TOMUDEX
ASTRAZENECA SpAPRINCIPIO ATTIVO:
Raltitrexed.
ECCIPIENTI:
Mannitolo, fosfato di sodio bibasico eptaidrato, sodio idrossido.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Antineoplastico citotossico.
INDICAZIONI:
Trattamento palliativo del carcinoma del colon retto in stadio avanzato. Costituisceun`alternativa terapeutica laddove i regimi a base di 5-fluorouracile piu` acido folinico non risultino appropriati o accettabili per il paziente in termini di tollerabilita` o praticita` di somministra-zione.
CONTROINDICAZIONI:
Ipersensibilita` individuale accertata ai componenti del prodotto e sostanzestrettamente correlate dal punto di vista chimico. Non deve essere utilizzato in donne in gravidanza o in allattamento e in donne potenzialmente a rischio di gravidanza durante il trattamento.La gravidanza deve essere esclusa prima che venga iniziato il trattamento. E` controindicato nei pazienti con insufficienza renale grave.
EFFETTI INDESIDERATI:
Come altri farmaci citotossici, puo` essere associato ad alcune reazioni avver-se. Queste prevalentemente includono effetti reversibili sul sistema emopoietico, sugli enzimi
epatici e sul tratto gastrointestinale. I seguenti effetti sono stati segnalati come possibili reazioniavverse con un`incidenza del 2% o piu` in pazienti con carcinoma al colon retto trattati con Tomudex negli studi clinici. Sistema gastrointestinale: gli effetti piu` frequenti (ciascuno con un`in-cidenza maggiore del 20%) sono stati nausea, vomito, diarrea e anoressia. Altri meno frequenti sono stati mucosite, stomatite, ulcerazioni della bocca, dispepsia e costipazione. La diarrea ge-neralmente e` di intensita` lieve o moderata. Si puo` verificare comunque diarrea di intensita` severa e puo` essere associata a concomitante depressione ematologica, specialmenteleucopenia. Puo` essere necessario sospendere i trattamenti successivi o ridurre la dose in relazione al grado di tossicita`. Nausea e vomito di solito sono lievi e rispondono agli antiemetici.Sistema emopoietico: leucopenia, anemia e trombocitopenia sono state riportate negli studi clinici come possibili reazioni avverse al farmaco (rispettivamente nel 23%, 19% e 4% dei pazien-ti). Di solito tali alterazioni sono di grado lieve o moderato, raggiungendo i livelli piu` bassi nella prima o seconda settimana dopo il trattamento, e regrediscono alla terza settimana. Possonoverificarsi leucopenia e trombocitopenia severe di grado 4 OMS e possono essere letali o pericolose per la vita specialmente se associate a segni di tossicita` gastrointestinale. Alterazionimetaboliche e nutrizionali: aumenti reversibili in SGOT e SGPT sono stati segnalati di solito negli studi clinici come reazioni avverse al farmaco (rispettivamente nel 14% e 12% dei pazienti). Disolito queste alterazioni sono state asintomatiche e autolimitanti quando non associate a progressione della patologia maligna di base. Altri effetti meno frequenti sono perdita di peso, di-sidratazione, edemi periferici e aumento della fosfatasi alcalina. Sistema muscolo-scheletrico e nervoso: artralgia e ipertonia muscolare (di solito crampi muscolari) sono stati segnalaticome possibili reazioni avverse al farmaco nel 2% dei pazienti che hanno ricevuto Tomudex durante gli studi clinici. Cute, annessi cutanei e organi di senso: rash cutaneo e` stato comune-mente segnalato negli studi clinici (13% dei pazienti), talvolta associato a prurito. Altri effetti meno frequenti sono stati desquamazione, alopecia, sudorazione, alterazione del gusto e con-giuntivite. Sistema corporeo generale: gli effetti piu` frequenti negli studi clinici sono stati astenia (42% dei pazienti) e febbre (20%) che di solito sono stati di grado lieve o moderato e reversibili.Si puo` verificare astenia severa che puo` essere associata con malessere e sindrome di tipo influenzale. Altri effetti meno frequenti sono stati dolori addominali, dolore diffuso, cefalea, cellu-lite e sepsi.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Si raccomanda che la somministrazione sia effettuata da un medicoesperto in chemioterapia antitumorale e nel trattamento di tossicita` ad essa correlata, o comunque sotto la sua supervisione. I pazienti sottoposti alla terapia devono essere controllati ade-guatamente in modo da individuare e trattare prontamente i segni di possibili effetti tossici o reazioni avverse. Come per altri agenti citotossici di questo tipo e` necessario prestare partico-lare attenzione ai pazienti con funzione midollare depressa, cattive condizioni generali o precedentemente esposti a radioterapia. I pazienti anziani sono piu` vulnerabili agli effetti tossici diTomudex. Deve essere posta la massima attenzione per assicurare un adeguato monitoraggio delle reazioni avverse, specialmente dei segni di tossicita` gastro-intestinale (diarrea o mucosi-te). Una parte di Tomudex viene escreta per via fecale quindi i pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata devono essere trattati con cautela. Non e` consigliato il trattamento in pazienticon insufficienza epatica grave.
AVVERTENZE SPECIALI:
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO:
si raccomanda di evitare la gravidanza durante iltrattamento e per almeno 6 mesi dopo l`interruzione del trattamento se uno dei partner assume Tomudex. Non deve essere utilizzato durante la gravidanza o in donne potenzialmente a rischiodi gravidanza durante il trattamento. La gravidanza deve essere esclusa prima di iniziare il trattamento. Tomudex non deve essere somministrato a donne in allattamento.
E FFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE E DI USARE MACCHINARI:
dopo l`infusione di Tomudex si possono verificaremalessere o astenia. Fin quando tali sintomi permangono possono alterare la capacita` di guidare e di usare macchinari.
INTERAZIONI:
Non sono stati condotti studi clinici specifici. Acido folinico, acido folico o prepa-rati vitaminici non devono essere somministrati immediatamente prima o durante la somministrazione di Tomudex in quanto possono interferire con la sua azione. Ad oggi non ci sonoesperienze in combinazione con altri agenti citotossici. Tomudex si lega alle proteine per il 93% e, nonostante possa potenzialmente interagire con quei farmaci che hanno un elevato legamecon le proteine, non e` stata osservata in vitro alcuna interazione di sostituzione competitiva con la warfarina. I dati disponibili suggeriscono che la secrezione tubulare attiva puo` contribuireall`escrezione renale di raltitrexed, indicando una potenziale interazione con altri farmaci secreti attivamente quali gli antinfiammatori non steroidei (FANS). Comunque, la revisione dei dati ditollerabilita` degli studi clinici non ha evidenziato interazioni clinicamente significative nei pazienti trattati con Tomudex che avevano ricevuto contemporaneamente FANS, warfarina e altri far-maci comunemente prescritti.
POSOLOGIA:
Adulti: la dose di Tomudex e` calcolata sulla base della superficie corporea. La doseraccomandata e` di 3 mg/m
2 diluita in 50 - 250 ml di soluzione di sodio cloruro 0,9% o di soluzione di destrosio (glucosio) 5% e somministrata per via endovenosa in un`unica breve infusio-ne. Si raccomanda di somministrare l`infusione nell`arco di 15 minuti. Nel flacone contenente la
soluzione di Tomudex non devono essere aggiunti altri farmaci. In assenza di tossicita`, il trat-tamento puo` essere ripetuto ogni 3 settimane. Dosi superiori ai 3 mg/m
2 non sono raccomandate in quanto sono state associate con un`aumentata incidenza di tossicita` letale o pericolosaper la vita. Prima di iniziare la terapia e prima di ogni trattamento successivo dovranno essere
eseguiti un esame ematologico completo (incluse formula leucocitaria e piastrine), transami-nasi epatiche, bilirubina e creatinina sieriche. Prima del trattamento la conta totale dei leucociti dovra` essere superiore a 4000/mm3, quella dei neutrofili superiore a 2000/mm 3 e quella dellepiastrine superiore a 100.000/mm
3. In caso di tossicita` la somministrazione della dose successiva dovra` essere ritardata fino a che i segni degli effetti tossici siano regrediti. In particolaresegni di tossicita` gastrointestinale (diarrea o mucosite) e di tossicita` ematologica (neutropenia
o trombocitopenia) dovranno essere completamente risolti prima di intraprendere il successivotrattamento. Nei pazienti che sviluppano segni di tossicita` gastrointestinale dovra` essere controllato il quadro ematologico almeno settimanalmente per l`eventuale comparsa di tossicita`ematologica. Sulla base del piu` grave grado di tossicita` gastrointestinale ed ematologica osservato durante il precedente trattamento, a condizione che tale tossicita` sia completamente risol-ta, per i successivi trattamenti si raccomanda di ridurre le dosi come segue: riduzione del 25%: nei pazienti con tossicita` ematologica (neutropenia o trombocitopenia) di grado 3 OMS o contossicita` gastrointestinale (diarrea o mucosite) di grado 2 OMS; riduzione del 50%: nei pazienti con tossicita` ematologica (neutropenia e trombocitopenia) di grado 4 OMS o con tossicita` ga-strointestinale (diarrea o mucosite) di grado 3 OMS. Una volta che la dose e` stata ridotta, tutti i trattamenti successivi dovranno essere somministrati alla dose ridotta. Il trattamento dovra` es-sere sospeso in caso di tossicita` gastrointestinale (diarrea o mucosite) di grado 4 OMS o in caso di tossicita` gastrointestinale di grado 3 OMS associata a tossicita` ematologica di grado 4OMS. I pazienti con tale tossicita` dovranno essere trattati prontamente con misure standard di supporto inclusi idratazione per via endovenosa e supporto per il midollo osseo. Inoltre i datipreclinici suggeriscono di prendere in considerazione la somministrazione di acido folinico. Dall`esperienza clinica con altri farmaci analoghi dell`acido folico, l`acido folinico puo` esseresomministrato alla dose di 25 mg/m
2 per via endovenosa ogni 6 ore fino alla risoluzione dei
sintomi. Un ulteriore uso di Tomudex in questi pazienti non e` consigliato. E` essenziale osser-vare lo schema di riduzione della dose in quanto la potenziale tossicita` letale o pericolosa per
la vita aumenta se la dose non e` ridotta o il trattamento non e` sospeso come appropriato. An-ziani: dose e somministrazione come per gli adulti. Comunque, come gli altri citotossici, Tomudex deve essere usato con cautela nei pazienti anziani. Bambini: l`uso di Tomudex non e`raccomandato nei bambini in quanto tollerabilita` ed efficacia non sono state valutate in questo gruppo di pazienti. Pazienti con insufficienza renale: per i pazienti con valori anormali di creati-ninemia, la clearance della creatinina dovra` essere valutata o calcolata prima dell`inizio della terapia e di ogni successiva somministrazione. Se la clearance della creatinina e` uguale oinferiore a 65 ml/min e` consigliata la seguente riduzione di dose con riferimento ad una percentuale della dose di 3 mg/m
2:
Clearance della creatinina > 65 ml/min dose piena ogni 3 settimane Clearance della creatinina da 25 a 65 ml/min 50% ogni 4 settimaneClearance della creatinina < 25 ml/min nessun trattamento Pazienti con insufficienza epatica: non e` necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pa-zienti con insufficienza epatica lieve o moderata. Tuttavia, dato che una parte di farmaco viene escreta per via fecale e che i pazienti con insufficienza epatica usualmente rappresentano ungruppo a prognosi infausta, in caso di insufficienza epatica lieve o moderata e` necessario somministrare il trattamento con cautela. Tomudex non e` stato studiato in pazienti con insufficienzaepatica grave, ittero o insufficienza epatica scompensata e il suo uso in questi pazienti non e` consigliato.
ISTRUZIONI PER L`USO E LA MANIPOLAZIONE:
Tomudex deve essere ricostituito aggiungendo al contenutodi ciascun flaconcino (contenente 2 mg di raltitrexed) 4 ml di acqua sterile per preparazioni
iniettabili in modo da ottenere una soluzione 0,5 mg/ml. La dose individuata per ogni singolopaziente deve essere ulteriormente diluita in 50-250 ml di soluzione di sodio cloruro 0,9% o di soluzione di destrosio (glucosio) 5% e somministrata per breve infusione endovenosa nell`arcodi 15 minuti. Ne` Tomudex ne` le sostanze specificate per la ricostituzione o diluizione contengono conservanti o agenti batteriostatici. Tomudex deve quindi essere ricostituito e diluito in con-dizioni asettiche ed utilizzato il piu` presto possibile. La soluzione ricostituita di Tomudex puo` essere conservata in frigorifero (+2-oC/+8-oC) fino a 24 ore. Si raccomanda che la sommini-strazione della soluzione ottenuta dopo diluizione in soluzione di sodio cloruro 0,9% o di destrosio (glucosio) 5%, venga iniziata il piu` presto possibile dopo la preparazione. Tale soluzionedeve essere usata completamente entro 24 ore dalla preparazione del prodotto ricostituito o eliminata. Le soluzioni ricostituite o diluite non necessitano di essere protette dalla luce. Non con-servare flaconcini parzialmente usati o soluzioni ricostituite per l`eventuale successivo uso nel paziente. Tomudex deve essere ricostituito da personale esperto in area designata per la rico-stituzione di agenti citotossici. Preparazioni a base di citotossici quali Tomudex non devono essere maneggiate da donne in gravidanza. In caso di contatto con la cute, lavare accuratamentecon acqua. In caso di schizzi accidentali negli occhi irrigare con acqua corrente, tenendo distanti le ciglia, per almeno 10 minuti. Consultare un medico.
SOVRADOSAGGIO:
Non sono disponibili antidoti clinicamente sperimentati. Nel caso di somministra-zione accidentale di sovradosaggio, i dati preclinici suggeriscono di prendere in considerazione
la somministrazione di acido folinico che, dall`esperienza clinica con altri farmaci della stessaclasse, puo` essere somministrato alla dose di 25 mg/m
2 per via endovenosa ogni 6 ore. Se aumenta l`intervallo di tempo tra la somministrazione di Tomudex e quella di acido folinico, l`effi-cacia di quest`ultimo nel contrastare gli effetti tossici puo` diminuire. Le manifestazioni da
sovradosaggio possono facilmente essere rappresentate da una forma di reazione avversa piu`grave di quanto atteso dalla somministrazione del farmaco. I pazienti devono quindi essere attentamente controllati per l`insorgenza di tossicita` gastrointestinale ed ematologica. Per il trat-tamento di tali tossicita` devono essere utilizzati un trattamento sintomatico e misure standard di supporto.
SCADENZA E NORME DI CONSERVAZIONE:
Conservare a temperatura inferiore a +25-oC e al riparodalla luce.