TAXOTERE
RHONEPOULENC RORER SpAPRINCIPIO ATTIVO:
Docexatel in forma di triidrato, corrispondente a 20 - 80 mg di docetaxel (ani-dro). La soluzione viscosa contiene 40 mg/ml di docetaxel(anidro).
ECCIPIENTI:
Polisorbato 80. Fiala solvente: etanolo in acqua per preparazioni iniettabili.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Farmaco antineoplastico.
INDICAZIONI:
In monoterapia e` indicato per il trattamento di pazienti con tumore della mammellalocalmente avanzato o metastatico, che non rispondono ad una precedente terapia chemioterapica. La chemioterapia somministrata in precedenza dovrebbe comprendere una antraciclinaod un agente alchilante. Taxotere e` indicato per il trattamento di pazienti con tumore non a piccole cellule del polmone localmente avanzato o metastatico. dopo fallimento di un precedentetrattamento chemioterapico. L`utilizzo di docetaxel deve essere limitato ai reparti specializzati nella somministrazione di terapie citotossiche e la sua somministrazione deve essere effettuatasotto il controllo di un medico specializzato nell`utilizzo di chemoterapia antitumorale.
CONTROINDICAZIONI:
Reazioni di ipersensibilita` verso il principio attivo o verso uno degli ecci-pienti. Il docetaxel non dovrebbe essere usato nei pazienti con una conta iniziale di neutrofili < 1500 cellule/mm3. Il docetaxel non deve assolutamente essere usato dalle donne in stato di gra-vidanza o durante l`allattamento. Il docetaxel non dovrebbe essere usato in pazienti con insufficienza epatica grave, in mancanza di dati disponibili.
EFFETTI INDESIDERATI:
Ematologia: La reazione avversa piu` frequentemente comparsa nel corso deltrattamento con docetaxel e` la neutropenia, reversibile e non cumulativa. Reazioni di ipersensibilita
`:
Reazioni di ipersensibilita`, solitamente da lievi a moderate, sono comparse entro pochiminuti dall`inizio dell`infusione di docetaxel. I sintomi piu` frequentemente descritti sono stati vampate, esantema con o senza prurito, difficolta` di respiro, mal di schiena, dispnea e reazionifebbrili da farmaco o brividi. Reazioni gravi caratterizzate da ipotensione e/o broncospasmo e eruzione/eritema generalizzato, sono state osservate nel 5.3% dei pazienti. Queste reazioni sisono risolte con la sospensione del trattamento e una appropriata terapia. Reazioni cutanee: Caratterizzate da un esantema con eruzioni localizzate principalmente ai piedi ed alle mani, ma,anche alle braccia, al viso o al torace, frequentemente associate a prurito. Ritenzione di liquidi: Sono state riportate reazioni quali edema periferico e meno frequentemente versamento pleuri-co, versamento pericardico, ascite, lacrimazione con o senza congiuntivite ed aumento ponderale. Sono stati riportati raramente disidratazione ed edema polmonare. Apparato digerente:Nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, costipazione, stomatiti, esofagiti. Sistema nervoso: Sono stati riportati segni neurosensitivi da lievi a moderati quali parestesia, disestesia o do-lore, compreso quello di tipo urente. Sintomi neuromotori, caratterizzati principalmente da astenia sono stati osservati nel 13,8% dei pazienti. Lo sviluppo di neurotossicita` periferica gravee` stato osservato nel 4% dei pazienti e richiede una diminuzione del dosaggio. Apparato cardiovascolare: Ipotensione, disturbi del ritmo, ipertensione, insufficienza cardiaca. Reazioni nel sitodi infusione: le reazioni nel sito di infusione sono state generalmente lievi e consistevano in iperpigmentazione, infiammazione, arrossamento o secchezza della cute, flebite o stravaso e rigon-fiamento venoso. Fegato: Aumento di ASAT, ALAT, bilirubinemia e fosfatasi alcalina. Altri effetti: Alopecia, astemia, atralgia, mialgia, dispnea.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Salvo controindicazioni, una premedicazione con corticosteroidi orali,come desametazone 16mg al di` (es. 8 mg BID) per 3 giorni, iniziando il giorno prima della somministrazione di docetaxel, puo` ridurre l`incidenza e la gravita` della ritenzione di liquidi cosi`come la gravita` delle reazioni di ipersensibilita`. Gravi reazioni di ipersensibilita`, caratterizzate da ipotensione, broncospasmo e eruzione/eritema generalizzato, sono comparse approssimativa-mente nel 5,3% dei pazienti in terapia con docetaxel. E
MATOLOGIA. La neutropenia e` la piu` fre-quente delle reazioni avverse osservate con docetaxel. I nadir dei neutrofili sono comparsi dopo
7 giorni (valore mediano) ma nei pazienti trattati precedentemente a forti dosi questo intervallopuo` essere abbreviato. In tutti i pazienti in trattamento con docetaxel deve essere eseguito frequentemente un controllo dell`emocromo completo. I pazienti non devono essere trattati di nuo-vo con docetaxel finche` il valore dei neutrofili non ritorni = a 1500 cellule/mm
3. In caso di grave
neutropenia (< 500 cellule/mm3 per sette giorni o piu`) nel corso di un ciclo di docetaxel, si rac-comanda di ridurre la dose nei successivi cicli terapeutici o di adottare appropriate misure sintomatiche. REAZIONI DI IPERSENSIBILITA`. I pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazioneper la possibile comparsa di reazioni di ipersensibilita`, specialmente durante la prima e la seconda infusione. Entro pochi minuti dall`inizio dell`infusione di docetaxel possono verificarsi re-azioni di ipersensibilita` percio` devono essere tenuti a disposizione mezzi per il trattamento della ipotensione e broncospasmo. Se si verificano reazioni di ipersensibilita` con sintomi minoricome vampate o reazioni cutanee localizzate non e` necessario interrompere la terapia. Tuttavia reazioni gravi, come ipotensione grave, broncospasmo o eruzione/eritema generalizzati richie-dono l`immediata sospensione dell`infusione di docetaxel ed un tratta-mento appropriato. I pazienti in cui comparissero gravi reazioni di ipersensibilita` non devono piu` assumere docetaxel.R
EAZIONI CUTANEE. E` stato osservato eritema cutaneo localizzato alle estremita` (palmo dellemani e pianta dei piedi) con edema seguito da desquamazione. Sintomi gravi quali eruzioni seguite da desquamazione che hanno portato alla interruzione o alla sospensione del trattamentocon docetaxel sono state osservate nel 5,9% dei pazienti. Sono state riportate raramente eruzioni bollose localizzate. RITENZIONE DI LIQUIDI. Salvo controindicazioni, una premedicazione concorticosteroidi orali, come desametazone 16 mg al di` (es. 8 mg BID) per 3 giorni, iniziando il giorno prima della somministrazione di docetaxel, puo` ridurre l`incidenza e la gravita della riten-zione di liquidi cosi` come la gravita delle reazioni di ipersensibilita`. I pazienti con grave ritenzione di liquidi, come versamento pleurico, pericardico e ascite, devono essere monitoratiattentamente. P
AZIENTI CON DISFUNZIONI EPATICHE. In pazienti trattati con docetaxel a dosi di 100mg/m 2 che abbiano valori delle transaminasi (ALAT e/o ASAT) superiori di 1,5 volte il LSN unitamente ad aumento della fosfatasi alcalina di 2,5 volte il LSN e` alto il rischio di sviluppare gravireazioni avverse quali morte tossica, compresa sepsi ed emorragia gastrointestinale che puo`
risultare fatale. neutropenia febbrile, infezioni, trombocitopenia, stomatiti e astenia. Pertanto neipazienti con dati di funzionalita` epatica elevati la dose raccomandata di docetaxcl e` di 75 mg/ m2 e gli esami di controllo della funzionalita` epatica devono essere condotti prima del tratta-mento e prima di ogni ciclo. Nei pazienti che abbiano valori sierici di bilirubina > LSN e/o valori di ALAT e ASAT superiori di 3,5 volte il LSN unitamente a fosfatasi alcalina supcriore di 6 volteil LSN non si puo` raccomandare una riduzione di dosaggio e docctaxel non deve essere usato se non strettamente indicato. SISTEMA NERVOSO. Una neurotossicita` periferica grave e` stata os-servata nel 4.1% dei pazienti e richiede una riduzione della dose. A
LTRO. Devono essere adottatemisure contraccettive durante il trattamento e per almeno tre mesi dopo la sua sospensione.
USO IN GRAVIDANZA:
Non sono stati effettuati studi nella donna in gravidanza. In studi effettuati sulratto e sul coniglio, docetaxel risulta embriotossico e fetotossico e riduce la fertilita` nel ratto. Come per altri farmaci citotossici, il docetaxel puo` provocare danno fetale se somministrato adonne in gravidanza. Per questo motivo docetaxel non deve essere somministrato a donne gravide. Le donne in eta` fertile in trattamento con docetaxel devono essere avvertite di evitare ilrischio di una gravidanza e di avvisare immediatamente il medico curante nel caso in cui cio`
avvenga. Il docetaxel e` una sostanza lipofila ma non e` noto se sia escreto nel latte materno. Di conseguenza, data la potenziale insorgenza di reazioni avverse nel lattante, l`allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con docetaxel.
EFFETTI SULLA GUIDA E USO DI MACCHINARI:
E` improbabile che docetaxel abbia influenza sulla capacita` di guidare o di utilizzare macchine.
INTERAZIONI:
Studi in vitro hanno dimostrato che il metabolismo del docctaxel puo` essere modificato dalla somministrazione contemporanea di composti inducenti o inibenti il citocromo P450 3A o che vengano da questo metabolizzati (e possano percio` inibire competitivamente l`enzima), quali ciclosporine, terfenadina, ketoconazolo, eritromicina e troleandomicina. Di conseguenza usare cautela nel trattamento di pazienti in terapia concomitante con tali farmaci per il rischio potenziale di interazioni importanti. Il docetaxel e` altamente legato alle proteine (> del 95%). Anche se non e` stata studiata specificatamente la possibile interazione in vivo tra docetaxel e terapie concomitanti, le interazioni in vitro tra farmaci strettamente legati alle proteine quali eritromicinato difenidramina, propranololo, propafenone, fenitoina, salicilati, sulfametoxalo e sodio valproato non hanno evidenziato influenze sul legame docetaxel alle proteine. Inoltre il desametazone non modifica il legame proteico di docetaxel. Il docetaxel non influenza il legame della digitossina.
POSOLOGIA:
In pazienti trattati per il tumore mammario, la dose raccomandata in monoterapia e` 100 mg/m2 somministrato in infusione di un`ora ogni tre settimane. I pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione. specialmente durante la prima e la seconda infusione di docetaxel. a causa del rischio di reazioni di ipersensibilita`. In pazienti trattati per carcinoma del polmone non a piccole cellule, il dosaggio raccomandato e` di 75mg/m2 somministrato in infusione endovenosa della durata di un`ora ogni tre settimane. Salvo controindicazioni, una premedicazione con corticosteroidi orali, come desametazone 16 mg al di` (es. 8 mg BID) per 3 giorni, iniziando il giorno prima della somministrazione di docetaxel. puo` ridurre l`incidenza e la gravita` della ritenzione di liquidi cosi` come la gravita delle reazioni di ipersensibilita`. ADATTAMENTO DELLA POSOLOGIA DURANTE IL TRATTAMENTO. Il docetaxel deve essere somministrato quando la conta dei neutrofili e` = 1500 cellule/mm3. In pazienti trattati per il tumore mammario o del polmone e che hanno manifestato neutropenia febbrile, con numero dei neutrofili inferiore a 500 cellule/mm3 per piu` di una settimana, o reazioni cutanee severe o cumulative, o neuropatia periferica gravi durante la terapia con docetaxel, la dose di docetaxel deve essere ridotta da 100 a 75 mg/m2. Se le suddette reazioni dovessero persistere con un dosaggio di 75mg/m2, il dosaggio deve essere ridotto da 75 mg/m2 a 55mg/m2 o si deve interrompere la terapia.
PAZIENTI CON INSUFFICIENZA EPATICA:
Sulla base dei dati farmacocinetici. in pazienti che presentino contemporaneamente aumento delle transaminasi (ALAT e/o ASAT) superiori a 1,5 volte il limite superiore del normale intervallo (LSN) e di fosfatasi alcalina superiore di 2,5 volte LSN, la dose di docetaxel raccomandata e` di 75 mg/m 2. Nei pazienti con valori sierici di bilirubina superiori al LSN e/o valori di ALAT e ASAT superiori di 3,5 volte il LSN associati a valori di fosfatasi alcalina superiori di 6 volte il LSN, non si puo` raccomandare una riduzione di dosaggio e il docetaxel non deve essere usato se non strettamente indicato.
BAMBINI:
La sicurezza e l`efficacia di docetaxel nei bambini non e` stata ancora accertata.
ISTRUZIONI PER L`USO E LA MANIPOLAZIONE:
Taxotere e` un farmaco antineoplastico e, come con altri prodotti potenzialmente tossici, si deve usare cautela nel maneggiarlo e nel prepararne soluzioni. Si raccomanda l`uso di guanti. Se Taxotere in forma concentrata, prediluita o in soluzione per infusione dovesse entrare in contatto con la pelle, lavare immediatamente e perfettamente con acqua e sapone. Se Taxotere in forma concentrata, prediluita o in soluzione per infusione dovesse entrare in contatto con membrane mucose, lavare immediatamente e perfettamente con acqua.
PREPARAZIONE PER LA SOMMINISTRAZIONE ENDOVENOSA :
Preparazione della soluzione pronta per l`uso di Taxotere (10 mg docetaxel/ml): se i flaconi sono conservati in frigorifero, lasciare a temperatura ambiente per 5 minuti il numero richiesto di scatole di Taxotere. Usando una siringa graduata con ago, aspirare l`intero contenuto del flacone di solvente per Taxotere. Iniettare l`intero contenuto della siringa nel corrispondente flacone di Taxotere. Rimuovere la siringa e l`ago e agitare manualmente per 15 secondi. Lasciare riposare il flacone di soluzione prediluita per 5 minuti a temperatura ambiente e quindi controllare che la soluzione risulti chiara e omogenea. (La formazione di schiuma e` normale anche dopo 5 minuti a causa del contenuto di polisorbato 80 nella formulazione). La soluzione prediluita contiene 10 mg/ml di docetaxel e deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione, anche se e` stata dimostrata la stabilita` chimico-fisica di detta soluzione per un periodo di 8 ore se conservata tra +2-oC e +8-oC o a temperatura ambiente. Preparazione della soluzione per infusione: per ottenere la dose richiesta per il paziente possono essere necessari piu` flaconi di soluzione prediluita. Sulla base della dose necessaria per il paziente espressa in mg, prelevare in asepsi il volume corrispondente di soluzione prediluita contenente 10 mg/ml di docetaxel da un numero appropriato di flaconi di soluzione prediluita per mezzo di una siringa graduata con ago. Ad esempio per una dose di 140 mg di docetaxel si devono prelevare 14 ml di soluzione prediluita di docetaxel. Iniettare il volume necessario di soluzione prediluita in una sacca o flacone di 250 ml contenenti una soluzione glucosata al 5% o soluzione fisiologica allo 0,9%. Nel caso in cui sia necessaria una dose di docetaxel superiore a 200 mg, utilizzare un volume maggiore di soluzione da infusione in modo che la concentrazione di docetaxel non superi 0,74 mg/ml. Mescolare manualmente la sacca o il flacone con movimento rotatorio. La soluzione per infusione di Taxotere deve essere utilizzata entro 4 ore e deve essere somministrata sotto forma di infusione della durata di 1 ora, in asepsi, a temperatura ambiente ed in normali condizioni di luce. Come per tutti i prodotti per uso parenterale, la soluzione prediluita e la soluzione perfusionale di Taxotere deve essere esaminata visivamente prima dell`uso, le soluzioni contenenti precipitati devono essere eliminate. MODALITA` DI` ELIMINAZIONE. Tutti i dispositivi che sono stati utilizzati per diluire o somministrare Taxotere devono essere trattati in accordo con le procedure standard.
SOVRADOSAGGIO:
Sono stati riportati due casi di sovradosaggio. In entrambi si sono osservate grave neutropenia, lieve astenia, reazioni cutanee e lieve parestesia che sono totalmente regredite. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere ricoverato in una unita` specializzata e le funzioni vitali strettamente controllate. Non si conosce un antidoto per il sovradosaggio di docetaxel. Le principali precoci complicazioni del sovradosaggio dovrebbero consistere in depressione midollare, neurotossicita` periferica e mucosite.
SCADENZA E NORME DI CONSERVAZIONE:
I flaconi devono essere conservati tra 2-oC e +25-oC e protetto dalla lucediretta.
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