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TAXOL

BRISTOL-MYERSSQUIBB SpA
PRINCIPIO ATTIVO:
Paclitaxel.
ECCIPIENTI:
Olio di ricino poliossietilato cromatograficamente purificato ed etanolo.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Agente antitumorale.
INDICAZIONI:
CARCINOMA OVARICO:
. Nella chemioterapia di prima linea del carcinoma ovario
:
e`indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma dell`ovaio in stadio avanzato o con carcinoma residuo (>1 cm) dopo laparatomia iniziale, in combinazione con cisplatino. Nella che-mioterapia di seconda linea del carcinoma ovario
:
e` indicato per il trattamento del carcinoma metastatizzato dell`ovaio quando la terapia standard, contenente derivati del platino, non sia ri-sultata efficace. Carcinoma della mammella:: e` indicato per il trattamento del carcinoma metastatizzato della mammella quando la terapia standard, contenente derivati antraciclinici, non siaritenuta possibile o non sia risultata efficace. Carcinoma del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato: in combinazione con cisplatino, e` indicato per il trattamento del carcinoma delpolmone non a piccole cellule (NSCLC) in pazienti che non possono essere sottoposti ad intervento chirurgico radicale e/o a terapia radiante.
CONTROINDICAZIONI:
E` controindicato in pazienti con grave ipersensibilita` al paclitaxel o ad unoqualsiasi degli eccipienti, in particolare all`olio di ricino poliossietilato. E` controindicato in gravidanza ed allattamento e non dovrebbe essere usato in pazienti con una conta iniziale di neu-trofili < 1.500/mm
EFFETTI INDESIDERATI:
A meno che non sia altrimenti riportato, la frequenza e la gravita` degli eventiavversi sono generalmente simili nei pazienti che assumono Taxol per il trattamento del carcinoma ovarico, della mammella o del polmone non a piccole cellule. Nessuna delle tossicita` os-servate e` chiaramente influenzata dall`eta`. Il piu` frequente significativo effetto indesiderato e` stato la mielodepressione. Neutropenia grave (neutrofili <500/mm3) non associata ad episodifebbrili, si e` presentata nel 28% dei pazienti. Solo l`1% dei pazienti ha mostrato grave neutropenia per 7 o piu` giorni. Il 24% dei pazienti ha presentato un episodio infettivo. Negli studi clinicicontrollati di fase III, 2 casi di infezione con esito fatale sono stati osservati con il dosaggio e lo schema di infusione raccomandati. Trombocitopenia e` stata riportata nell`11% dei pazienti. Il3% dei pazienti ha presentato un nadir della conta piastrinica <50.000/mm
3 almeno una volta
durante il trattamento. Anemia e` stata osservata nel 64% dei pazienti, ma e` stata ritenuta grave(Hb <5 mmol/l) solo nel 6% dei pazienti. La frequenza e gravita` dell`anemia sono state correlate
ai valori basali dell`emoglobina. Leucemia acuta mieloide e sindrome mielodisplastica sono sta-te riportate molto raramente al di fuori degli studi clinici controllati di fase III. La mielodepressione e` risultata meno frequente e meno grave con uno schema di infusione in 3 ore rispettoche in 24 ore. L`associazione raccomandata di Taxol e cisplatino, nella terapia di prima linea del carcinoma ovarico, ha dato luogo ad una mielodepressione piu` grave che non quella osservataquando Taxol e` stato somministrato in dose singola utilizzando la posologia raccomandata di 175 mg/m2 mediante infusione di 3 ore. Comunque non si e` verificato incremento delle com-plicanze. Significative reazioni di ipersensibilita` con eventuale esito fatale (quali ipotensione, tale da richiedere trattamento, angioedema, sindromi da stress respiratorio tali da richiedere te-rapia con broncodilatatori, o orticaria generalizzata) si sono manifestate in 2 pazienti (<1%). Reazioni minori di ipersensibilita`, (principalmente flushing e rash cutaneo), tali da non richiede-re specifico intervento terapeutico o interruzione del trattamento con Taxol, si sono manifestate nel 34% delle pazienti (17% di tutti i cicli). Ipotensione e bradicardia sono state osservate ri-spettivamente nel 22% e nel 5% dei pazienti. Tali reazioni sono state, in genere, di natura lieve e non hanno richiesto intervento terapeutico.Durante gli studi clinici controllati, il 17% dei pa-zienti ha presentato un`alterazione del tracciato elettrocardiografico. Nella maggior parte dei casi, non potrebbe essere definita una chiara relazione tra Taxol e tale alterazione, che e`comunque risultata di nessuna o minima rilevanza clinica. Un paziente (<1%) ha presentato ipertensione durante il trattamento con Taxol.Inoltre, 2 pazienti (<1%) hanno presentato gravieffetti indesiderati di natura trombotica (trombosi alle estremita` superiori e tromboflebite). Sono stati evidenziati i seguenti significativi eventi a carico dell`apparato cardiovascolare: ipotensioneassociata a shock settico (un paziente, <1%), cardiomiopatia (un paziente, <1%), tachicardia associata a febbre (un paziente, <1%). Nei primi studi clinici, condotti con vari dosaggi e sche-mi di infusione, il 2% dei pazienti ha manifestato gravi effetti indesiderati di natura cardiovascolare possibilmente correlati alla somministrazione di Taxol, comprendenti tachicardiaventricolare asintomatica, tachicardia con bigeminismo, blocco atrioventricolare ed episodi di sincope. Questi si verificano piu` frequentemente in pazienti affetti da carcinoma del polmonenon a piccole cellule. Raramente sono stati riportati casi di infarto del miocardio. Insufficienza cardiaca congestizia e` stata osservata tipicamente in pazienti trattati con altri chemioterapici, inparticolare derivati antraciclinici. Neuropatia periferica, rappresentata principalmente da parestesie, e` stata rilevata nel 66% dei pazienti ma e` risultata grave solo nel 5% dei pazienti. In pa-zienti affetti da carcinoma del polmone non a piccole cellule l`incidenza della neuropatia periferica grave e` lievemente maggiore (6%). Neuropatia periferica puo` manifestarsi dopo il pri-mo ciclo di terapia e puo` peggiorare aumentando l`esposizione a Taxol. La neuropatia periferica ha richiesto l`interruzione di Taxol in tre casi. I sintomi sensoriali sono generalmente miglioratio risolti qualche mese dopo l`interruzione di Taxol. Neuropatie preesistenti, causate da precedenti terapie, non costituiscono controindicazione alla terapia con Taxol. Tra i pazienti trattaticon Taxol al di fuori di questi studi clinici controllati, sono stati riportati: attacchi di grande male, encefalopatia, neuropatia motoria con conseguente debolezza distale minore, neuropatia del si-stema nervoso autonomo risultante in ileo paralitico ed ipotensione ortostatica. Sono stati osservati anche disturbi visivi e/o del nervo ottico (scotoma scintillante), soprattutto in pazientiai quali sono state somministrate dosi superiori a quelle raccomandate. Questi effetti si sono dimostrati generalmente reversibili. Ototossicita` (perdita dell`udito, tinnito) e` un evento moltoraro che puo` essere correlato alla neuropatia indotta da Taxol, alla malattia di base o a condizioni preesistenti. Artralgia o mialgia si sono manifestate nel 60% delle pazienti e sono risultategravi nel 13% delle pazienti. Alopecia e` stata osservata in quasi tutti i pazienti. Sono state osservate lievi e transitorie modificazioni dell`aspetto delle unghie e della pelle. Al di fuori deglistudi clinici controllati di fase III, si sono avute rare segnalazioni di alterazioni cutanee correlate all`impiego di radioterapia. Effetti indesiderati di natura gastrointestinale sono risultati general-mente lievi o moderati: nausea/vomito, diarrea e mucosite sono stati riportati, rispettivamente, nel 43%, 28% e 18% dei pazienti. Altri effetti gastrointestinali, riportati al di fuori di questi studiclinici controllati, hanno compreso ostruzione/perforazione intestinale, trombosi mesenterica, compresa la colite ischemica. Gravi aumenti delle concentrazioni sieriche (<5 volte i normalivalori) di AST (SGOT), fosfatasi alcalina e bilirubina sono stati osservati rispettivamente nel 5%, 4% ed <1% dei pazienti. Necrosi ed encefalopatia epatiche sono state riportate in pazienti trat-tati con Taxol al di fuori degli studi clinici controllati di fase III. L`infusione puo` portare ad edema localizzato, dolore, eritema ed indurimento al sito di iniezione; talvolta, la fuoriuscita del farmacodal vaso puo` causare cellulite. Sono state riportate formazione di escara e/o esfoliazione cutanea, a volte correlate alla fuoriuscita del farmaco dal vaso. Inoltre si puo` verificare una depig-mentazione cutanea. Raramente, a seguito di somministrazione di Taxol in sito differente, e`
stata riportata recidiva di reazioni cutanee nel luogo di precedente stravaso, cioe` "recall". Untrattamento specifico per le reazioni dovute allo stravaso del farmaco non e` ancora noto. La comparsa di sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica ed eritema multiforme, effettiindesiderati molto rari, puo` essere dovuta anche a fattori concomitanti. Durante l`uso di Taxol sono stati osservati casi molto rari di dermatite esfoliativa. Polmonite da radiazioni e` stata ri-portata in pazienti sottoposti a contemporanea radioterapia.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico che ab-bia acquisito esperienza nell`uso di chemioterapici antitumorali. A causa della possibile evenienza di gravi reazioni di ipersensibilita` al farmaco, e` opportuno avere a disposizioneun`adeguata attrezzatura per la terapia di supporto. I pazienti devono essere pretrattati con corticosteroidi, antistaminici ed H2 antagonisti. Taxol deve essere somministrato precedentementeal cisplatino, quando usato in associazione. A seguito del trattamento con Taxol, preceduto da adeguata premedicazione, si sono manifestate significative reazioni di ipersensibilita`, caratte-rizzate da dispnea ed ipotensione tali da richiedere trattamento, angioedema ed orticaria generalizzata in < 1% delle pazienti. Tali reazioni sono probabilmente mediate dall`istamina. In casodi gravi reazioni di ipersensibilita` e` opportuno sospendere immediatamente Taxol, istituire una terapia sintomatica e non somministrare nuovamente il farmaco. Mielodepressione (principal-mente neutropenia) e` l`evento limitante la dose. Deve essere istituito un frequente monitoraggio dei parametri ematologici ed il trattamento non dovrebbe essere ripreso fin quando il valore deineutrofili non ritorni >=1.500/mm
3 e quello delle piastrine >=100.000/mm3. Gravi anomalie nella
conduzione cardiaca sono state raramente riportate. Qualora esse si manifestino durante lasomministrazione di Taxol, deve essere istituita un`appropriata terapia ed eseguito un continuo
monitoraggio cardiaco durante i successivi cicli. Ipotensione, ipertensione e bradicardia sonostate osservate in corso di trattamento con Taxol; solitamente i pazienti risultano asintomatici ed in genere non necessitano di trattamento. Si raccomanda un frequente controllo dei para-metri vitali, in particolare durante la prima ora di infusione di Taxol. Effetti cardiovascolari gravi sono stati osservati piu` frequentemente in pazienti con carcinoma del polmone non a piccolecellule che non in pazienti con carcinoma ovarico o della mammella. Sebbene la neuropatia periferica sia un evento frequente, non si ha in genere sviluppo di gravi sintomi. In casi gravi, siraccomanda una riduzione del 20% della dose per tutti i successivi trattamenti con Taxol. In pazienti con carcinoma del polmone non a piccole cellule la somministrazione di Taxol in combi-nazione con cisplatino ha determinato una maggiore incidenza di grave neurotossicita` rispetto al Taxol in monoterapia. Non e` stato dimostrato che la tossicita` del Taxol aumenti nei pazienticon funzione epatica lievemente alterata sottoposti a infusione di 3 ore. Non sono disponibili dati relativi a pazienti con colestasi grave all`inizio della terapia. Quando viene somministratoper infusione di durata superiore a pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave, si puo` rilevare mielodepressione piu` severa. Non e` opportuno somministrare a pazienti con gravealterazione della funzionalita` epatica. Poiche` Taxol contiene etanolo (396 mg/ml), e` necessario valutarne i potenziali effetti sul sistema nervoso centrale ed altri possibili effetti. Durante studisugli animali, condotti per valutare la tollerabilita` locale, sono state osservate gravi reazioni tissutali a seguito di somministrazione intrarteriosa, per questo motivo si dovra` fare particolareattenzione nell`evitare la somministrazione di Taxol per tale via. Il trattamento con Taxol in associazione con terapia radiante del polmone, indipendentemente dalla loro sequenza d`impiego,puo` contribuire allo sviluppo di polmonite interstiziale.
USO IN GRAVIDANZA:
Ha dimostrato di essere embriotossico e fetotossico nei conigli, e di ridurre lafertilita` nei ratti. Non sono stati condotti studi su donne gravide. Similarmente ad altri agenti citotossici, Taxol puo` causare danni al feto, ed e` pertanto controindicato in gravidanza. E` oppor-tuno raccomandare alle pazienti di non intraprendere una gravidanza durante la terapia con Taxol e di avvertire immediatamente il medico, qualora questo evento si verifichi. Non e` noto sepaclitaxel sia escreto nel latte materno quindi e` controindicato durante l`allattamento. Si consiglia di interrompere l`allattamento durante la terapia.
EFFETTI SULLA GUIDA E USO DI MACCHINARI:
Taxol non sembra interferire su questo tipo di attivita`. Comun-que si dovra` tenere in considerazione il fatto che Taxol contiene etanolo.
INTERAZIONI:
La clearance di paclitaxel non e` influenzata dal pretrattamento con cimetidina. Siraccomanda di somministrare Taxol precedentemente a cisplatino nella chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico, poiche`, in tal caso il profilo di tollerabilita` di Taxol e` sovrapponibilea quello tipico dell`uso in monoterapia. Quando Taxol e` stato somministrato dopo cisplatino, e` stata osservata, nei pazienti trattati, un`alterazione della funzionalita` midollare piu` spiccata dellanorma ed una diminuzione di circa il 20% della clearance di paclitaxel. Il metabolismo del paclitaxel e` catalizzato, in parte, dagli isoenzimi CYP2C8 e CYP3A4 del citocromo P450. Studi clinicihanno dimostrato che il metabolismo del paclitaxel mediato dal CYP2C8 in 6alfa-idrossipaclitaxel e` la prima via metabolica nell`uomo. In base alle attuali conoscenze, non sono note inte-razioni clinicamente rilevanti tra il paclitaxel e gli altri substrati del CYP2C8. La contemporanea somministrazione di ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, non inibisce l`eliminazionenei pazienti del paclitaxel; quindi le due specialita` medicinali possono essere somministrate insieme senza necessita` di aggiustamenti del dosaggio. Ulteriori dati sulle potenziali interazionifarmacologiche tra paclitaxel ed altri substrati/inibitori del CYP3A4 sono limitati. Pertanto, si deve usare cautela nel somministrare paclitaxel in terapia concomitante con substrati o inibitorinoti del CYP3A4.
POSOLOGIA:
CHEMIOTERAPIA DI PRIMA LINEA DEL CARCINOMA OVARIO:
sebbene siano in corso di spe-rimentazione altri regimi posologici, si raccomanda un regime di associazione costituito da Taxol alla dose di 135 mg/m 2, somministrato nell`arco di 24 ore, seguito da cisplatino alla dosedi 75 mg/m
2, con un intervallo di tre settimane tra una somministrazione di tale associazione e
la successiva.
CHEMIOTERAPIA DI SECONDA LINEA DEL CARCINOMA OVARICO E DEL CARCINOMA MAMMARIO:
la dose raccomandata di Taxol e` di 175 mg/m 2, somministrato nell`arco di 3 ore, con unintervallo di 3 settimane tra una somministrazione e l`altra. T
RATTAMENTO DEL CARCINOMA DEL POLMONE NON A PICCOLE CELLULE IN STADIO AVANZATO:
la dose raccomandata di Taxol e` di 175 mg/m2,somministrata nell`arco di 3 ore, seguita dalla somministrazione di cisplatino alla dose di 80
mg/m2, con un intervallo di 3 settimane tra un ciclo terapeutico ed il successivo. Successivedosi di Taxol devono essere somministrate tenendo in considerazione la tollerabilita` individuale al farmaco. E` opportuno non somministrare nuovamente Taxol fin quando la conta dei neutrofilinon raggiunga almeno il valore di 1.500/mm
3 e quella piastrinica di almeno 100.000/mm 3. In
caso di grave neutropenia (neutrofili inferiori a 500/mm3 per 7 o piu` giorni) o di grave neuropatiaperiferica, la dose, nei successivi cicli di terapia, dovrebbe essere ridotta del 20%. Prima del
Taxol, i pazienti devono essere premedicati con corticosteroidi, antistaminici ed H2 antagonisti,ad esempio: Principio attivo Dosaggio Intervallo di tempo prima della
somministrazione di Taxol desametasone 20 mg os circa 12 e 6 ore difenidramina 50 mg e.v. 30 - 60 minuti cimetidina o 300 mg e.v. ranitidina 50 mg e.v. 30 - 60 minuti Taxol deve essere somministrato mediante un filtro "in-line" dotato di micropori aventi diametro<=
0,22 um.
ISTRUZIONI PER L`USO E LA MANIPOLAZIONE:
Come tutti gli agenti antineoplastici, deve essere maneggiatocon cura. La diluizione del farmaco deve essere effettuata in condizioni asettiche in un`area specifica da personale specializzato. Devono essere utilizzati guanti protettivi e prese tutte le pre-cauzioni per evitare il contatto con cute e mucose. In caso di contatto con la cute, lavare la zona con acqua e sapone. A seguito di esposizione cutanea sono stati osservati formicolio, brucioreed arrossamento. In caso di contatto con mucose, lavare abbondantemente con acqua. A seguito di inalazione sono stati riportati dispnea, dolore toracico, bruciore alla gola e nausea. I fla-coni chiusi, se refrigerati, possono dare luogo ad un precipitato che, dopo averli riportati a temperatura ambiente, si ridissolve anche senza agitare. La qualita` del prodotto non subiscealterazioni. Se la soluzione rimane torbida e se si osserva un precipitato insolubile, il flacone deve essere scartato. Dispositivi usati per la perforazione del tappo non dovrebbero essere uti-lizzati poiche` possono provocare la caduta del tappo stesso nel flacone, con conseguente perdita di sterilita` del prodotto. P REPARAZIONE DELLA SOMMINISTRAZIONE ENDOVENOSA. Primadell`infusione, Taxol deve essere diluito, in condizioni asettiche fino a concentrazione 0,3 - 1,2 mg/ml, con soluzione di cloruro di sodio 0,9%, o soluzione di destrosio 5%, o soluzione di de-strosio 5% e cloruro di sodio 0,9%, o destrosio 5% in soluzione di Ringer. Le soluzioni preparate per l`infusione sono stabili per 27 ore a 25 -oC. Condizioni e tempi di somministrazione, diversida quelli descritti, sono responsabilita` dell`utilizzatore. Le soluzioni diluite non devono essere refrigerate. Dopo diluizione, le soluzioni possono mostrare torbidita`, attribuibile al veicolo dellaformulazione, che non viene rimossa per filtrazione. E` opportuno pertanto somministrare Taxol mediante filtro "in-line" con membrana a micropori aventi diametro <=0,22 um. La somministra-zione simulata della soluzione di farmaco, mediante cannula per infusione endovenosa dotata di filtro "in-line", non ha mostrato significativa diminuzione della concentrazione. Raramente e`stata riportata precipitazione durante la somministrazione di Taxol, di solito alla fine del periodo di infusione di 24 ore. Sebbene la causa di detta precipitazione non sia stata chiarita, e` proba-bilmente da collegare alla saturazione eccessiva della soluzione diluita. Per ridurre il rischio di precipitazione, Taxol dovra` essere utilizzato subito dopo la diluizione, evitando eccessivi scuo-timenti, agitazioni o vibrazioni. I set da infusione dovranno essere puliti prima dell`uso. Durante l`infusione, controllare costantemente l`aspetto della soluzione, e interrompere immediatamentela stessa in caso di precipitazione. Per minimizzare l`esposizione dei pazienti al DEHP che puo` essere rilasciato da materiale contenente PVC (sacche di plastica e set per infusione o altri pre-sidi medico-chirurgici), le soluzioni diluite di Taxol devono essere preferibilmente conservate in flaconi (vetro, polipropilene) o in sacche di plastica (polipropileniche o poliolefiniche) e som-ministrate mediante dispositivi in polietilene. Filtri che incorporino brevi dispositivi di entrata ed uscita in PVC non hanno presentato significative cessioni di DEHP. Tutte le attrezzature usateper la preparazione e somministrazione o che comunque vengano in contatto con Taxol devono essere conformi alle vigenti normative relative alla preparazione ed all`utilizzo di agenti citotos-sici.
SOVRADOSAGGIO:
Non e` noto un antidoto in caso di sovradosaggio di Taxol. Le probabili compli-canze da sovradosaggio sono mielodepressione, neurotossicita` periferica e mucosite.
SCADENZA E NORME DI CONSERVAZIONE:
Non conservare al di sopra dei 25 -oC. I flaconi chiusi, serefrigerati, possono dare luogo ad un precipitato che, dopo averli riportati a temperatura ambiente, si ridissolve anche senza agitare. La qualita` del prodotto non subisce alterazioni. Se lasoluzione rimane torbida e se si osserva un precipitato insolubile, il flacone deve essere scartato. Il congelamento non influenza negativamente il prodotto. Le soluzioni preparate per l`infu-zione sono stabili per 27 ore a 25-oC. I flaconidi Taxol multidose mantengono la stabilita` chimica e fisica per 28 giorni a 25-oC anche dopo ripetuti inserimenti dell`ago per il prelievo del prodotto.Condizioni e tempi di somministrazione, diversi da quelli descritti, sono responsabilita` dell`utilizzatore. Le soluzioni diluite non devono essere refrigerate.