONALITA` EPATICA
Aumenti dell`aminotransferasi epatica, cioe` aspartato
aminotransferasi e alanina aminotransferasi (AST e ALT) associati
al bosentan sono dose correlati Variazioni dei livelli enzimatici
epatici si verificano normalmente entro le prime 16 settimane del
trattamento (vedere sezione 4.8). E` probabile che tali aumenti
siano in parte dovuti all`inibizione competitiva dell`eliminazione
dei sali biliari dagli epatociti ma altri meccanismi, che non sono
stati ancora chiaramente definiti, contribuiscono probabilmente
all`insorgenza della disfunzione epatica. Non sono esclusi
l`accumulo di bosentan negli epatociti che porta alla citolisi con
danno potenzialmente grave alla funzionalita` epatica o un
meccanismo immunologico. Il rischio di disfunzione epatica
potrebbe inoltre essere aumentato se le specialita` medicinali
inibitrici della pompa di esportazione dei sali biliari (BSEP), ad
esempio rifampicina, glibenclamide e ciclosporina A (vedere
sezioni 4.3 e 4.5), vengono somministrate in concomitanza con il
bosentan. Sono pero` disponibili pochi dati a riguardo.
I LIVELLI DI AMINOTRANSFERASI EPATICA VANNO MISURATI PRIMA
DELL`INIZIO DEL TRATTAMENTO E POI AD INTERVALLI MENSILI PER IL
PERIODO SUCCESSIVO. E` INOLTRE NECESSARIO MISURARE I LIVELLI DI
AMINOTRANSFERASI EPATICA 2 SETTIMANE DOPO QUALSIASI AUMENTO DELLA
DOSE.
RACCOMANDAZIONI IN CASO DI AUMENTI DI ALT/AST
LIVELLI DI ALT/
AST:
maggiore 3 e minore/uguale 5 x ULN
RACCOMANDAZIONI PER IL TRATTAMENTO E IL MONITORAGGIO:
Confermare con un altro esame della funzionalita` epatica. Se i
valori vengono confermati, ridurre la dose giornaliera o
sospendere la terapia (vedere sezione 4.2) e monitorare i livelli
di aminotransferasi almeno ogni 2 settimane. Se tali livelli
dovessero tornare ai valori osservati prima del trattamento,
valutare la possibilita` di continuare o riprendere la terapia con
Tracleer a seconda delle condizioni descritte di seguito.
LIVELLI DI ALT/
AST:
maggiore 5 e minore/uguale 8 x ULN
RACCOMANDAZIONI PER IL TRATTAMENTO E IL MONITORAGGIO:
Confermare con un altro esame della funzionalita` epatica. Se i
valori vengono confermati, sospendere il trattamento (vedere
sezione 4.2) e monitorare i livelli di aminotransferasi almeno
ogni 2 settimane. Se i livelli di aminotransferasi ritornano ai
valori osservati prima del trattamento, considerare la
possibilita` di riprendere la terapia con Tracleer secondo le
condizioni descritte di seguito.
LIVELLI DI ALT/
AST:
maggiore 8 x ULN
RACCOMANDAZIONI PER IL TRATTAMENTO E IL MONITORAGGIO:
Sospendere il trattamento e non considerare affatto la
possibilita` di riprendere la terapia con Tracleer.
IN CASO SI OSSERVASSERO SINTOMI CLINICI ASSOCIATI DI DANNO
EPATICO, cioe` nausea, vomito, febbre, dolori addominali,
itterizia, letargia o affaticamento insoliti, sindromi simili
all`influenza (artralgia, mialgia, febbre) SOSPENDERE IL
TRATTAMENTO E NON CONSIDERARE AFFATTO LA POSSIBILITA` DI
RIPRENDERE LA TERAPIA CON TRACLEER.
RIPRESA DEL TRATTAMENTO
Considerare di riprendere il trattamento con Tracleer solo se i
benefici potenziali della terapia con Tracleer sono maggiori dei
rischi potenziali e quando i livelli di aminotransferasi epatica
rientrano nei valori osservati prima del trattamento. Si consiglia
di consultare un epatologo. In caso venga ripresa la terapia con
Tracleer, e` necessario seguire le linee guida descritte
dettagliatamente nella sezione 4.2.
I LIVELLI DI AMINOTRANSFERASI VANNO CONTROLLATI ENTRO 3 GIORNI
DALLA RIPRESA DELLA TERAPIA, POI DOPO ALTRE 2 SETTIMANE E,
SUCCESSIVAMENTE, IN BASE ALLE RACCOMANDAZIONI SOPRA RIPORTATE.
ULN = Upper Limit of Normal (Reperto al limite superiore della
norma)
CONCENTRAZIONE EMOGLOBINICA
Il trattamento con bosentan e` stato associato ad una lieve
diminuzione della concentrazione emoglobinica dose correlata
(vedere sezione 4.8). Questi abbassamenti della concentrazione
emoglobinica dose correlati non sono progressivi e si stabilizzano
dopo le prime 4-12 settimane di trattamento. Si consiglia di
controllare le concentrazioni emoglobiniche prima di iniziare il
trattamento, ogni mese durante i primi 4 mesi e, successivamente,
ad intervalli trimestrali. Nel caso in cui si verificasse una
diminuzione della concentrazione emoglobinica clinicamente
rilevante, e` necessario effettuare un`ulteriore analisi ed altre
investigazioni per determinarne la causa e l`eventuale necessita`
di sottoporre il paziente ad un trattamento specifico.
USO IN DONNE IN ETA` FERTILE
Donne in eta` fertile non vanno sottoposte al trattamento con
Tracleer a meno che non usino metodi anticoncezionali affidabili
(vedere sezione 4.5) e abbiano ottenuto un esito negativo in test
di gravidanza prima del trattamento (vedere sezione 4.6). Si
consiglia di effettuare ogni mese un test di gravidanza durante
tutto il periodo di trattamento con Tracleer.
USO CONCOMITANTE DI ALTRI PRODOTTI MEDICINALI
GLIBENCLAMIDE:
Il Tracleer non va somministrato in concomitanza
con la glibenclamide a causa di un maggior rischio di aumento
dell`aminotransferasi epatica (vedere sezione 4.5). Per i pazienti
in cui un trattamento antidiabetico e` indicato si deve usare una
specialita` medicinale antidiabetica alternativa.
FLUCONAZOLO:
Non si raccomanda l`uso concomitante di Tracleer e
fluconazolo (vedere sezione 4.5). Nonostante non sia stata
studiata, questa combinazione potrebbe causare un elevato aumento
delle concentrazioni plasmatiche di bosentan.
La somministrazione concomitante di un inibitore di CYP3A4 e di un
inibitore di CYP2C9 va evitata (vedere sezione 4.5)
4.5) INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI ED ALTRE FORME
D`INTERAZIONE:
Il bosentan e` un induttore degli isoenzimi del citocromo P450
(CYP), CYP2C9 e CYP3A4. Dati IN VITRO suggeriscono inoltre
un`induzione di CYP2C19. Di conseguenza le concentrazioni
plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi si
abbasserranno in caso di somministrazione concomitante di
Tracleer. Bisogna considerare la possibilita` che l`efficacia
delle specialita` medicinali metabolizzate da questi isoenzimi
venga alterata. Il dosaggio di queste sostanze va modificato dopo
l`inizio del trattamento, in caso di cambiamento della dose o
sospensione del trattamento concomitante con Tracleer.
Il bosentan e` metabolizzato da CYP2C9 e CYP3A4. L`inibizione di
questi isoenzimi potrebbe far aumentare la concentrazione
plasmatica del bosentan (vedere chetoconazolo). L`influenza degli
inibitori di CYP2C9 sulla concentrazione del bosentan non e`
ancora stata studiata. La combinazione va utilizzata con cautela.
La somministrazione concomitante di fluconazolo che inibisce
soprattutto CYP2C9, ma in una certa misura anche CYP3A4, potrebbe
comportare grandi aumenti delle concentrazioni plasmatiche di
bosentan. La combinazione non viene raccomandata (vedere sezione
4.4). Per lo stesso motivo, la somministrazione concomitante di un
potente inibitore di CYP3A4 (come il chetoconazolo, l`itraconazolo
e il ritonavir) o di un inibitore di CYP2C9 (come il voriconazolo)
con Tracleer non e` raccomandata (vedere sezione 4.4).
CONTRACCETTIVI ORMONALI:
Non sono stati condotti studi specifici
sull`interazione con contraccettivi ormonali (compresi
contraccettivi orali, iniettabili e impiantabili). Poiche` gli
estrogeni e i progestogeni vengono parzialmente metabolizzati da
CYP450, vi e` la possibilita` che i contraccettivi non proteggano
dalla gravidanza in caso di somministrazione concomitante di
Tracleer. Donne in eta` fertile devono quindi usare un metodo di
contraccezione affidabile addizionale o alternativo durante il
trattamento con tracleer (vedi sezioni 4.3 e 4.6).
Studi specifici sulle interazioni dei farmaci hanno evidenziato
quanto segue:
CICLOSPORINA A:
La cosomministrazione di Tracleer e di
ciclosporina A e` controindicata (vedere sezione 4.3). Quando e`
stata cosomministrata ciclosporina A, le concentrazioni basse
iniziali di bosentan erano di circa 30 volte maggiori di quelle
misurate dopo la somministrazione solo di bosentan. All`equilibrio
dinamico (steady state), le concentrazioni plasmatiche di bosentan
erano di 3-4 volte maggiori di quelle di solo bosentan. Il
meccanismo di questa interazione e` sconosciuto. Le concentrazioni
plasmatiche di ciclosporina A (un substrato di CYP3A4) sono
diminuite di circa il 50%.
GLIBENCLAMIDE:
La cosomministrazione di 125 mg di Tracleer due
volte al giorno per 5 giorni ha diminuito le concentrazioni
plasmatiche di glibenclamide (un substrato di CYPE3A4) del 40% con
una potenziale diminuzione significativa dell`effetto
ipoglicemico. Le concentrazioni plasmatiche del bosentan sono
anch`essere risultate minori del 29%. E` stata inoltre osservata
un`incidenza maggiore di aminotransferasi elevata in pazienti
sottoposti a terapia concomitante. Sia la glibenclamide che il
bosentan inibiscono la pompa di esportazione dei sali biliari, il
che spiegherebbe l`elevata aminotransferasi. In tale contesto,
questa combinazione non andrebbe usata (vedere sezione 4.4). Non
sono disponibili dati sull`interazione farmaco-farmaco con le
altre sulfaniluree.
WARFARINA:
La cosomministrazione di 500 mg di bosentan due volte
al giorno per 6 giorni ha ridotto le concentrazioni plasmatiche
sia della S-warfarina (un substrato di CYP2C9) che della R-
warfarina (un substrato di CYP3A4) rispettivamente del 29% e del
38%. L`esperienza clinica relativa alla somministrazione
concomitante di bosentan e warfarina in pazienti affetti da
ipertensione arteriosa polmonare non ha evidenziato variazioni
clinicamente rilevanti dell`International Normalized Ratio (INR) o
della dose di warfarina (valore basale rispetto ai risultati
ottenuti alla fine di trial clinici). Inoltre, la frequenza delle
variazioni del dosaggio di warfarina nel corso dei trial dovuta
alle variazioni dell`INR o ad eventi avversi e` risultata simile
tra i pazienti trattati con bosentan e quelli a cui era stato
somministrato il placebo. Non e` richiesta alcuna modifica del
dosaggio di warfarina e di simili agenti anticoagulanti orali
quanto viene iniziata la terapia con il bosentan ma si consiglia
di intensificare il monitoraggio di INR sopratutto durante la fase
iniziale e il periodo fino alla titolazione.
SIMVASTATINA:
La cosomministrazione di 125 mg di Tracleer due
volte al giorno per 5 giorni ha ridotto le concentrazioni
plasmatiche di simvastatina (un substrato di CYP3A) e del suo
metabolita attivo Beta-idrossiacido rispettivamente del 34% e del
46%. L`uso concomitante della simvastatina non ha avuto alcun
effetto sulle concentrazioni plasmatiche di bosentan. E`
necessario considerare il monitoraggio dei livelli di colesterolo
e un`eventuale successiva modifica del dosaggio.
CHETOCONAZOLO:
La cosomministrazione di 62,5 mg di Tracleer due
volte al giorno per 6 giorni e di chetoconazolo, un potente
inibitore di CYP3A4, ha fatto aumentare di circa due volte le
concentrazioni plasmatiche di bosentan. Non e` ritenuto necessario
modificare la dose di Tracleer. Nonostante non sia stato
dimostrato in studi IN VIVO, aumenti simili delle concentrazioni
plasmatiche di bosentan sono previste con gli altri potenti
inibitori di CYP3A4 (come, ad esempio, itraconazolo e ritonavir).
Quando combinato con un initore di CYP3A4, i pazienti che
presentano una scarsa metabolizzazione di CYP2C9 sono pero` a
rischio per quanto riguarda l`aumento delle concentrazioni
plasmatiche di bosentan che potrebbero essere di una grandezza
maggiore causando quindi potenziali eventi avversi dannosi.
DIGOSSINA:
La cosomministrazione di 500 mg di bosentan due volte
al giorno per 7 giorni ha diminuito i valori AUC, Cmax e Cmin
della digossina rispettivamente del 12%, 9% e 23%. Il meccanismo
di questa interazione potrebbe essere l`induzione e della P-
glicoproteina. E` improbabile che questa interazione abbia
importanza clinica.
4.6)
GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO:
GRAVIDANZA
Studi su animali hanno evidenziato una tossicita` riproduttiva
(teratogenicita`, embriotossicita`, vedere sezione 5.3). Non sono
disponibili dati sull`uso di Tracleer in gravidanza. Poiche` non
si conosce il rischio potenziale per l`uomo, il Tracleer deve
essere ritenuto un teratogeno umano e non va quindi somministrato
in gravidanza. Le donne non devono rimanere incinta per almeno 3
mesi dopo la sospensione del trattamento con Tracleer. Tracleer e`
controindicato in gravidanza (vedere sezione 4.3).
Donne in eta` fertile devono utilizzare un metodo affidabile di
contraccezione durante il trattamento con Tracleer e per almeno 3
mesi dopo la sospensione del trattamento con questo farmaco.
Tracleer potrebbe rendere inefficace l`azione dei contraccettivi
ormonali (vedere sezione 4.5). Donne in eta` fertile non devono
quindi utilizzare anticoncezionali ormonali come unico metodo di
contraccezione, ma ricorrere ad un metodo contraccettivo
affidabile addizionale o alternativo. Si consigli di effettuare un
test di gravidanza ogni mese durante tutto il periodo di
trattamento con Tracleer.
Informare le pazienti del potenziale rischio per il feto in caso
dovessero rimanere incinta durante il trattamento con Tracleer.
ALLATTAMENTO
Non si sa se il bosentan viene escreto nel latte umano.
Consigliare di interrompere l`allattamento in caso di
somministrazione di Tracleer.
4.7) EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE VEICOLI E SULL`USO DI
MACCHINARI:
Non sono stati effettuati studi sulla capacita` di guidare veicoli
e sull`uso di macchinari. Tracleer potrebbe causare un senso di
instabilita` e barcollamento con eventuale effetto sulla capacita`
di guidare o di usare macchine.
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
EVENTI AVVERSI
TUTTI I TRIAL PLACEBO-CONTROLLATI
In otto studi controllati con placebo, sei dei quali effettuati
per indicazioni diverse dall`ipertensione arteriosa polmonare, 677
pazienti sono stati trattati con bosentan con dosaggi giornalieri
compresi tra 100 mg e 2000 mg, e a 288 soggetti e` stato
somministrato il placebo. La durata prevista del trattamento era
da 2 settimane a 6 mesi. Le reazioni avverse riscontrate piu`
frequentemente con il bosentan rispetto al placebo
(maggiore/uguale 3% dei pazienti trattati con il bosentan, con una
differenza di maggiore/uguale 2%) sono state cefalea (15,8% contro
12,8%), flushing (6,6% contro 1,7%), alterata funzionalita`
epatica (5,9% contro 2,1%), edema delle gambe (4,7% contro 1,4%),
e anemia (3,4% contro 1,0%), reazioni tutte dose correlate.
TRIAL PLACEBO-CONTROLLATI PER IPERTENSIONE ARTERIOSA POLMONARE
La tabella riportata di seguito mostra le reazioni avverse
verificatesi in maggiore/uguale 3% dei pazienti trattati con
Tracleer (125 e 250 mg due volte al giorno) in trial placebo-
controllati per l`ipertensione arteriosa polmonare e piu`
frequenti in questi pazienti.
REAZIONI AVVERSE VERIFICATESI IN MAGGIORE/UGUALE 3% DEI PAZIENTI E
PIU` FREQUENTEMENTE IN PAZIENTI TRATTATI CON TRACLEER (125 E 250
MG DUE VOLTE AL GIORNO) IN TRIAL PLACEBO-CONTROLLATI PER
IPERTENSIONE ARTERIOSA POLMONARE.
APPARATI/EVENTI AVVERSI PLACEBO TRACLEER
N = 80 (TUTTI)
N. % N = 165
N. %
DISTURBI RESPIRATORI, TORACICI
E MEDIASTINICI
Infezione delle vie respiratorie 9 11% 20 12%
superiori
Nasofaringite 6 8% 18 11%
Polmonite 1 1% 5 3%
DISTURBI CARDIACI
Edema degli arti inferiori 4 5% 13 8%
Palpitazioni 1 1% 8 5%
Edema 2 3% 7 4%
DISTURBI GASTROINTESTINALI
Dispepsia -- 7 4%
Secchezza delle fauci 1 1% 5 3%
DISTURBI DEL SISTEMA NERVOSO
Cefalea 16 20% 36 22%
DISTURBI VASCOLARI
Flishing 4 5% 15 9%
Ipotensione 3 4% 11 7%
DISTURBI DELLA CUTE E DEL
TESSUTO SOTTOCUTANO
Prurito -- 6 4%
DISTURBI GENERALI E AFFEZIONI
DEL SITO DI SOMMINISTRAZIONE
Fatica 1 1% 6 4%
DISTURBI EPATO-BILIARI
Alterazione della funzionalita` 2 3% 14 8%
epatica
Nota - Sono stati inclusi solo gli effetti avversi insorti
dall`inizio del trattamento fino ad 1 giorno (24 ore) dopo la
fine del trattamento. E` possibile che un paziente abbia
riscontrato piu` di un evento avverso.
Alla dose di mantenimento raccomandata oppure alla dose doppia
(cioe` 125 o 250 mg due volte al giorno) le reazioni avverse
verificatesi piu` frequentemente in seguito all`uso di Tracleer
rispetto al placebo (in maggiore/uguale 3% dei pazienti trattati
con Tracleer con una differenza di maggiore/uguale 2%) sono state
nasofaringite, flushing, alterazione della funzionalita` epatica,
edema delle gambe, ipotensione, palpitazioni, dispepsia, fatica e
prurito. Le reazioni avverse verificatesi in maggiore/uguale 1% e
in minore 3% di questi pazienti e piu` frequentemente con Tracleer
rispetto al placebo (differenza di maggiore/uguale 2%) sono
risultate anemia, riflusso gastro-esofageo ed emorragia rettale,
tutte 2,4% dovute a Tracleer (rispetto invece allo 0% del
placebo).
Le sospensioni del trattamento dovute ad eventi avversi nel corso
dei trial clinici su pazienti affetti da ipertensione arteriosa
polmonare con dosi di 125 e 250 mg somministrate due volte al
gionro sono risultate meno frequenti nel gruppo trattato con
Tracleer rispetto a quello a cui e` stato somministrato il placebo
(rispettivamente 5,5% e 10%).
ANOMALIE NEGLI ESAMI DI LABORATORIO
ANOMALIE NEGLI ESAMI EPATICI
Il bosentan e` stato associato ad aumenti dell`aminotransferasi
epatica, cioe` aspartato aminotransferasi e alanina
aminotransferasi. Le variazioni dei livelli enzimatici epatici si
sono generalmente verificate nelle prime 16 settimane del
trattamento, sviluppate di solito gradualmente e risultate, nella
maggioranza dei casi, asintomatiche. Nel corso del programma
clinico, tali livelli sono ritornati, in tutti i casi, a quelli
osservati prima del trattamento, senza sequele, in un periodo
variabile da pochi giorni a 9 settimane, o spontaneamente o in
seguito alla riduzione della dose o alla sospensione della
terapia.
Il meccanismo di questo effetto avverso non e` ancora stato
chiarito. Potrebbe essere possibile che tali aumenti
dell`aminotransferasi si invertano spontaneamente quando si
continua il trattamento utilizzando la dose di mantenimento di
Tracleer o dopo una riduzione del dosaggio, ma la sospensione o
cessazione potrebbe risultare necessaria (vedere sezione 4.4).
In otto studi placebo-controllati, sei dei quali per indicazioni
diverse dall`ipertensione arteriosa polmonare, e` stato osservato
un aumento dei livelli di aminotransferasi epatica di 3 volte
maggiore rispetto al limite superiore della norma (ULN) nell`11,2%
dei pazienti trattati con il bosentan in confronto all`1,8% dei
pazienti che avevano assunto il placebo. Aumenti di bilirubina a
maggiore 3 x ULN sono stati associati ad aumenti
dell`aminotransferasi (maggiore 3 x ULN) in 2 dei 658 (0,3%)
pazienti trattati con bosentan. Nove dei 74 pazienti trattati con
bosentan in cui si e` osservata un`elevata aminotransferasi
epatica (maggiore 3 x ULN) hanno riportato anche sintomi come
dolori addominali, nausea/vomito e febbre.
In studi condotti su pazienti affetti da ipertensione arteriosa
polmonare, l`incidenza di aminotransferasi epatica elevata
(maggiore 3 x ULN) e` risultata del 12,7% nei pazienti trattati
con il bosentan (N=165), dell`11,6% nei pazienti trattati con 125
mg due volte al giorno e del 14,3% nei pazienti trattati con 250
mg due volte al giorno. Aumenti di otto volte superiori sono stati
osservati nel 2,1% dei pazienti affetti da ipertensione arteriosa
polmonare che ricevevano 125 mg due volta al giorno e nel 7,1% dei
pazienti affetti da tale ipertensione e sottoposti a trattamento
con 250 mg due volte al giorno.
EMOGLOBINA
La riduzione media della concentrazione emoglobinica dall`inizio
alla fine del trial relativamente ai pazienti trattati con il
bosentan e` risultata di 0,9 g/dl mentre per i pazienti che
avevano ricevuto il placebo tale concentrazione e` stata di 0,1
g/dl.
In otto studi placebo-controllati e` stata osservata una riduzione
dell`emoglobina clinicamente rilevante (maggiore 15% in meno del
valore basale con una concentrazione minore 11 g/dl) nel 5,6% dei
pazienti trattati con il bosentan rispetto al 2,6% dei pazienti
che avevano assunto il placebo. Nei pazienti affetti da
ipertensione arteriosa polmonare trattati con dosi di 125 e 250 mg
due volte al giorno, si e` verificata una diminuzione
dell`emoglobina clinicamente rilevante nel 3,0% nel gruppo
trattato con il bosentan e nell`1,3% in quello in cui era stato
somministrato il placebo.
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
Il bosentan e` stato somministrato in dose singola fino a 2400 mg
a soggetti sani e fino a 2000 mg al giorno per 2 mesi a pazienti
affetti da una patologia diversa dall`ipertensione arteriosa
polmonare. L`evento avverso piu` comunemente riscontrato e` la
cefalea di intensita` lieve-moderata.
Non sono state fatte esperienze specifiche di sovradosaggio con
Tracleer oltre le dosi sopra descritte. Un forte sovradosaggio
potrebbe provocare ipotensione pronunciata con necessita` di
supporto cardiovascolare attivo.
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
-------------------------
5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:
Gruppo farmacoterapeutico: altri anti-ipertensivi, codice
ATC:
C02KX01
MECCANISMO D`AZIONE
Il bosentan e` un duplice antagonista dei recettori
dell`endotelina (ERA) con affinita` per i recettori
dell`endotelina sia A che B (ET A e ET B). Il bosentan abbassa la
resistenza vascolare sia polmonare che sistemica con conseguente
maggiore gittata cardiaca senza pero` aumentare la frequenza
cardiaca.
Il neurormone endotelina-1 (ET-1) e` uno dei piu` potenti
vasocostrittori conosciuti ed in grado inoltre di favorire la
fibrosi, la proliferazione cellulare, l`ipertrofia cardiaca e il
rimodellamento oltre a causare infiammazione. Questi effetti
vengono mediati dall`endotelina che si lega ai recettori ET A e ET
B localizzati nelle cellule della muscolatura liscia vascolare e
dell`endotelio. Le concentrazioni di ET-1 nei tessuti e nel plasma
aumentano in presenza di numerosi disturbi cardiovascolari e di
patologie dei tessuti connettivi, tra cui ipertensione arteriosa
polmonare, sclerodermia, insufficienza cardiaca acuta e cronica,
ischemia miocardica, ipertensione e aterosclerosi sistemiche,
indicando che la ET-1 svolge un ruolo patogeno in queste
affezioni. Nei casi di ipertensione arteriosa polmonare e di
insufficienza cardiaca con assenza di antagonismo dei recettori
dell`endotelina, livelli elevati di ET-1 sono fortemente correlati
alla gravita` e prognosi di queste affezioni.
Il bosentan e` in competizione con Et-1 e altri peptidi ET per il
legame con i recettori ET A e ET B con un`affinita` leggermente
superiore per i recettori ET A (Ki = 4,1-43 nM) rispetto ai
recettori ET B (Ki=38-730 nM). Il bosentan antagonizza in maniera
specifica i recettori ET e non si lega ad altri recettori.
EFFICACIA
MODELLI ANIMALI
Nei modelli animali di ipertensione polmonare, la somministrazione
orale cronica del bosentan ha ridotto la resistenza vascolare
polmonare ed invertito l`ipertrofia vascolare polmonare e
ventricolare destra. Nel modello animale di fibrosi polmonare, il
bosentan ha ridotto i depositi di collagene nei polmoni.
EFFICACIA IN PAZIENTI AFFETTI DA IPERTENSIONE ARTERIOSA POLMONARE
Due trial multicentrici, randomizzati, in doppio cieco e
controllati con placebo sono stati condotti su 32 (studio AC-052-
351) e 213 (studio AC-052-352., BREATHE-1) pazienti affetti da
(classe funzionale III-IV OMS) ipertensione arteriosa polmonare
(ipertensione polmonare primitiva o ipertensione polmonare
secondaria soprattutto a sclerodermia). Dopo 4 settimane di
somministrazione di 62,5 mg di Tracleer due volte al giorno, il
dosaggio di mantenimento studiato in questi trial era di 125 mg
due volte al giorno in AC-052-351 e di 125 mg due volte al giorno
e di 250 mg due volte al giorno in AC-052-352.
Tracleer e` stato aggiunto alla terapia alla quale era gia`
sottoposto il paziente che poteva comprendere una combinazione di
anticoagulanti, vasodilatatori (ad esempio bloccanti del canale
del calcio), diuretici, ossigeno e digossina, ma non
epoprostenolo. Per quanto riguarda il gruppo di controllo, i
pazienti ricevevano placebo oltre a continuare la terapia in
corso.
L`endpoint primario di ogni studio e` stato il cambiamento della
distanza percorsa a piedi in 6 minuti (6-minute walk distance
test) dopo 12 settimane, per il primo studio, e dopo 16 settimane
per il secondo. In entrambi i trial, il trattamento con Tracleer
ha portato ad un aumento significativo della capacita` di
esercizio fisico. Gli aumenti, corretti per il placebo, della
distanza percorsa a piedi rispetto ai valori basali sono risultati
rispettivamente di 76 metri (p=0,02; prova t) e 44 metri
(p=0,0002; test U di Mann-Whitney) all`endpoint primario di ogni
rial. Le differenze tra i due gruppi di 125 mg due volte al giorno
e di 250 mg due volte al giorno non sono risultate statisticamente
significative ma si e` notata una tendenza a favore di una
maggiore capacita` a fare esercizio fisico nel gruppo trattato con
250 mg due volte al giorno.
Il miglioramento della distanza percorsa e` risultato chiaro dopo
4 settimane di trattamento e chiaramente evidente dopo 8 settimane
di terapia ed e` stato mantenuto fino a 28 settimane di
trattamento in doppio cieco in un sottogruppo della popolazione
scelta.
In un`analisi retrospettiva dei pazienti che hanno risposto al
trattamento basata sulla variazione della distanza percorsa, della
classe funzionale dell`OMS e della dispnea nei 95 pazienti
randomizzati al gruppo trattato con 125 mg di Tracleer due volte
al giorno nei trial controllati con placebo, si e` riscontrato che
alla settimana 8, 66 pazienti avevano riportato un miglioramento,
22 erano stabili e 7 erano deteriorati. Dei 22 pazienti con
condizioni stabili alla settimana 8, 6 sono migliorati alla
settimana 12/16 e 4 deteriorati rispetto all`inizio. Dei 7
pazienti le cui condizioni erano deteriorate alla settimana 8, 3
sono migliorati alla settimana 12/16 e 4 deteriorati rispetto
all`inizio dello studio.
I parametri emodinamici invasivi sono stati valutati solo nel
primo studio. Il trattamento con Tracleer ha portato ad un aumento
significativo dell`indice cardiaco associato ad un abbassamento
significativo della pressione arteriosa polmonare, della
resistenza vascolare polmonare e della pressione atriale destra
media.
Nel gruppo trattato con Tracleer e` stata osservata una riduzione
dei sintomi dell`ipertensione arteriosa polmonare. La misurazione
della dispnea durante i test del cammino ha dimostrato un
miglioramento nei pazienti trattati con Tracleer. Nel trial AC-
052-352, il 92% dei 213 pazienti e` stato classificato come classe
funzionale III OMS all`inizio dello studio mentre 8% come classe
IV. IL trattamento con Tracleer ha comportato un miglioramento
della classe funzionale OMS nel 42,4% dei pazienti (placebo
30,4%). Il cambiamento generale della classe funzionale OMS
durante entrambi i trial e` risultato significativamente migliore
tra i pazienti trattati con Tracleer rispetto al gruppo placebo.
Il trattamento con Tracleer e` stato associato ad una
significativa diminuzione del tasso di peggioramento clinico
rispetto al placebo a 28 settimane (rispettivamente 10,7% contro
37,1%, p=0,0015).
Non vi sono dati sull`effetto del bosentan sulla sopravvivenza.
5.2)
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE:
Non sono disponibili dati farmacocinetici in seguito alla
somministrazione orale in pazienti affetti da ipertensione
arteriosa polmonare. In pazienti che soffrono di grave
insufficienza cardiaca cronica, che assomigliano ai pazienti con
ipertensione arteriosa polmonare sotto molti punti di vista,
l`esposizione al bosentan all`equilibrio dinamico e` risultata del
30%-40% piu` alta rispetto ai sogetti sani.
Il bosentan dimostra una farmacocinetica dose e tempo dipendente.
Clearance e volume di distribuzione diminuiscono con l`aumento
delle dosi endovenose e con il tempo. Dopo la somministrazione
orale, l`esposizione sistemica e` proporzionale alla dose fino a
500 mg. A dosi orali elevate, Cmax e il valore AUC aumentano meno
che proporzionalmente rispetto alla dose.
ASSORBIMENTO
In soggetti sani, la biodisponibilita` assoluta del bosentan e` di
circa il 50% e non e` condizionata dal cibo. Le concentrazioni
plasmatiche massime si ottengono dopo 3-5 ore.
DISTRIBUZIONE
Il bosentan e` altamente legato (maggiore 98%) alle proteine
plasmatiche, soprattutto all`albumina. Il bosentan non penetra gli
eritrociti.
Un volume di distribuzione (Vss) di circa 18 litri e` stato
determinato in seguito alla somministrazione di una dose di 250 mg
per endovena.
BIOTRASFORMAZIONE ED ELIMINAZIONE
Dopo un singolo dosaggio di 250 mg somministrato per endovena, la
clearance e` risultata di 8,2 l/h. L`emivita dell`eliminazione
terminale (t1/2) e` risultata di 5,4 ore.
In seguito a dosaggio multiplo, le concentrazioni plasmatiche di
bosentan diminuiscono gradualmente al 50%-65% di quelle
riscontrate dopo la somministrazione di una singola dose. Tale
diminuzione e` probabilmente dovuta all`autoinduzione degli enzimi
epatici metabolizzanti. Condizioni di equilibrio dinamico si
raggiungono entro 3-5 giorni.
Il bosentan viene eliminato mediante escrezione biliare in seguito
al metabolismo nel fegato da parte degli isoenzimi del citocromo
P450, CYP2C9 e CYP3A4. Meno del 3% di una dose orale somministrata
viene recuperata nell`urina.
Il bosentan forma tre metaboliti e solo uno di questi e`
farmacologicamente attivo e potrebbe contribuire fino al 20%
all`azione del bosentan.
Il bosentan e` un induttore del CYP2C9 e del CYP3A4 e
possibilmente anche del CYP2C19 e della P-glicoproteina. IN VITRO,
il bosentan inibisce la pompa di esportazione dei sali biliari
nelle culture di epatociti.
IN VITRO i dati hanno dimostrato che il bosentan non ha un`azione
inibitrice rilevante sugli isoenzimi CYP testati (CYP1A2, 2A6,
2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Di conseguenza non si prevede che
il bosentan aumenti le concentrazioni plasmatiche dei prodotti
medicinali metabolizzati da questi isoenzimi.
FARMACOCINETICA IN POPOLAZIONI SPECIALI
In base al range investigato di ogni variabile, non si prevede che
la farmacocinetica del bosentan sia influenzata da sesso, peso
corporeo, razza o eta` nella popolazione adulta in misura
rilevante. Non sono disponibili dati cinetici su bambini o
adolescenti al di sotto dei 15 anni.
ALTERATA FUNZIONALITA` EPATICA
Non sono stati osservati cambiamenti farmacocinetici rilevanti in
pazienti con leggera alterazione della funzionalita` epatica
(Classe A di Child-Pugh). L`AUC di stato stabile del bosentan e`
risultato del 9% piu` alto mentre l`AUC di Ro 48-5033 del 33% piu`
elevato in pazienti affetti da leggera alterazione della
funzionalita` epatica rispetto ai volontari sani. La
farmacocinetica del bosentan non e` stata studiata in pazienti
affetti da alterata funzionalita` epatica della classe B o C di
Child-Pugh.
ALTERATA FUNZIONALITA` RENALE
In pazienti che presentano una grave alterazione della
funzionalita` renale (clearance della creatinina di 15-30 ml/min),
le concentrazioni plasmatiche di bosentan sono diminuite di circa
il 10%. I livelli plasmatici dei metaboliti del bosentan sono
aumentati di quasi il doppio in questi pazienti rispetto a
soggetti con normale funzionalita` renale. Non e` necessario
modificare la dose in pazienti con alterata funzionalita` renale.
Non vi e` una specifica esperienza clinica relativamente ai
pazienti sottoposti a dialisi. In base alle proprieta`
fisiochimiche e all`alto livello di legame proteico, non si
prevede che il bosentan venga rimosso dal circolo dalla dialiasi
in misura significativa (vedere sezione 4.2).
5.3)
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA:
Uno studio sulla cancerogenicita` di 2 anni condotto su topi ha
evidenziato un aumento dell`incidenza combinata di adenomi e
carcinomi epatocellulari nei topi maschi, ma non nelle femmine, in
presenza di concentrazioni plasmatiche di circa 2-4 volte quelle
ottenute con la dose terapeutica nell`uomo. Nei ratti, la
somministrazione orale di bosentan per un periodo di 2 anni ha
prodotto un piccolo aumento significativo dell`incidenza combinata
di adenomi e carcinomi delle cellule follicolari tiroidee nei
ratti maschi, ma non nelle femmine, trattati a concentrazioni
plasmatiche di circa 9-14 volte quelle ottenute con la dose
terapeutica nell`uomo. Il bosentan e` risultato negativo nei test
di genotossicita`. Non vi e` alcuna prova di squilibrio ormonale
tiroideo indotto dal bosentan nei ratti. Non vi e` neppure
evidenza del fatto che il bosentan abbia un effetto sulla funzione
della tiroide (tiroxina, TSH) negli uomini.
Non e` conosciuto l`effetto del bosentan sulla funzione
mitocondriale.
E` stato dimostrato che il bosentan e` teratogeno nei ratti a
concentrazioni plasmatiche superiori a 1,5 volte quelle ottenute
con la dose terapeutica nell`uomo. Effetti teratogeni, tra cui
malformazioni della testa e del viso e dei vasi sanguigni
principali, sono risultati dose dipendenti. Le similarita` nel
modello di malformazioni osservate con altri antagonisti dei
recetto ET e in topi in cui e` stata rimossa l`ET indicano un
effetto di classe. Si devono prendere le dovute precauzioni per le
donne in eta` fertile (vedere sezioni 4.3, 4.4, 4.6).
In studi sulla fertilita` condotti su ratti maschi e femmine a
concentrazioni plasmatiche rispettivamente di 21 e 43 volte la
dose terapeutica prevista per l`uomo, non si sono osservati
effetti negativi sul numero di spermatozoi, sulla motilita` e
viabilita`, sulla prestazione durante l`accoppiamento o sulla
fertilita` e neppure effetti avversi sullo sviluppo dell`embrione
prima dell`impianto o al momento dell`impianto.
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
--------------------------
6.1)
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI:
NUCLEO DELLA COMPRESSA
Amido di mais
Amido pregelatinizzato,
Sodio amido-glicolato (tipo A)
Povidone K90
Dibeenato di glicerina
Magnesio stearato
RIVESTIMENTO
Ipromellosa
Triacetato di glicerina
Talco
Diossido di titanio (E171)
Ossido di ferro giallo (E172)
Ossido di ferro rosso (E172)
Dispersione acquosa di etilcellulosa
6.2)
INCOMPATIBILITA`:
Non pertinente.
6.3)
PERIODO DI VALIDITA`:
2 anni.
6.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
Conservare a temperatura non superiore ai 30 gradi C.
6.5)
NATURA E CONTENUTO DEL CONTENITORE:
Blister in PVC/PE/PVDC/alluminio contenenti 14 compresse
rivestite.
Astucci di cartone contengono 14, 56 o 112 compresse rivestite.
E` possibile che non tutte le confezini siano commercializzate.
6.6) ISTRUZIONI PER L`IMPIEGO E LA MANIPOLAZIONE E PER LO
SMALTIMENTO:
Nessuna istruzione particolare.
7)
TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
--------------------------------------------------------
Actelion Registration Ltd
90 Fetter Lane (ground floor)
Londra EC4A 7JP
Regno Unito
8) NUMERO(I) DELL`AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
---------------------------------------------------------------
ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
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EU/1/02/220/001
EU/1/02/220/002
EU/1/02/220/003
9) DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/
RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE:
-----------------------------------------------------------
10)
DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
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(GIOFIL GIUGNO 2002)