THIOGUANINE
THIOGUANINE
1) DENOMINAZIONE DELLA SPECIALITA` MEDICINALE
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THIOGUANINE WELLCOME
2) COMPOSIZIONE
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Ogni compressa divisibile contiene:
Principio attivo
Thioguanine .......................................... 40 mg
Eccipienti:
lattosio.............................................. 150 mg
amido di patate....................................... 25 mg
gomma arabica......................................... 8 mg
acido stearico........................................ 1,5 mg
magnesio stearato..................................... 0,5 mg
3) FORMA FARMACEUTICA
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Compresse
4) FARMACOLOGIA-TOSSICOLOGIA-FARMACOCINETICA
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La Thioguanine, 2-amino-5-mercaptopurina, antagonista della
guainina. Esso e` attivato a nucleotide ed incorporato negli acidi
nucleici, il che si ritiene contribuisca al suo effetto
citotossico. I metaboliti della Thioguanine inibiscono la sintesi
"de novo" delle purine e la interconversione dei neucloditi.
Esiste resistenza crociata tra Thioguanine e 6-mercaptopurina
ed e` molto probabile che pazienti insensibili alla 6-
mercaptopurina rispondano alla Thioguanine o viceversa. La
Thioguanine e` ampiamente metabolizzata principalmente per due vie
metilazione a 2-amino-6-mercaptopurina e deaminazione a 2-idrossi-
6-mercaptopurina seguita da ossidazione ad acido 6-tiourico.
Studi condotti con Thioguanine radioattiva hanno evidenziato il
picco dei livrlli ematici di radioattivita` circa 8-10 ore dopo la
somministrazione orale seguito da un lento declino.
Tuttavia quando le dosi terapeutiche del farmaco sono
somministrate per via orale la thioguanine e` virtualmente non
evidenziabile nel plasma e comunque poiche` essa agisce
nell0interno della cellula, le determinazioni dei livelli
plasmatici dovrebbero avere scarso significato.
Gli effetti tossici nell`animale comprendono: depressione
midollare con conseguente leucopenia ed eventualmente
trombocitopenia.
DL50 (orale)
Ratto 250 mg/kg. Cavia 364 mg/kg.
5) INFORMAZIONI CLINICHE
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5) 1. Indicazioni terapeutiche
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La Thioguanine e` indicata nel trattamento della leucemia acuta e
particolarmente nella leucemia mieloblastica acuta ed e` usata
anche nella leucemia linfoblastica acuta e nella leucemia
granulocitica cronica.
5) 2. Controindicazioni
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In considerazione della gravita` delle indicazioni non sussistono
controindicazioni assolute.
5) 3. Effetti indesiderati
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E` stata osservata intolleranza gastrointestinale. Manifestazioni
simili sono state notate anche con la 6-mercaptopurina ma i
singoli pazienti possono tollerare meglio l`uno o l`altro farmaco.
A dosaggi piu` alti i sintomi si fanno piu` evidenti e sono stati
osservati stati di dtomatite.
Necrosi e perforazione intestinale sono state infine osservate in
pazienti sottoposti a chemioterapie miste comprendenti la
Thioguanine.
Sono stati osservati casi di compromissione della funzionalita`
epatica talvolta con ittero, che possono essere reversibili dopo
sospensione del trattamento. E` inoltre stata segnalata malattia
venoocclusiva del fegato, verificatasi in due pazienti che
ricevevano chemioterapie miste comprendenti Thioguanine.
5) 4. Speciali precauzioni per l`uso
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La Thioguanine e` un agente citotossico che deve essere usato solo
sotto il diretto controllo di clinici esperti nell`uso di tali
farmaci. E` consigliabile evitare di contaminare le mani o
inspirare il farmaco nel manipolare le compresse.
I pazienti dovranno essere ospedalizzati durante la terapia di
induzione.
Dato il suo notevole effetto mielosoppressivo il controllo della
crasi ematica deve essere effettuato giornalmente durante
l`induzione della remissione. Un attento controllo e` necessario
anche durante la terapia di mantenimento poiche` il principale
effetto collaterale della Thioguanine e` la depressione del
midollo che porta alla leucopenia ed alla trombocitopenia. Il
numero dei leucociti e delle piastrine continua ad abbassarsi
anche dopo la sospensione del trattamento cosicche` al primo segno
di abbassamento abnorme la terapia dee essere temporaneamente
interrotta anche perche` non si conoscono antagonosti spesifici
del farmaco. La depressione midollare e` facilmente reversibile se
il trattamento e` sospeso abbastanza tempestivamente.
Durante l`induzione della remissione nella leucemia acuta mielo
blastica, il paziente puo` facilmente dover superare periodi di
relativa aplasia del midollo ed e` importante che siano
disponibili tutte le attrezzature del caso.
I pazienti in chemioterapia mielosoppressiva sono particolarmente
suscettibili a varie forme infettive.
Durante la fase di induzione della remissione, particolarmente
quando si ha lisi cellulare rapida, devono essere prese tutte le
misure atte ad evitare l`iperuricemia e/o l`iperuricosuria ed il
rischio di nefropatia uratica acuta.
In considerazione della sua azione sul DNA cellulare la
Thioguanine e` potenzialmente mutagena e cancerogena, deve
pertanto essere considerato il rischio almeno teorico di
cancerogenesi associata alla terapia con Thioguanine.
5) 5. Uso in gravidanza ed allattamento
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La Thioguanine, come gli altri agenti citostatici, e`
potenzialmente teratogena. Il suo uso deve eseere percio` evitato
ogni qualvolta sia possibile, durante la gravidanza e
particolarmanete durante il primo trimestre.
Per ogni singolo caso i potenziali rischi per il feto devono
essere confrontati con i benefici per la madre.
Sono stati riportati casi isolati in cui uomini trattati con la
Thioguanine hanno generato figli affetti da malformazioni
congenite, per cui il rischio potenziale deve essere considerato
anche nel trattamento di pazienti di sesso maschile.
Le madri con trattamento con Thioguanine non devono allattare i
figli.
5) 6. Interazioni
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L`uso concomitante di allopurinolo per inibire la formazione di
acido urico non richiede una riduzione del dosaggio della
Thioguanine come si richiede, invece, per la 6-mercaptopurina e
l`azatioprina.
5) 7. Posologia e modo di somministrazione
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Per adulti e bambini la dose normalmente usata varia da 2,0 a 2,5
mg/kg/die, ma sia la dose che la durata del trattamento dipendono
dal tipo o dal dosaggio degli altri agenti citotossici
somministrati insieme alla Thioguanine. Il dosaggio deve essere
adattato con cura al singolo paziente. La Thioguanine e` stata
usata in varie combinazioni chemioterapicheper leucemia acuta sia
in dosi singole che in piu` sottodosi giornaliere.
Nei pazienti con compromessa funzionalita` epatica e/o renale si
dovra` considerare la possibilita` di ridurre le dosi.
5) 8. Sovradosaggio
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L`effetto tossico principale e` a livello del midollo e la
tossicita` ematologica e` probabilmente piu` grave con un
iperdosaggio cronico che dopo una singola ingestione. Dato che non
si conoscono antidoti, lo stato ematologico deve essere
attentamente controllato e si devono instaurare le misure generali
oltre a praticare, se necessario, trasfusioni.
5) 9. Avvertenze
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Non sono segnalati fenomeni di assuefazione o dipendenza dal
farmaco.
Da usare sotto il diretto controllo del medico.
Eseguire giornalmente un controllo emocitometrico completo.
Sospendere il trattamento al primo sintomo di depressione del
midollo osseo.
5) 10. Effetti sulla guida e sull`uso di macchine
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Non sono noti effetti negativi della Thioguanine sulla capacita`
di guidare e sull`uso di macchine.
6) INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
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6) 1. Incompatibilita`
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Non sono conosciute incompatibita` con altri farmaci.
6) 2. Durata di stabilita`
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La stabilita` del prodotto e` a 3 anni a confezionamento integro.
6) 3. Speciali precauzioni per la conservazione
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Conservare a temperatura non superiore a 25xC
6) 4. Contenitore, confezione e prezzo
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Flacone da 25 compresse L. 15.600. Il costo giornaliero di terapia
varia da L. 1.250 a L. 2.400. Il costo totale di terapia media
varia a seconda del prodotto terapeutico e della durata necessaria
nei singoli casi.
6) 5. Numero registrazione e data comercializzazione
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Cod. Min. San. 022825018.
Immesso in commercio 20 maggio 1974.
6) 6. Tabella di appartenenza legge 685/75
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Nessuna.
6) 7. Regime di dispensazione al pubblico
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Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica non ripetibile.
Officina di produzione:
The Wellcome Foundation Limited
Londra (Inghilterra)
Rappresentante per l`Italia:
WELLCOME ITALIA S.p.A.
Via del Mare, 36
Pomezia (Roma)