TELZIR
TELZIR
1)
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
----------------------------
TELZIR 700 mg compresse rivestite con film.
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
---------------------------------------
Ogni compressa rivestita con film contiene 700 mg di fosamprenavit
come fosamprenavir sale di calcio (equivalenti a circa 600 mg di
amprenavir).
Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3)
FORMA FARMACEUTICA:
------------------
Compresse rivestite con film.
Le compresse rivestite con film di colore rosa, sono a forma di
capsula, biconvesse, con impressa GXLL7 su un lato.
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
---------------------
4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
Telzir in associazione con una bassa dose di ritonavir e` indicato
nel trattamento di pazienti adulti con infezione da Virus
dell`Immunodeficienza Umana di Tipo I (HIV-1) in combinazione con
altri farmaci antiretrovirali.
In pazienti con limitata esperienza di trattamento con
antiretrovirali, Telzir in combinazione con una bassa dose di
ritonavir, non ha mostrato di essere efficace come
lopinavir/ritonavir.
In pazienti pesantemente pretrattati non e` stato sufficientemente
studiato l`uso di Telzir in combinazione con una bassa dose di
ritonavir.
In pazienti gia` trattati con inibitori della proteasi (PI), la
scelta di Telzir deve essere basata sull`analisi individuale della
resistenza virale e sulla storia terapeutica dei pazienti (vedi
paragrafo 5.1).
4.2)
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
TELZIR DEVE ESSERE SOMMINISTRATO SOLO CON UNA BASSA DOSE DI
RITONAVIR, IN QUANTO ESSO POTENZIA LA FARMACOCINETICA DI
AMPRENAVIR, E IN ASSOCIAZIONE AD ALTRI MEDICINALI ANTIRETROVIRALI.
PERTANTO, PRIMA DI INIZIARE LA TERAPIA CON TELZIR, DEVE ESSERE
CONSULTATO IL RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO DI
RITONAVIR.
La terapia deve essere iniziara da un medico esperto nel
trattamento dell`infezione da HIV.
Telzir (fosamprenavir) e` il pro-farmaco di amprenavir e non deve
essere somministrato in concomitanza con altri medicinali
contenenti amprenavir.
A tutti i pazienti deve essere ricordata l`importanza di aderire
all`intero regime di dosaggio raccomandato.
ADULTI (DI ETA` SUPERIORE O UGUALE AI 18 ANNI)
Nei pazienti mai trattati con terapia antiretrovirale (naive) e in
quelli gia` trattati (experienced), la dose raccomandata e` 700 mg
di fosamprenavir due volte al giorno con 100 mg di ritonavir due
volte giorno, in combinazione con altri farmaci antiretrovirali
(vedi paragrafo 5.1).
Si raccomanda cautela qualora si ecceda nei dosaggi raccomandati
di fosamprenavir piu` ritonavir precedentemente indicati (vedi
paragrafo 4.4).
BAMBINI (DI ETA` INFERIORE AI 12 ANNI) E ADOLESCENTI (DI ETA`
COMPRESA TRA I 12 E I 17 ANNI)
La sicurezza e l`efficacia di Telzir in associazione con ritonavir
non sono state ancora determinate in questo gruppo di pazienti.
Pertanto tale associazione non deve essere impiegata in questa
fascia di eta` fino a quando non siano disponibili ulteriori dati.
ANZIANI (OLTRE I 65 ANNI DI ETA`):
La farmacocinetica di fosamprenavir non e` stata studiata in
questa popolazione di pazienti (vedi paragrafo 5.2).
INSUFFICIENZA RENALE
Non e` considerato necessario alcun aggiustamento della dose
iniziale nei pazienti affetti da insufficienza renale (vedi
paragrafo 5.2).
INSUFFICIENZA EPATICA
Sono disponibili dati limitati riguardo l`impiego di Telzir con
ritonavir quando co-somministrati in pazienti con insufficienza
epatica e pertanto non possono essere fatte specifiche
raccomandazioni posologiche a riguardo. Di conseguenza Telzir in
associazione con ritonavir deve essere usato con cautela nei
pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata ed e`
controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedi
paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
Telzir e` somministrato oralmente. Telzir (compresse) piu`
ritonavir puo` essere assunto con o senza cibo.
Telzir e` disponibile anche come sospensione orale da impiegare
negli adulti che non sono in grado di deglutire le compresse.
4.3)
CONTROINDICAZIONI:
Ipersensibilita` a fosamprenavir, amprenavir o ad uno qualsiasi
degli eccipienti di Telzir, o a ritonavir.
Pazienti con insufficienza epatica grave (vedi paragrafi 4.4 e
5.2).
Telzir non deve essere somministrato in concomitanza di medicinali
con una ridotta finestra terapeutica che siano substrati del
citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ad esempio amiodarone, astemizolo,
bepridil, cisapride, diidroergotamina, ergotamina, pimozide,
chinidina, terfenadina (vedi paragrafo 4.5).
Telzir con ritonavir non deve essere somministrato in concomitanza
con farmaci con una ridotta finestra terapeutica che siano
altamente dipendenti dal metabolismo CYP2D6 ad esempio flecainide
e propafenone (vedi paragrafo 4.5).
La rifampicina non deve essere somministrata in concomitanza con
Telzir (vedi paragrafo 4.5).
Le preparazioni erboristiche contenente l`erba di S. Giovanni
(HYPERICUM PERFORATUM) non devono essere usate mentre viene
assunto Telzir a causa del rischio di diminuzione delle
concentrazioni plasmatiche e di riduzione degli effetti clinici di
amprenavir (vedi paragrafo 4.5).
4.4)
AVVERTENZE SPECIALI E OPPORTUNE PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
I pazienti devono essere informati che il trattamento con Telzir o
qualsiasi altra terapia antiretrovirale disponibile, non guarisce
l`HIV ed essi possono ancora sviluppare infezioni opportunistiche
e altre complicanze associate all`infezione da HIV.
Le attuali terapie antiretrovirali, incluse quelle con Telzir, non
hanno dimostrato di prevenire il rischio di trasmissione dell`HIV
ad altri attraverso contatti sessuali o per via ematica. Devono
sempre essere prese le adeguate precauzioni.
Fosamprenavir contiene una quota di sulfonamide. Non si conosce il
potenziale di sensibilita` incrociata tra i medicinali
appartenenti alla classe delle sulfonamidi e fosamprenavir. Negli
studi pivotal di Telzir, nei pazienti trattati con fosamprenavir
piu` ritonavir, non e` stato evidenziato un aumentato rischio di
rash nei pazienti con una storia di allergia alla sulfonamide
rispetto a quelli senza precedenti di allergia alla sulfonamide.
Tuttavia, Telzir deve essere usato con cautela nei pazienti con
nota allergia alla sulfonamide.
Non e` stata valutata dal punto di vista clinico la
somministrazione di Telzir 700 mg due volte al giorno in
associazione a dosi di ritonavir superiori a 100 mg due volte al
giorno. L`impiego di dosaggi maggiori di ritonavir potrebbe
alterare il profilo di sicurezza di tale combinazione e pertanto
non e` raccomandato.
MALATTIA EPATICA
La sicurezza e l`efficacia di Telzir non sono state stabilite nei
pazienti con malattia epatica significativa pre-esistente. Telzir
deve essere impiegato con cautela nei pazienti con insufficienza
epatica lieve o moderata ed e` controindicato nei pazienti con
grave insufficienza epatica. I pazienti con epatite cronica B o C
e trattati con una terapia di combinazione antiretrovirale sono
considerati ad aumentato rischio di eventi avversi epatici gravi e
potenzialmente fatali. In caso di concomitante terapia antivirale
contro l`epatite B o C, si faccia riferimento anche al Riassunto
delle Caratteristiche del Prodotto di tali medicinali.
I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, inclusa
l`epatite cronica attiva, presentano una aumentata frequenza di
anomalie nella funzionalita` epatica durante la terapia
antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati secondo
la pressi consueta. Qualora si evidenzi un peggioramento della
malattia epatica in tali pazienti, si deve prendere in
considerazione l`interruzione o la definitiva sospensione del
trattamento.
INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI
L`uso di Telzir in concomitanza con midazolam o triazolam non e`
raccomandato (vedi paragrafo 4.5).
L`uso di Telzir in concomitanza con alofantrina o lidocaina
(sistemica) non e` raccomandato (vedi paragrafo 4.5).
L`uso di Telzir in concomitanza con inibitori del PDE5 (ad esempio
sildenafil e vardenafil) non e` raccomandato (vedi paragrafo 4.5).
Non si raccomanda l`uso concomitante di Telzir con simvastatina o
lovastatina a causa di un incrementato rischio di miopatia inclusa
la rabdomiolisi (vedi paragrafo 4.5).
Si raccomanda una riduzione del dosaggio della rifabutina di
almeno il 75% qualora essa venga somministrata con Telzir piu`
ritonavir. Puo` essere necessaria un`ulteriore riduzione della
dose (vedi paragrafo 4.5).
A causa delle interazioni con amprenavir, l`efficacia dei
contraccettivi ormonali puo` essere compromessa. Pertanto sono
raccomandati metodi contraccettivi alternativi affidabili per
donne in eta` fertile (vedi paragrafo 4.5).
Farmaci antiepilettici (carbamazepina, fenobarbital, fenitoina)
devono essere impiegati con cautela. Telzir puo` risultare meno
efficace a causa della diminuzione delle concentrazioni
plasmatiche di amprenavir nei pazienti che assumono
contemporaneamente tali medicinali (vedi paragrafo 4.5).
Per quanto riguarda i farmaci immunoppressori (ciclosporina,
tacrolimus, rapamicina) si raccomanda un monitoraggio delle
concentrazioni terapeutiche quando somministrati assieme a Telzir
(vedi paragrafo 4.5).
Si raccomanda un controllo delle concentrazioni terapeutiche degli
antidepressivi triciclici (desipramina e nortriptilina) qualora
questi vengano somministrati in concomitanza con Telzir (vedi
paragrafo 4.5).
Quando il metadone viene somministrato in concomitanza con Telzir
i pazienti devono essere strettamente controllati per la sindrome
di astinenza da oppiacei (vedi paragrafo 4.5).
Quando warfarin o altri anticoagulanti orali sono somministrati in
concomitanza con Telzir si raccomanda un controllo ravvicinato
dell`INR (International Normalised Ratio) (vedi paragrafo 4.5).
RASH/REAZIONI CUTANEE
La maggior parte dei pazienti con rash di entita` lieve o moderata
puo` continuare ad assumere Telzir. Opportuni antistaminici (ad
esempio cetirizina dicloridrato) possono ridurre il prurito e
accelerare la risoluzione del rash. Reazioni cutanee gravi e
pericolose per la vita, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson,
sono state riportate in meno dell`1% dei pazienti inclusi nel
programma di sviluppo clinico. Telzir deve essere definitivamente
sospeso in caso di grave rash di moderata intensita` ma con
segni/sintomi sistemici o a livello delle mucose (vedi paragrafo
4.8).
PAZIENTI EMOFILICI
Sono stati riportati casi di incremento del tempo di sanguinamento
che includono ematomi ed emartri spontanei in pazienti con
emofilia di tipo A e B, trattati con inibitori della proteasi
(PI). In alcuni pazienti si e` resa necessaria la somministrazione
del fattore VIII. In piu` della meta` dei casi riportati il
trattamento con inibitori della proteasi e` stato continuato o
ripreso, qualora fosse stato sospeso. Si e` supposto che esista
una relazione causale anche se il meccanismo d`azione non e` stato
chiarito. I pazienti emofilici dovrebbero comunque essere
informati della possibilita` di incremento del tempo di
sanguinamento.
IPERGLICEMIA
Sono stati segnalati casi di diabete mellito di nuova insorgenza,
iperglicemia o riacutizzazioni di diabete mellito gia` presente in
pazienti che erano sottoposti a terapia antiretrovirale
comprendente inibitori della proteasi. Per taluni l`iperglicemia
e` stata grave e in alcuni casi associata anche a chetoacidosi.
Molti pazienti presentavano condizioni mediche di dubbia
interpretazione, alcune delle quali richiedevano terapie con
farmaci che sono stati collegati allo sviluppo di diabete mellito
o iperglicemia.
LIPODISTROFIA
La terapia antiretrovirale combinata e` stata correlata alla
ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti
con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi
eventi sono attualmente sconosciute. La conoscenza del meccanismo
e` incompleta. E` stata ipotizzata una associazione tra la
lipomatosi viscerale e gli inibitori della proteasi cosi` come tra
la lipoatrofia e gli inibitori nucleosidici della trascrittasi
inversa. Un rischio maggiore di lipodistrofia e` stato associato
alla presenza di fattori individuali, quali l`eta` avanzata e
fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento
antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati. L`esame
clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di
ridistribuzione del grasso. Occorre prendere in considerazione il
dosaggio dei lipidi serici e della glicemia a digiuno. Le
alterazioni del metabolismo lipidico devono essere trattate in
maniera clinicamente appropriata (vedi paragrafo 4.8).
4.5) INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI ED ALTRE FORME
D`INTERAZIONE:
QUANDO FOSAMPRENAVIR E RITONAVIR SONO SOMMINISTRATI IN
ASSOCIAZIONE IL PROFILO METABOLICO DI INTERAZIONE FARMACOLOGICA DI
RITONAVIR PUO` ESSERE PREDOMINANTE POICHE` RITONAVIR E` UN
INIBITORE DEL CYP3A4 PIU` POTENTE. DEVONO PERTANTO ESSERE
CONSULTATE LE INFORMAZIONI PRESCRITTIVE COMPLETE DI RITONAVIR
PRIMA DI INIZIARE LA TERAPIA CON TELZIR E RITONAVIR. RITONAVIR
INIBISCE ANCHE IL CYP2D6 MA IN UN GRADO MINORE DEL CYP3A4.
RITONAVIR INDUCE IL CYP3A4, IL CYP1A2, IL CYP2C9 E LA GLUCURONOSIL
TRANSFERASI.
Inoltre sia amprenavir, il metabolita attivo di fosamprenavir, che
ritonavir sono principalmente metabolizzati nel fegato dal CYP3A4.
Pertanto ogni medicinale che condivide questa via metabolica o
modifica l`attivita` di CYP3A4 puo` alterare la farmacocinetica di
amprenavir e ritonavir. Allo stesso modo la somministrazione di
fosamprenavir con ritonavir potrebbe anche modificare la
farmacocinetica di altri principi attivi che condividono questa
via metabolica.
* ASSOCIAZIONI CONTROINDICATE (VEDI PARAGRAFO 4.3).
SUBSTRATI DEL CYP3A4 CON RISTRETTO INDICE TERAPEUTICO
Telzir, non deve essere somministrato in concomitanza con farmaci
con una ristretta finestra terapeutica contenenti principi attivi
che siano substrati del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). La
somministrazione concomitante puo` portare ad una inibizione
competitiva del metabolismo di questi principi attivi
incrementando cosi` i loro livelli plasmatici e portando
all`insorgenza di reazioni avverse gravi e/o pericolose per la
vita come aritmia cardiaca (ad esempio amiodarone, astemizolo,
bepridil, cisapride, pimozide, chinidina, terfenadina), o
vasospasmo periferico o ischemia (ad esempio ergotamina,
diirdroergotamina).
SUBSTRATI DEL CYP2D6 CON RISTRETTO INDICE TERAPEUTICO
Telzir con ritonavir non deve essere somministrato in concomitanza
con farmaci contenenti principi attivi che siano altamente
dipendenti dal metabolismo del CYP2D6 e per i quali elevate
concentrazioni plasmatiche siano associate a reazioni avverse
gravi e/o pericolose per la vita. Questi principi attivi includono
flecainide e propafenone.
RIFAMPICINA
La rifampicina riduce l`AUC plasmatica di amprenavir di circa
l`82%. Sulla base delle informazioni di altri inibitori della
proteasi, ci si attende che la somministrazione concomitante di
Telzir e ritonavir con rifampicina comporti ampie diminuzioni
delle concentrazioni plasmatiche di amprenavir. Di conseguenza,
Telzir in associazione con ritonavir non deve essere somministrato
in concomitanza con rifampicina.
ERBA DI S. GIOVANNI (HYPERICUM PERFORATUM).
I livelli sierici di amprenavir e ritonavir possono essere ridotti
dall`uso concomitante di preparazioni erboristiche contenenti
l`erba di S. Giovanni (HYPERICUM PERFORATUM). Cio` e` dovuto
all`induzione da parte dell`erba di S. Giovanni di enzimi che
metabolizzano il farmaco. Le preparazioni erboristiche contenenti
l`erba di S. Giovanni non devono essere quindi somministrate con
Telzir e ritonavir. Se il paziente sta gia` assumendo l`erba di S.
Giovanni e` necessario controllare i livelli di amprenavir,
ritonavir e, se e` possibile, i livelli di carica virale e
interrompere l`assunzione dell`erba di S. Giovanni. I livelli di
amprenavir e ritonavir possono aumentare interrompendo l`erba di
S. Giovanni. L`effetto inducente puo` persistere per almeno due
settimane dopo la sospensione del trattamento con l`erba di S.
Giovanni.
* ALTRE ASSOCIAZIONI
MEDICINALI ANTIRETROVIRALI
INIBITORI NON NUCLEOSIDICI DELLA TRASCRITTASI INVERSA
EFAVIRENZ:
non si e` verificata alcuna interazione clinicamente
rilevante quando fosamprenavir (700 mg due volte al giorno) e
ritonavir (100 mg due volte al giorno) venivano impiegati in
concomitanza con efavirenz (600 mg una volta al giorno).
NEVIRAPINA:
sulla base dell`effetto della nevirapina sugli altri
inibitori della proteasi dell`HIV, essa puo` diminuire le
concentrazioni sieriche di amprenavir. Non sono state stabilite le
dosi appropriate di questa combinazione per quanto riguarda la
sicurezza e l`efficacia. Questa combinazione deve essere impiegata
con cautela.
INIBITORI NUCLEOSIDICI/NUCLEOTIDICI DELLA TRASCRITTASI INVERSA
Studi di interazione con abacavir, lamivudina e zidovudina sono
stati condotti con amprenavir senza ritonavir. Sulla base dei dati
derivati da questi studi e dal momento che non ci si aspetta che
ritonavir abbia un impatto significativo sulla farmacocinetica
degli NRTI, non e` prevedibile che la somministrazione di
fosamprenavir e ritonavir con questi medicinali possa alterare
significativamente l`esposizione dei principi attivi somministrati
in concomitanza.
DIDANOSINA COMPRESSE MASTICABILI:
non sono stati condotti studi di
farmacocinetica con fosamprenavir in associazione con didanosina.
E` improbabile che si verifichi un`interazione clinicamente
significativa derivante dall`aumento del pH gastrico a causa della
componente antiacida della didanosina; nessun distanziamento o
aggiustamento della dose e` ritenuto necessario qualora
fosamprenavir e didanosina vengano somministrati in concomitanza
(vedi capitolo Antiacidi). Non e` attesa interazione significativa
con la didanosina in forma di capsule gastro resistenti.
TENOFOVIR:
al momento non puo` essere fornita alcuna
raccomandazione circa la somministrazione concomitante di
fosamprenavir piu` ritonavir con tenofovir.
INIBITORI DELLA PROTEASI
LOPINAVIR/
RITONAVIR:
non possono essere fornite raccomandazioni
posologiche circa la somministrazione concomitante di Telzir piu`
ritonavir e lopinavir/ritonavir, ma si consiglia un attento
monitoraggio dal momento che la sicurezza e l`efficacia di tale
combinazione non sono conosciute. La Cmax, l`AUC e la Cmin di
lopinavir risultavano aumentate del 30%, del 37% e del 52%
rispettivamente quando lopinavir 400 mg piu` ritonavir 100 mg due
volte al giorno erano somministrati con fosamprenavir 700 mg piu`
ritonavir 100 mg due volte al giorno per due settimane. La Cmax,
l`AUC e la Cmin di amprenavir risultavano diminuite del 58%, del
63% e del 65% rispettivamente.
Quando lopinavir 533 mg piu` ritonavir 133 mg venivano
somministrati in combinazione con fosamprenavir 1400 mg due volte
al giorno per due settimane, la Cmax, l`AUC e la Cmin di lopinavir
rimanevano invariate rispetto ai valori osservati per lopinavir
400 mg piu` ritonavir 100 mg due volte al giorno. Tuttavia l`AUC e
la Cmin di amprenavir risultavano diminuite del 26% e del 42%
rispettivamente. Al contrario, la Cmax non veniva alterata in
maniera significativa in confronto ai valori ottenuti per
fosamprenavir 700 mg piu` ritonavir 100 mg due volte al giorno.
Non sono stati condotti studi di interazione tra fosamprenavir
piu` ritonavir e i seguenti inibitori della proteasi: indinavir,
saquinavir, nelfinavir e atazanavir.
ANTIBIOTICI/ANTIFUNGINI
CLARITROMICINA:
deve essere presa in considerazione una riduzione
della dose di claritromicina quando quest`ultima venga co-
somministrata con Telzir piu` ritonavir nei pazienti con
insufficienza renale dal momento che sono attesi moderati
incrementi nelle concentrazioni della claritromicina quando essa
viene somministrata in concomitanza con Telzir piu` ritonavir.
ERITROMICINA:
non sono stati condotti studi di farmacocinetica con
fosamprenavir piu` ritonavir in combinazione con eritromicina.
Tuttavia i livelli plasmatici di eritromicina possono essere
aumentati in caso di somministrazione concomitante.
KETOCONAZOLO/
ITRACONAZOLO:
la somministrazione concomitante di
amprenavir e ketoconazolo incrementa l`AUC di quest`ultimo del
44%. Qualora ritonavir venga somministrato in concomitanza si
puo` verificare un maggior incremento delle concentrazioni di
ketoconazolo. Si prevede che le concentrazioni di itraconazolo
aumentino nella stessa maniera di quelle di ketoconazolo. In
assenza di specifici studi di fosamprenavir piu` ritonavir in
combinazione con ketoconazolo o itraconazolo non puo` essere fatta
alcuna raccomandazione in termini di aggiustamento della
posologia.
RIFABUTINA:
la somministrazione concomitante di amprenavir con
rifabutina, risulta in un incremento del 200% delle concentrazioni
plasmatiche della rifabutina (AUC) che potrebbero potenzialmente
portare ad un incremento di reazioni avverse correlate alla
rifabutina, soprattutto uveite. Qualora ritonavir venga co-
somministrato si puo` verificare un piu` ampio incremento nelle
concentrazioni di rifabutina. Si raccomanda una riduzione di
almeno il 75% nel dosaggio della rifabutina quando somministrata
con Telzir e ritonavir. Puo` essere necessaria un`ulteriore
riduzione delle dose.
ALTRI MEDICINALI
MEDICINALI CHE POSSONO RIDURRE LE CONCENTRAZIONI PLASMATICHE DI
AMPRENAVIR QUANDO SOMMINISTRATI IN ASSOCIAZIONE CON TELZIR.
ANTIACIDI, ANTAGONISTI DEI RECETTORI H2 DELL`ISTAMINA ED INIBITORI
DI POMPA PROTONICA:
nessun aggiustamento della dose per ciascuno
dei rispettivi medicinali e` ritenuto necessario quando antiacidi,
antagonisti dei recettori H2 dell`istamina ed inibitori di pompa
protonica vengono somministrati in associazione a fosamprenavir.
L`AUC e la Cmax di amprenavir erano diminuite del 18% e del 35%
rispettivamente mentre la Cmin (C12 ore) era comparabile quando
una singole dose di 1400 mg di fosamprenavir veniva somministrata
in associazione con una singola dose di 30 ml di una sospensione
di antiacido (equivalente a 3,6 g di idrossido di alluminio e 1,8
g idrossido di magnesio).
I livelli sierici di amprenavir possono essere ridotti dall`uso
concomitante degli antagonisti dei recettori H2 dell`istamina (per
esempio ranitidina e cimetidina). La somministrazione concomitante
di ranitidina (dose singola di 300 mg) con fosamprenavir (dose
singola di 1400 mg) diminuiva l`AUC plasmatica di amprenavir del
30% e la Cmax del 51%. Non e` stato tuttavia osservato alcun
cambiamento della Cmax di amprenavir (C12 ore).
FARMACI ANTIEPILETTICI:
la somministrazione concomitante di agenti
antiepilettici, noti come induttori enzimatici (fenitoina,
fenobarbital, carbamazepina), con fosamprenavir puo` portare ad
una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di amprenavir.
Tali associazioni devono essere usate con cautela.
MEDICINALI I CUI LIVELLI PLASMATICI POSSONO ESSERE AUMENTATI
QUANDO SOMMINISTRATI CON TELZIR
ALTRI MEDICINALI CON RIDOTTA FINESTRA TERAPEUTICA:
alcune sostanze
(ad esempio lidocaina, per via sistemica, e alofantrina)
somministrate con Telzir possono causare gravi reazioni avverse.
Non e` raccomandato l`uso concomitante.
BENZODIAZEPINE:
l`uso concomitante di Telzir con midazolam o
triazolam puo` portare ad un prolungamento della sedazione o a
depressione respiratoria e pertanto non e` raccomandato.
FARMACI USATI NELLA DISFUNZIONE ERETTILE:
l`uso concomitante non
e` raccomandato.
Sulla base di dati ottenuti con ritonavir e altri inibitori della
proteasi e` prevedibile che le concentrazioni plasmatiche degli
inibitori PDE5 (ad esempio sildenafil e vardenafil) vengano
sostanzialmente aumentate quando somministrati in combinazione con
Telzir e ritonavir; cio` puo` comportare un incremento delle
reazioni avverse associate agli inibitori PDE5 inclusa
ipotensione, alterazioni della visione e priapismo.
INIBITORI DELLA HMG-Co
A REDUTTASI:
se e` necessario un trattamento
con inibitori della HMG-CoA reduttasi, si raccomanda l`impigo di
pravastatina o fluvastatina poiche` il loro metabolismo non
dipende dal CYP3A4 e non si attendono interazioni con gli
inibitori della proteasi.
Si prevede che inibitori della HMG-CoA reduttasi altamente
dipendenti per il metabolismo dal CYP3A4, quali la lovastatina e
la simvastatina, abbiano concentrazioni plasmatiche marcatamente
aumentate quando somministrate in concomitanza con Telzir e
ritonavir. Poiche` l`aumento delle concentrazioni degli inibitori
della HMG-CoA reduttasi puo` causare miopatia, inclusa la
rabdomiolisi, non e` raccomandata la combinazione di lovastatina e
simvastatina con Telzir e ritonavir.
Non e` richiesto alcun aggiustamento della posologia di
fosamprenavir o ritonavir quando co-somministrati con
atorvastatina.
La Cmax, l`AUC e la Cmin di atorvastatina erano aumentate del
184%, del 153% e del 73% rispettivamente quando atorvastatina (10
mg una volta al giorno per 4 giorni) veniva somministrata con
fosamprenavir 700 mg due volte al giorno assieme a ritonavir 100
mg due volte al giorno per due settimane. La Cmax, l`AUC e la Cmin
di amprenavir rimanevano inalterate. Devono essere somministrate
dosi di atorvastatina non superiori a 20 mg/die, controllandone
attentamente la tossicita`, qualora essa venga impiegata con
Telzir e ritonavir.
IMMUNOSOPPRESSORI:
si raccomanda un frequente monitoraggio delle
concentrazioni terapeutiche degli immunosoppressori, fino alla
stabilizzazione di questi, poiche` le concentrazioni plasmatiche
di ciclosporina, rapamicina e tacrolimus possono essere aumentate
quando co-somministrati con fosamprenavir e ritonavir.
ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI:
si raccomanda un attento controllo
degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse degli
antidepressivi triciclici qualora questi (ad esempio desipramina e
nortriptilina) vengano somministrati in concomitanza con Telzir.
MEDICINALI I CUI LIVELLI PLASMATICI POSSONO ESSERE DIMINUITI
QUANDO SOMMINISTRATI CON TELZIR
METADONE:
non sono disponibili dati sulla somministrazione
concomitante di fosamprenavir piu` ritonavir e metadone.
Amprenavir e ritonavir diminuiscono entrambi le concentrazioni
plasmatiche del metadone. Quando il metadone viene somministrato
in concomitanza con Telzir e ritonavir i pazienti devono essere
strettamente controllati per la sindrome da astinenza da oppiacei
mediante monitoraggio dei livelli plasmatici di metadone.
ANTICOAGULANTI ORALI:
si raccomanda un controllo ravvicinato
dell`International Normalised Ratio nel caso in cui Telzir e
ritonavir vengano somministrati insieme a warfarin o altri
anticoagulanti orali, a causa di possibili diminuzioni o aumenti
del loro effetto antitrombotico.
CONTRACCETTIVI ORALI:
si raccomandano metodi contraccettivi
alternativi affidabili per donne in eta` fertile. Gli estrogeni e
i progestinici possono interagire con fosamprenavir e ritonavir,
cosi` da influenzare negativamente l`efficacia dei contraccettivi
ormonali.
4.6)
GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO:
GRAVIDANZA
Non esiste alcuna esperienza clinica con fosamprenavir nelle donne
in gravidanza. In studi con animali esposti a concentrazioni
sistemiche plasmatiche di amprenavir (AUC) inferiori
all`esposizione terapeutica nei pazienti trattati con Telzir, sono
stati riscontrati effetti tossici sullo sviluppo (vedi paragrafo
5.3). Alla luce della bassa esposizione negli studi di tossicita`
riproduttiva non e` stato pienamente determinato il potenziale
degli effetti tossici di Telzir sullo sviluppo.
Telzir deve essere usato durante la gravidanza solo se il
potenziale beneficio giustifichi il rischio potenziale per il
feto.
ALLATTAMENTO
Metaboliti associati ad amprenavir sono stati trovati nel latte di
ratto ma non e` noto se amprenavir sia escreto nel latte umano. I
piccoli di ratto esposti ad amprenavir e fosamprenavir prima e
dopo la nascita hanno mostrato effetti tossici sullo sviluppo
(vedi paragrafo 5.3).
Si raccomanda pertanto che le madri in terapia con Telzir non
allattino al seno i loro bambini. Come regola generale, si
raccomanda che le donne con infezione da HIV non allattino al seno
i loro bambini in nessuna circostanza al fine di evitare la
trasmissione dell`HIV.
4.7) EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE VEICOLI E SULL`USO DI
MACCHINARI:
Non sono stati svolti studi sugli effetti di Telzir in
combinazione con ritonavir sulla capacita` di guidare veicoli e
usare macchinari. Il profilo delle reazioni avverse di Telzir deve
essere tenuto presente quando venga presa in considerazione la
capacita` del paziente di guidare o usare macchinari (vedi
paragrafo 4.8).
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
La sicurezza di fosamprenavir e` stata studiata in 755 pazienti
negli studi clinici controllati di Fase II e Fase III. La
sicurezza della somministrazone di fosamprenavir insieme ad una
bassa dose di ritonavir e` stata stabilita` in due studi pivotal
di Fase III. Nello studio APV30002 (n=322) su pazienti naive alla
terapia antiretrovirale, fosamprenavir (1400 mg) era somministrato
una volta al giorno in combinazione con ritonavir (200 mg) come
parte di un triplice regime comprendente abacavir e lamivudina.
Nello studio APV30003 su pazienti gia` trattati con inibitori
della proteasi, fosamprenavir era somministrato in combinazione
con una bassa dose di ritonavir sia una volta al giorno (1400
mg/200 mg) (n=106) sia due volte al giorno (700 mg/100 mg) (n=106)
in combinazione con due inibitori attivi della trascrittasi
inversa (RTI).
Il profilo delle reazioni avverse era simile per tutti i
rispettivi studi: popolazioni di pazienti naive alla terapia
antiretrovirale (APV30002) e pazienti gia` trattati con inibitori
della proteasi (dosaggio due volte al giorno, APV30003).
Le reazioni avverse sono elencate per organo, apparato/sistema e
frequenza assoluta. La frequenze sono definite come Molto comune
(maggiore/uguale 1/10), Comune (maggiore/uguale 1/100, minore
1/10), Non comune (maggiore/uguale 1/1000, minore 1/100), Raro
(maggiore/uguale 1/10.000, minore 1/1000) o Molto raro (minore
1/10.000), inclusi i casi isolati. Le frequenze delle reazioni
sono state calcolate considerando le reazioni avverse di
intensita` quanto meno moderata (grado 2 o piu`) e riportate
dall`investigatore come attribuibili ai farmaci impiegati nello
studio. Le reazioni avverse piu` frequenti a livello clinico (che
si verificano in almeno l`1% dei pazienti), riportate nei due ampi
studi clinici sugli adulti, aventi una relazione causale almeno
probabile con Telzir, sono riassunte qui di seguito:
APPARATO/SISTEMA REAZIONI AVVERSE FREQUENZA
ALTERAZIONI DEL SISTEMA Cefalea, vertigini Comune
NERVOSO
ALTERAZIONI DELL`APPARATO Diarrea Molto comune
GASTROINTESTINALE
Feci non composte, Comune
nausea, vomito,
dolore addominale
ALTERAZIONI DELLA CUTE Rash Comune
E DEL TESSUTO SOTTOCUTANEO
DISORDINI GENERALI E Affaticamento Comune
ALTERAZIONI DEL SITO
DI SOMMINISTRAZIONE
RASH/
REAZIONI CUTANEE:
possono verificarsi durante la terapia
eruzioni cutanee eritematose o maculopapulari, con o senza
prurito. Il rash generalmente si risolve spontaneamente senza la
necessita` di sospendere il trattamento con fosamprenavir piu`
ritonavir.
Episodi di rash grave o pericoloso per la vita, inclusa la
sindrome di Stevens-Johnson, sono rari, riportati in meno dell`1%
dei pazienti inclusi nel programma di sviluppo clinico. La terapia
di combinazione fosamprenavir piu` ritonavir deve essere
definitivamente sospesa in caso di rash grave o in caso di rash di
intensita` lieve o moderata associato con segni/sintomi sistemici
o a livello delle mucose (vedi paragrafo 4.4).
ANOMALIE CHIMICO-
CLINICHE:
le anomalie chimico-cliniche (Grado 3 o
4) potenzialmente correlate al trattamento con fosamprenavir piu`
ritonavir e riportate con una frequenza maggiore o uguale all`1%
dei pazienti comprendevano:
incremento delle ALT (COMUNE), delle AST (COMUNE), delle lipasi
sieriche (COMUNE) E dei trigliceridi (MOLTO COMUNE). Innalzamenti
di Grado 3 o 4 dei valori di colesterolo totale sono stati
osservati in meno dell`1% dei pazienti (minore 1% APV30002; 0%
APV30003).
LIPODISTROFIA:
la terapia antiretrovirale di combinazione e` stata
associata alla ridistribuzione del grasso corporeo
(lipodistrofia) nei pazienti HIV, comprendente la perdita di
grasso sottocutaneo periferico e facciale, l`aumento del grasso
addominale e viscerale, l`ipertrofia mammaria e l`accumulo di
grasso dorsocervicale (gobba di bufalo) (vedi paragrafo 4.4).
ANOMALIE METABOLICHE:
la terapia antiretrovirale di combinazione
e` stata associata ad anomalie metaboliche quali
ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza,
iperglicemia e iperlattatemia (vedi paragrafo 4.4).
IPERGLICEMIA:
in pazienti trattati con inibitori antiretrovirali
della proteasi sono stati segnalati casi di diabete mellito di
nuova insorgenza, iperglicemia, o riacutizzazioni di diabete
mellito (vedi paragrafo 4.4).
RABDOMIOLISI:
sono stati segnalati innalzamenti dei livelli di
CPK, mialgia, miosite e, raramente, rabdomiolisi in corso di
trattamento con inibitori della proteasi, soprattutto in
associazione con analoghi nucleosidici.
PAZIENTI EMOFILICI:
sono stati riportati casi di incrementi
spontanei del tempo di sanguinamento in pazienti con emofilia
trattati con inibitori antiretrovirali della proteasi (vedi
paragrafo 4.4).
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
Non esiste alcun antidoto conotro Telzir. Non e` noto se
amprenavir possa essere rimosso mediante dialisi peritoneale o
emodialisi. Se si verifica sovradosaggio, il paziente deve essere
monitorato per evidenziare eventuale tossicita` (vedi paragrafo
4.8) e un trattamento standard di supporto deve essere fornito,
secondo necessita`.
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
-------------------------
5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:
Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico,
inibitore della proteasi, codice
ATC:
J05A E07.
MECCANISMO D`AZIONE
IN VIVO fosamprenavir e` rapidamente convertito in amprenavir per
mezzo di fosfatasi cellulari e sieriche. Amprenavir e` un
inibitore competitivo della proteasi dell`HIV-1. Amprenavir si
lega al sito attivo della proteasi dell`HIV-1 e in questo modo
impedisce la formazione dei precursori poliproteici virali
determinando la formazione di particelle virali immature non
infettive.
IN VITRO fosamprenavir presenta una attivita` bassa o inesistente.
L`attivita` antivirale IN VITRO osservata con fosamprenavir e`
dovuta a quantita` di amprenavir presente in tracce. L`attivita`
antivirale IN VITRO di amprenavir e` stata valutata nei confronti
dell`HIV-1 IIIB sia nelle linee cellulari linfoblastiche
sviluppanti infezione acuta e cronica (MT-4, CEM-CCRF, H9) sia nei
linfociti del sangue periferico. La concentrazione inibitoria del
50% di amprenavir (IC50) era compresa in un intervallo tra 0,012 e
0,08 microM nelle cellule con infesione acuta ed era di 0,41
microM nelle cellule con infezione cronica (1 microM 0 0,50
microg/ml). IN VITRO amprenavir ha mostrato attivita` sinergica
contro l`HIV-1 in combinazione con inibitori nucleosidici della
trascrittasi inversa (NRTI) abacavir, didanosina e zidovudina e
l`inibitore della proteasi saquinavir e ha mostrato di avere
un`attivita` additiva anti HIV-1 in combinazione con indinavir,
nelfinavir e ritonavir.
Non e` stata definita la relazione tra l`attivita` contro l`HIV-1
IN VITRO di amprenavir e l`inibizione della replicazione dell`HIV-
1 nell`uomo.
La somministrazione concomitante di ritonavir con fosamprenavir
aumenta l`AUC plasmatica di amprenavir di circa due volte e al
Ct,ss plasmatica dalle 4 alle 6 volte, rispetto ai valori ottenuti
quando fosamprenavir viene somministrato da solo. La
somministrazione di fosamprenavir 700 mg (due volte al giorno)
piu` ritonavir 100 mg (due volte al giorno) determina
concentrazioni plasmatiche minime di amprenavir (media geometrica
della Cmin plasmatica 1,74 microg/ml riportata nello studio
APV30003 nei pazienti gia` trattati con antiretrovirali) superiori
alla media di IC50 riportata nello studio APV30003 (0,008
microg/ml (0,001-0,144)).
RESISTENZA
Durante gli esperimenti di passaggio seriale IN VITRO sono stati
segnalati ceppi di HIV-1 caratterizzati da una diminuita
sensibilita` ad amprenavir. Questa e` stata associata ai virus che
avevano sviluppato le mutazioni I50V o I84V e V32I+I47V o I54M.
Non e` stato rilevato nessuno sviluppo di resistenza ad amprenavir
a livello genotipico o fenotipico nei virus provenienti da 32
pazienti naive in trattamento con fosamprenavir 1400 mg piu`
ritonavir 200 mg una volta al giorno (studio APV30002) e che erano
andati incontro a fallimento virologico o a replicazione virale in
corso. Una proporzione significativamente piu` alta di pazienti
trattati con nelfinavir ha sviluppato mutazioni PRO primarie e/o
secondarie (nelfinavir 27/54, 50%) (p minore 0.001).
Lo sviluppo di resistenza ad amprenavir e` stato determinato anche
nei ceppi virali provenienti da pazienti gia` trattati con
inibitori della proteasi e che ricevevano fosamprenavir 1400 mg
con ritonavir 200 mg una volta al giorno oppure 700 mg di
fosamprenavir con 100 mg di ritonavir due volte al giorno (studio
APV3003), andati incontro a fallimento virologico o ad una
replicazione virale in corso. Il 58% (19/33) dei pazienti nel
braccio fosamprenavir piu` ritonavir avevano acquisito mutazioni
PRO primarie e/o secondarie rispetto al 25% (7/28) del braccio
lopinavir/ritonavir. Le seguenti mutazioni associate alla
resistenza ad amprenavir si sviluppavano sia da sole o in
combinazione: V32I, M46I/L, I47V, I54L/M e I84V.
RESISTENZA CROCIATA
Allo stato attuale i dati sono troppo limitati per determinare il
cut-off fenotipico clinicamente rilevante per fosamprenavir piu`
ritonavir.
E` improbabile una resistenza crociata tra amprenavir e inibitori
della trascrittasi inversa poiche` i bersagli enzimatici sono
differenti.
Non si raccomanda l`uso di Telzir in monoterapia a causa della
rapida emergenza di virus resistenti.
ESPERIENZA CLINICA
L`esperienza clinica e` basata soprattutto su due studi in aperto
condotti sul confronto con nelfinavir nei pazienti mai trattati
con terapia antiretrovirale (naive) (studio APV30002) e sul
confronto con lopinavir/ritonavir nei pazienti gia` trattati con
antiretrovirali (pazienti experienced) (studio APV30003). In
entrambi gli studi fosamprenavir era impiagato con ritonavir come
potenziatore.
PAZIENTI MAI TRATTATI CON TERAPIA ANTIRETROVIRALE (NAIVE)
Nei pazienti naive dello studio APV30002, fosamprenavir (1400 mg)
somministrato una volta al giorno in combinazione con una bassa
dose di ritonavir (200 mg) come parte di un triplice regime
terapeutico comprendente abacavir (300 mg due volte al giorno) e
lamivudina (150 mg due volte al giorno) mostrava un`efficacia
simile oltre le 48 settimane in confronto a nelfinavir (1250 mg)
somministrato due volte al giorno in combinazione con abacavir e
lamivudina (300 mg e 150 mg due volte al giorno).
La non inferiorita` del braccio fosamprenavir piu` ritonavir
rispetto a quello con nelfinavir e` stata dimostrata sulla base
della percentuale di pazienti che raggiungevano livelli plasmatici
di HIV-1 RNA minore 400 copie/ml alla 48a settimana (endpoint
primario). Nell`analisi ITT (Rebound o Sospensione = Fallimento)
il 69% (221/322) dei pazienti che ricevevano fosamprenavir piu`
ritonavir raggiungeva valori inferiori a 400 copie/ml in confronto
al 68% (221/327) dei pazienti che avevano ricevuto nelfinavir.
La mediana dell`HIV-1 RNA plasmatico era diminuita di 3,1 log10
copie/ml e 3,0 log10 copie/ml alla 48a settimana rispettivamente
nel braccio fosamprenavir piu` ritonavir e in quello nelfinavir.
La mediana al baseline della conta delle cellule CD4 era bassa
(170 cellule/mm3 in totale) in entrambi i gruppi. Le conte delle
cellule CD4+aumentavano sia nel gruppo con fosamprenavir piu`
ritonavir sia in quello con nelfinavir; alla 48a settimana e`
stato riscontrato un incremento mediano al di sopra del baseline
di grandezza simile (+203 e +207 cellule/mm3, rispettivamente).
I dati di sopra riportati dimostrano che il regime posologico di
monosomministrazione di fosamprenavir piu` ritonavir (1400/200 mg
una volta al giorno) nei pazienti naive presenta efficacia simile
al nelfinavir somministrato due volte al giorno. Tuttavia, la
dimostrazione di efficacia in questa popolazione e` basata
solamente su un singolo studio in aperto condotto sul confronto
con nelfinavir. Un altro studio clinico e` pianificato per
confermare la dimostrazione di efficacia del farmaco in questa
popolazione. Pertanto, come approccio prudenziale, sulla base
degli aumentati livelli di Cmin, viene raccomandato un regime
posologico due volte al giorno di fosamprenavir piu` ritonavir per
una gestione terapeutica ottimale di questa popolazione (vedi
paragrafo 4.2).
PAZIENTI GIA` TRATTATI CON TERAPIA ANTIRETROVIRALE (EXPERIENCED)
Nello studio randomizzato in aperto (APV30003) sui pazienti
experienced (con due o meno inibitori delle proteasi, PI) in
fallimento virologico, la combinazione fosamprenavir piu`
ritonavir (700 mg/100 mg due volte al giorno o 1400 mg/200 mg una
volta al giorno) non ha dimostrato la non inferiorita` rispetto al
braccio trattato con lopinavir/ritonavir, per quanto riguarda la
soppressione virologica misurata come l`area media sotto la curva
meno il valore al baseline (AAUCMB) dell`HIV-1 RNA plasmatico,
oltre le 48 settimane (end point primario). I risultati erano
quindi in favore del braccio lopinavir/ritonavir come riportato di
seguito.
Tutti i pazienti di questo studio avevano fallito il trattamento
con un precedente regime contenente un inibitore della proteasi.
Tale fallimento veniva indicato dal HIV-1 RNA plasmatico mai sceso
al di sotto di 1.000 copie/ml dopo almeno 12 settimane consecutive
di terapia o da un`iniziale soppressione dell`HIV-1 RNA che
successivamente e` ritornato a valori maggiore/uguale a 1.000
copie/ml. Tuttavia, solo il 65% dei pazienti erano in trattamento
con un PI al momento dell`ingresso nello studio.
La popolazione arruolata consisteva per la maggior parte di
pazienti con una limitata esperienza di trattamento
antiretrovirale. La durata mediana della precedente esposizione
agli inibitori della trascrittasi inversa, NRTI, era stata di 257
settimane per i pazienti del braccio fosamprenavir piu` ritonavir
due volte al giorno (79% aveva ricevuto maggiore/uguale 3 NRTI in
precedenza) e 210 settimane per i pazienti del braccio
lopinavir/ritonavir (64% aveva ricevuto maggiore/uguale 3 NRTI in
precedenza). Le durate mediante delle precedenti esposizioni agli
inibitori della proteasi, PI, sono state di 149 settimane per i
pazienti del braccio fosamprenavir piu` ritonavir due volte al
giorno (49% aveva ricevuto maggiore/uguale 2 PI in precedenza) e
di 130 settimane per i pazienti del braccio lopinavir/ritonavir
(40% aveva ricevuto maggiore/uguale 2 PI in precedenza).
Le AAUCMB medie (log10 c/ml) nella popolazione ITT (E) (analisi
osservata) a 48 settimane sono descritte nella tabella qui di
seduito:
VALORI DI AAUCMB DEL HIV-1 RNA PLASMATICO (LOG10 COPIE/ML) A 48
SETTIMANE, SECONDO LO STRATO DI RANDOMIZZAZIONE, NELLO STUDIO
APV30003, POPOLAZIONE ITT (E) (ANALISI OSSERVATA).
ANALISI ANALISI ANALISI
OSSERVATA OSSERVATA OSSERVATA
FOS/RTV BID LPV/RTV BID DIFF. MEDIA
PLASMA HIV-1 N = 107 N = 103 (97.5% CI)
RNA Media (n) Media (n) FOS/RTV BID vs
stratum LPV/RTV BID
1000-10.000 -1.53 (41) -1.43 (43) -0.104
copie/ml (-0.550, 0.342)
maggiore -1.59 (45) -1.81 (46) 0.216
10.000-100.000 (-0.213, 0.664)
copie/ml
maggiore -1.38 (19) -2.61 (14) 1.232
100.000 (0.512, 1.952)
copie/ml
POPOLAZIONE -1.53 (105) -1.76 (103) 0.244
TOTALE (-0.047, 0.536)
Legenda: FOS/RTV BID - fosamprenavir piu` ritonavir due volte al
giorno, LPV/RTV BID - lopinavir/ritonavir due volte al giorno
Quando si considerava la percentuale di pazienti con carica virale
non rilevabile rispettivamente nel braccio fosamprenavir piu`
ritonavir due volte al giorno e in quello lopinavir/ritovavir, i
risultati erano tendenzialmente favorevoli al braccio
lopinavir/ritonavir: 58% verso 61% per HIV-1 RNA plasmatico minore
400 copie/ml oppure 46% verso 50% per HIV-1 RNA plasmatico minore
50 copie/ml alla 48a settimana (end point secondario di efficacia)
nell`analisi "intent to treat" (RD=F).
in pazienti con carica virale alta al baseline (maggiore 100.000
copie/ml) 7/14 (50%) pazienti nel gruppo lopinavir/ritonavir e
6/19 (32%) pazienti nel gruppo fosamprenavir piu` ritonavir
presentavano un HIV-1 RNA plasmatico minore 400 copie/ml.
Il regime fosamprenavir piu` ritonavir due volte al giorno e il
regime lopinavir/ritonavir due volte al giorno mostravano,
nell`arco delle 48 settimane di trattamento, miglioramenti
analoghi a livello immunologico, misurati come deviazione mediana
dal baseline nella conta delle cellule CD4+ (fosamprenavir piu`
ritonavir due volte al giorno: 81 cellule/mm3; lopinavir/ritonavir
due volte al giorno: 91 cellule mm3).
Non ci sono dati sufficienti per raccomandare l`uso di
fosamprenavir piu` ritonavir nei pazienti pesantemente
pretrattati.
5.2)
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE:
Dopo somministrazione orale, fosamprenavir viene rapidamente e
quasi completamente idrolizzato ad amprenavir e fosfato inorganico
prima di raggiungere la circolazione sistemica. La conversione di
fosamprenavir ad amprenavir avviene principalmente a livello
dell`epitelio intestinale.
Le proprieta` farmacocinetiche di amprenavir a seguito della
somministrazione concomitante di Telzir e ritonavir sono state
valutate in soggetti adulti sani e in pazienti con infezione da
HIV e nessuna differenza sostanziale e` stata rilevata tra questi
due gruppi.
Le formulazioni di Telzir, compresse e sospensione orale,
somministrate entrambe a digiuno, hanno prodotto valori di
AUCinfinito plasmatici di amprenavir equivalenti; Telzir, come
sospensione orale, ha fornito una Cmax plasmatica di amprenavir
maggiore del 14% in confronto a quella ottenuta con la
formulazione in compresse.
ASSORBIMENTO
Dopo somministrazione di una singola dose di fosamprenavir il
picco di concentrazioni plasmatiche di amprenavir si osservava
circa due ore dopo la somministrazione. I valori di AUC di
fosamprenavir sono in generale inferiori all`1% rispetto a quelli
osservati per amprenavir. La biodisponibilita` assoluta di
fosamprenavir nell`uomo non e` stata stabilita.
Dopo somministrazione orale di una dose multipla di dosi
equivalenti di fosamprenavir e amprenavir sono stati osservati
valori di AUC di amprenavir comparabili; tuttavia con
fosamprenavir i valori di Cmax erano circa il 30% piu` bassi e i
valori di Cmin erano circa il 28% piu` alti.
Dopo somministrazione orale di una dose multipla di fosamprenavir
700 mg piu` ritonavir 100 mg due volte al giorno, amprenavir
veniva rapidamente assorbito con una media geometrica (95% CI) di
6,08 (5,38-6,86) microg/ml allo steady state del suo piccodi
concentrazione plasmatica (Cmax) e che si rilevava dopo circa 1,5
ore (0,75-5,0) (tmax) dalla somministrazione. La media della
concentrazione plasmatica minima di amprenavir allo steady state
(Cmin) e` stata di 2,12 (1,77-2,54) microg/ml e l`AUC0-tau e`
stata di 39,6 (34,5-45,3) ora*microg/ml.
Fosamprenavir in compresse somministrato con cibo ad alto
contenuto di grassi non ha alterato la farmacocinetica plasmatica
di amprenavir (Cmax, Tmax o AUC0-infinito) in confronto alla
somministrazione della medesima formulazione a digiuno. Telzir
compresse puo` essere preso senza tenere conto dell`assunzione di
cibo.
La somministrazione contemporanea di fosamprenavir con succo di
pompelmo non e` stata associata a cambiamenti clinicamente
significativi nella farmacocinetica plasmatica di amprenavir.
DISTRIBUZIONE
Il volume apparente di distribuzione di amprenavir dopo
somministrazione di Telzir e` di circa 430 litri (6 l/kg
considerando un peso corporeo di 70 kg), che suggerisce un grande
volume di distribuzione con un libero passaggio di amprenavir nei
tessuti dalla circolazione sistemica. Questo valore e` diminuito
di circa il 40% quando Telzir viene somministrato in concomitanza
con ritonavir, molto probabilmente a causa dell`aumento della
biodisponibilita` di amprenavir.
In studi IN VITRO amprenavir e` per il 90% circa legato alle
proteine. Esso e` legato alla glicoproteina alfa-1 acida (AAG) e
all`albumina, ma ha una maggior affinita` per AAG.
Le concentrazioni di AAG hanno dimpstrato una diminuzione durante
il corso della terapia antiretrovirale. Tale cambiamento
diminuisce la concentrazione totale del principio attivo nel
plasma, tuttavia la quantita` di amprenavir non legata, ovvero la
parte farmacologicamente attiva, e` probabile che rimanga
immutata.
Il passaggio di amprenavir nel fluido cerebrospinale e`
trascurabile nell`uomo. Sembra che amprenavir passi nel liquido
seminale, sebbene le concentrazioni siano inferiori a quelle
plasmatiche.
METABOLISMO
Fosamprenavir viene rapidamente e quasi completamente idrolizzato
ad amprenavir e fosfato inorganico poiche` e` assorbito attraverso
l`epitelio intestinale in seguito a somministrazione orale.
Amprenavir e` principalmente metabolizzato dal fegato e meno del
1% viene escreto immodificato nelle urine. La via principale del
metabolismo e` quella dell`enzima citocromo P450 3A4. Il
metabolismo di amprenavir e` inibito da ritonavir attraverso
l`inibizione del CYP3A4 comportando un incremento delle
concentrazioni plasmatiche di amprenavir. Inoltre amprenavir e`
anche un inibitore dell`enzima CYP3A4 anche se in grado minore
rispetto a ritonavir. Pertanto i medicinali che risultano essere
induttori, inibitori o substrati del CYP3A4, devono essere usati
con precauzone se somministrati in concomitanza con Telzir piu`
ritonavir (vedi paragrafi 4.3 e 4.5).
ELIMINAZIONE
Dopo somministrazione di Telzir, l`emivita plasmatica di
amprenavir e` 7,7 ore. Quando Telzir viene somministrato con
ritonavir, l`emivita` plasmatica di amprenavir aumenta fino a 15-
23 ore.
La via primaria di eliminazione di amprenavir avviene attraverso
il metabolismo epatico; meno del 1% viene escreto immodificato
nelle urine; non e` rilevabile nelle feci. I metaboliti
costituiscono circa il 14% e circa il 75% della dose somministrata
di amprenavir, rispettivamente nelle urine e nelle feci.
SPECIALI CATEGORIE DI PAZIENTI
BAMBINI
La farmacocinetica di fosamprenavir in combinazione con ritonavir
non e` stata studiata nei pazienti pediatrici.
ANZIANI
La farmacocinetica di fosamprenavir in combinazione con ritonavir
non e` stata studiata nei pazienti di eta` superiore ai 65 anni.
INSUFFICIENZA RENALE
I pazienti con insufficienza renale non stati specificamente
studiati. Meno del 1% della dose terapeutica di amprenavir viene
escreta immodificata nelle urine. Anche la clearance renale di
ritonavir e` irrilevante; pertanto, l`impatto dell`insufficienza
renale sull`eliminazione di amprenavir e ritonavir dovrebbe essere
minima.
INSUFFICIENZA EPATICA
Fosamprenavir e` convertito in amprenavir nell`uomo. La via
principale di eliminazione di amprenavir e ritonavir e` costituita
dal metabolismo epatico. Sono disponibili dati limitati riguardo
l`uso di questa combinazione nei pazienti con insufficienza
epatica e pertanto non possono essere fornite specifiche
raccomandazioni sulla posologia (vedi paragrafi 4.3 e 4.4).
5.3)
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA:
Dopo trattamento con fosamprenavir piu` ritonavir, alla dose
raccomandata, la tossicita` e` risultata simile a quella di
amprenavir e si e` verificata a livelli di esposizione plasmatici
di amprenavir al di sotto delle esposizioni nell`uomo.
Negli studi di tossicita` a dosi ripetute nei cani e nei ratti
adulti, fosamprenavir produceva alterazioni gastrointestinali
evidenti (salivazione, vomito e feci da non conformate a liquide)
cambiamenti a livello epatico (aumento del peso del fegato,
aumento degli enzimi epatici sierici e alterazioni microscopiche
che includono necrosi epatocitaria).
Negli studi di tossicita` riproduttiva con fosamprenavir nei
ratti, la fertilita` maschile non e` stata influenzata mentre
nelle femmine erano ridotti il peso dell`utero in gravidanza, il
numero dei corpi lutei ovarici e i siti di impianto uterino.
Nelle femmine gravide di ratto e coniglio non vi erano particolari
effetti sullo sviluppo embrio-fetale. Tuttavia aumentava il numero
degli aborti. Nei conigli l`esposizione sistemica a livelli di
dosaggio elevati e` stata solo di 0,3 volte l`esposizione umana
alla dose massima clinica e pertanto gli effetti tossici di
fosamprenavir sullo sviluppo non sono stati del tutto determinati.
Nei ratti esposti a fosamprenavir prima e dopo la nascita, la
prole mostrava una compromissione nello sviluppo fisico e
funzionale e una crescita ridotta. La sopravvivenza della prole
risultava ridotta. Inoltre veniva diminuito il numero dei siti di
impianto per figliolata e si osservava un prolungamento del
periodo di gestazione quando la prole, raggiunta la maturita`,
veniva accoppiata.
Fosamprenavir non e` risultato essere mutageno o genotossico in
una serie di test sia IN VITRO che IN VIVO. Gli studi di
cancerogenesi con fosamprenavir nei ratti e nei topi non sono
stati ancora completati. Tuttavia negli studi di cancerogenesi a
lungo termine con amprenavir nei topi e nei ratti, si sono
osservati adenomi epatocellulari benigni nei maschi a livelli di
esposizione equivalenti a 2 volte (dopo) o 3,8 volte (ratto)
quelli nell`uomo dopo somministrazione di 1200 mg di amprenavir da
solo due volte al giorno. Focolai di alterazione epatocellulare
sono stati osservati nel topo maschio ai dosaggi corrispondenti ad
una esposizione pari, come minimo, a 2 volte quella terapeutica
nell`uomo.
Una piu` alta incidenza di carcinoma epatocellulare e` stata
riscontrata nei topi maschi di tutti i gruppi trattati con
amprenavir. Tuttavia, questo aumento non differiva in maniera
statisticamente significativa dai topi maschi di controllo
attraverso test appropriati. Il meccanismo di sviluppo
dell`adenoma e del carcinoma epatocellulare trovato in questi
studi non e` stato spiegato e il significato degli effetti
osservati per l`uomo non e` chiaro. Tuttavia, dai dati di
esposizione nell`uomo, in corso di studi clinici e di
commercializzazione, vi e` poca evidenza che tali riscontri
rivestano significato clinico.
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
--------------------------
6.1)
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI:
NUCLEO DELLA COMPRESSA:
Cellulosa microcristallian
Croscamellosa sodica
Povidone K30
Magnesio stearato
Silice colloidale anidra
INVOLUCRO DELLA COMPRESSA:
Ipromellosa
Titanio diossido (E171)
Glicerolo triacetato
Ossido di ferro rosso (E172)
6.2)
INCOMPATIBILITA`:
Non pertinente.
6.3)
PERIODO DI VALIDITA`:
3 anni.
6.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di
conservazione.
6.5)
NATURA E CONTENUTO DEL CONTENITORE:
Flaconi di polietilene ad alta densita` muniti di chiusura di
sicurezza a prova di bambino in polipropilene contenenti 60
compresse.
6.6)
ISTRUZIONI PER L`IMPIEGO E LA MANIPOLAZIONE:
Nessuna istruzione particolare.
7)
TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
--------------------------------------------------------
GLAXO GROUP Ltd
Greenford Road
Greenford
Middlesex UB6 0NN
Regno Unito
8) NUMERO(I)
DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
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9) DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/
RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE:
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10)
DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
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(GIOFIL LUGLIO 2004)