TAUXIB
TAUXIB
1)
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
----------------------------
TAUXIB 60 mg compresse rivestite con film
TAUXIB 90 mg compresse rivestite con film
TAUXIB 120 mg compresse rivestite con film
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
Ogni compressa rivestita con film contiene 60, 90 o 120 mg di
etoricoxib.
Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3)
FORMA FARMACEUTICA:
------------------
Compresse rivestite con film.
60 mg compresse: compresse biconvesse, a forma di mela, di colore
verde, con inciso "447" su un lato e "MSD" sull`altro.
90 mg compresse: compresse biconvesse, a forma di mela, di colore
bianco, con inciso "454" su un lato e "MSD" sull`altro.
120 mg compresse: compresse biconvesse, a forma di mela, di colore
verde chiaro, con inciso "541" su un lato e "MSD" sull`altro.
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
---------------------
4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
Per il trattamento sintomatico dell`artrosi (OA), dell`artrite
reumatoide (AR) e del dolore e dei segni di infiammazione
associati all`artrite gottosa acuta.
La decisione di prescrivere un inibitore selettivo della COX-2
deve essere basata su una valutazione dei rischi globali del
singolo paziente (vedere 4.3, 4.4)
4.2)
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
TAUXIB viene somministrato per via orale e puo` essere assunto
con o senza cibo. L`inizio dell`effetto farmacologico puo` essere
anticipato quando TAUXIB viene somministrato lontano dai pasti.
Questo dato deve essere tenuto in considerazione in caso sia
necessario ottenre un rapido sollievo dai sintomi.
ARTROSI
La dose raccomandata e` di 60 mg in monosomministrazione
giornaliera.
ARTRITE REUMATOIDE
La dose raccomandata e` di 90 mg in monosomministrazione
giornaliera.
ARTRITE GOTTOSA ACUTA
La dose raccomandata e` di 120 mg in monosomministrazione
giornaliera.
Etoricoxib 120 mg deve essere usato solo durante la fase acuta
della sintomatologia. Negli studi clinici sull`artrite acuta
etoricoxib e` stato somministrato per 8 giorni.
Dosaggi superiori a quelli raccomandati per ciascuna indicazione
non hanno dimostrato maggiore efficacia o non sono stati studiati.
Di conseguenza la dose per ciascuna indicazione rappresenta il
dosaggio massimo raccomandato.
Il dosaggio per OA non deve superare i 60 mg/die
Il dosaggio per AR non deve superare i 90 mg/die
Il dosaggio per l`artrite gottosa acuta non deve superare i 120
mg/die, limitati ad un massimo di 8 giorni di trattamento.
Poiche` i rischi cardiovascolari dell`etoricoxib possono aumentare
con il dosaggio e con la durata dell`esposizione, la durata del
trattamento deve essere la piu` breve possibile e deve essere
utilizzato il dosaggio giornaliero minimo efficace. La necessita`
di trattamento e la risposta alla terapia devono essere rivalutati
periodicamente, specialmente nei pazienti con osteoartrosi (vedere
4.3, 4.4, 4.8 e 5.1).
ANZIANI:
negli anziani non sono necessari aggiustamenti del
dosaggio.
INSUFFICIENZA EPATICA:
nei pazienti con disfunzione epatica lieve
(punteggio di Child-Pugh 5-6) non si deve superare il dosaggio di
60 mg in monosomministrazione giornaliera. Nei pazienti con
disfunzione epatica moderata (punteggio di Child-Pugh 7-9) non
deve essere superato il dosaggio raccomandato di 60 mg A GIORNI
ALTERNI.
L`esperienza clinica e` limitata in particolare nei pazienti con
disfunzione epatica moderata e si deve agire con cautela. Non vi
e` esperienza clinica in pazienti con disfunzione epatica grave
(punteggio di Child-Pugh maggiore/uguale 10); l`uso del farmaco e`
pertanto controindicato in questi pazienti (vedere 4.3, 4.4 e
5.2).
INSUFFICIENZA RENALE:
non e` necessario aggiustare il dosaggio per
i pazienti con clearance della creatinina maggiore/uguale 30
ml/min (vedere 5.2). L`uso di etoricoxib in pazienti con clearance
della creatinina minore 30 ml/min e` controindicato (vedere 4.3 e
4.4).
USO PEDIATRICO:
Etoricoxib e` controindicato nei bambini ed
adolescenti di eta` inferiore ai 16 anni.
4.3)
CONTROINDICAZIONI:
Storia di ipersensibilita` alla sostanza attiva o a qualsiasi
eccipiente di questo prodotto (vedere 6.1).
Ulcera peptica in fase attiva o sanguinamento gastrointestinale
(GI) in fase attiva.
Pazienti che hanno sviluppato broncospasmo, rinite acuta, polipi
nasali, edema angioneurotico, orticaria o reazioni di tipo
allergico dopo l`assunzione di acido acetilsalicilico o FANS
inclusi gli inibitori della COX-2 (cicloossigenasi-2).
Gravidanza e allattamento (vedere 4.6 e 5.3).
Disfunzione epatica grave (albumina sierica minore 25 g/l o
punteggio di Child-Pugh maggiore/uguale 10).
Clearance stimata della creatinina renale minore 30 ml/min.
Bambini ed adolescenti al di sotto dei 16 anni.
Infiammazione cronica dell`intestino.
Insufficienza cardiaca congestizia (NYHA II-IV).
Pazienti ipertesi in cui la pressione arteriosa non e` controllata
adeguatamente.
Cardiopatia ischemica e/o vasculopatia cerebrale accertate.
4.4)
AVVERTENZE SPECIALI E OPPORTUNE PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
EFFETTI GASTROINTESTINALI
In pazienti trattati con etoricoxib si sono verificate
complicazioni a carico del tratto gastrointestinale superiore
(perforazioni, ulcere o sanguinamenti (SUP)), alcune delle quali
ad esito infausto.
Si consiglia di agire con cautela nel trattare i pazienti piu` a
rischio di sviluppare complicazioni gastrointestinali con i FANS;
anziani, pazienti in terapia con qualsiasi altro FANS od acido
acetilsalicilico in concomitanza, o pazienti con una storia di
patologie gastrointestinali, quali ulcere e sanguinamenti del
tratto gastrointestinale.
Vi e` un ulteriore aumento del rischio di effetti avversi
gastrointestinali (ulcera gastrointestinale o altre complicanze
gastrointestinali) quando etoricoxib viene assunto in concomitanza
con acido acetilsalicilico (anche a basso dosaggio).
Negli studi clinici a lungo termine non e` stata dimostrata una
differenza significativa nella sicurezza gastrointestinale fra
inibitori selettivi della COX-2 + acido acetilsalicilico rispetto
a FANS + acido acetilsalicilico (vedere 5.1).
EFFETTI CARDIOVASCOLARI
Studi clinici suggeriscono che la classe dei farmaci inibitori
selettivi della COX-2 puo` essere associata ad un rischio di
eventi trombotici (specialmente Infarto del Miocardio ed ictus),
rispetto al placebo e ad alcuni FANS.
Poiche` i rischi cardiovascolari di etoricoxib possono aumentare
con il dosaggio e con la durata dell`esposizione, la durata del
trattamento deve essere la piu` breve possibile e deve essere
utilizzato il dosaggio giornaliero minimo efficace. La necessita`
di trattamento e la risposta alla terapia devono essere rivalutati
periodicamente, specialmente nei pazienti con osteoartrosi (vedere
4.2, 4.3, 4.4, 4.8 e 5.1).
I pazienti con fattori di rischio significativi per eventi
cardiovascolari (es.: ipertensione, iperlipidemia, diabete
mellito, abitudine al fumo) o arteropatia periferica devono essere
trattati con etoricoxib solo dopo attenta valutazione (vedere
5.1).
Gli inibitori selettivi della COX-2 non sostituiscono l`acido
acetilsalicilico nella profilassi delle patologie cardiovascolari
tromboemboliche poiche` non hanno effetto antipiastrinico. I
trattamenti antipiastrinici non devono pertanto essere interrotti.
(vedere 4.5 e 5.1).
EFFETTI RENALI
Le prostaglandine renali possono svolgere un ruolo compensatorio
nel mantenimento della perfusione renale. Di conseguenza, in
condizioni di perfusione renale compromessa, la somministrazione
dell`etoricoxib puo` provocare una riduzione della produzione di
prostaglandine e, secondariamente, del flusso ematico renale e
dunque compromettere la funzione renale. I pazienti che presentano
il rischio piu` elevato per questo effetto sono quelli con
preesistente significativa compromissione della funzione renale,
insufficienza cardiaca scompensata o cirrosi. In tali pazienti
deve essere considerato un monitoraggio della funzione renale.
RITENZIONE DI LIQUIDI, EDEMA ED IPERTENSIONE
Come nel caso di altri farmaci noti per inibire la sintesi delle
prostaglandine, in pazienti che assumono etoricoxib sono stati
osservati ritenzione idrica, edema e ipertensione. Prestare
attenzione nei pazienti con anamnesi positiva per insufficienza
cardiaca, disfunzione ventricolare sinistra o ipertensione e nei
pazienti che presentano un edema preesistente per qualsiasi altra
ragione. In caso di evidenza clinica di deterioramento delle
condizioni di questi pazienti, si devono prendere misure adeguate,
inclusa l`interruzione della terapia con etoricoxib.
Etoricoxib puo` essere associato con una ipertensione piu` grave e
piu` frequente rispetto ad altri FANS ed inibitori selettivi delle
COX-2, particolarmente ad alti dosaggi. Durante il trattamento con
etoricoxib deve essere pertanto prestata speciale attenzione al
monitoraggio della pressione arteriosa. Se la pressione arteriosa
sale in misura significativa, deve essere preso in considerazione
un trattamento alternativo.
EFFETTI EPATICI
Negli studi clinici, in circa l`1% dei pazienti trattati fino ad
un anno con 60 e 90 mg al giorno di etoricoxib, sono stati
riportati aumenti dei valori di SGPT (ALT) e/o SGOT (AST) (circa 3
o piu` volte il limite superiore della norma).
Il paziente con segni e/o sintomi di disfunzione epatica o in cui
si verifichi alterazione dei test di funzionalita` epatica, deve
essere valutato. Se si osservano segni di insufficienza epatica o
vengono riscontrate alterazioni persistenti (tre volte superiori
alla norma) dei test di funzionalita` epatica, il trattamento con
etoricoxib deve essere interrotto.
PRECAUZIONI IN GENERALE
Se nel corso del trattamento i pazienti vanno incontro ad un
deterioramente delle funzioni di uno qualsiasi dei sistemi
d`organo descritti sopra, devono essere prese misure appropriate e
deve essere presa in considerazione l`interruzione della terapia
con etoricoxib. I pazienti anziani e quelli con disfunzione
renale, epatica o cardiaca, trattati con etoricoxib, devono essere
tenuti sotto adeguata osservazione medica.
Usare cautela quando si inizia un trattamento con etoricoxib in
pazienti disidratati. E` consigliabile reidratare i pazienti prima
di iniziare la terapia con etoricoxib.
Sono state segnalate reazioni cutanee serie, inclusa la dermatite
esfoliativa, la sindrome di Stevens-Johnson, e la necrolisi
epidermica tossica in associazione all`uso di FANS compresi gli
altri inibitori della COX-2 (cicloossigenasi-2) e non possono
essere escluse per l`etoricoxib (vedere 4.8). In pazienti trattati
con etoricoxib sono state segnalate reazioni di ipersensibilita`
(anafilassi, angioedema) (vedere 4.8). Il trattamento con
etoricoxib deve essere interrotto alla comparsa dei primi segni di
ipersensibilita`.
Etoricoxib puo` mascherare la febbre ed altri segni di
infiammazione.
Si deve agire con cautela quando etoricoxib viene somministrato in
concomitanza con warfarin od altri anticoagulanti orali (vdere
4.5).
L`uso di etoricoxib, come per gli altri farmaci noti per inibire
la sintesi di cicloossigenasi/prostaglandine, non e` raccomandato
nelle donne che intendono avere una gravidanza (vedere 4.6, 5.1 e
5.3).
TAUXIB compresse contiene lattosio. I pazienti con rari problemi
ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di
Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere
questo farmaco.
4.5) INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI ED ALTRE FORME
D`INTERAZIONE:
INTERAZIONI FARMACODINAMICHE
ANTICOAGULANTI ORALI:
Nei soggetti stabilizzati in terapia cronica
con warfarin, la somministrazione dell`etoricoxib 120 mg/die e`
stata associata con un incremento di circa il 13%
dell`International Normalized Ratio (INR) del tempo di
protrombina. Quindi, l`INR del tempo di protrombina dei pazienti
in terapia con anticoagulanti orali deve essere attentamente
monitorizzato, particolarmente durante i primissimi giorni, quando
si inizia la terapia con etoricoxib o quando si modifica il
dosaggio dell`etoricoxib (vedere 4.4).
DIURETICI ED ACE-
INIBITORI:
i FANS possono ridurre l`effetto dei
diuretici e di altri farmaci antiipertensivi. In alcuni pazienti
con funzione renale compromessa (ad esempio pazienti disidratati o
pazienti anziani con funzione renale compromessa) la
somministrazione concomitante di un ACE-inibitore e di agenti che
inibiscono la cicloossigenasi puo` determinare un ulteriore
deterioramento della funzione renale, generalmente reversibile.
Queste interazioni vanno tenute presenti nei pazienti che assumono
l`etoricoxib in concomitanza con gli ACE-inibitori.
ACIDO ACETILSALICILICO:
In uno studio su individui sani, allo
stato stazionario, etoricoxib 120 mg in monosomministrazione
giornaliera non ha avuto effetto sull`attivita` antiaggregante
dell`acido acetilsalicilico (81 mg in monosomministrazione
giornaliera). Etoricoxib puo` essere usato insieme ad acido
acetilsalicilico ai dosaggi usati per la profilassi
cardiovascolare (acido acetilsalicilico a basso dosaggio). La
somministrazione concomitante di acido acetilsalicilico a basso
dosaggio con etoricoxib puo` tuttavia dare luogo ad un aumento
dell`incidenza delle ulcerazioni del tratto gastrointestinale o ad
altre complicazioni rispetto all`etoricoxib da solo. La
somministrazione concomitante di etoricoxib con dosi di acido
acetilsalicilico superiori a quelle descritte sopra per la
profilassi cardiovascolare o con altri FANS non e` raccomandata
(vedere 5.1 e 4.4).
CICLOSPORINA E TACROLIMUS:
sebbene questa interazione non sia
stata studiata con l`etoricoxib, la somministrazione concomitante
di ciclosporina o tacrolimus con qualsiasi tipo di FANS puo`
aumentare l`effetto nefrotossico di ciclosporina o tacrolimus. La
funzione renale deve essere monitorata quando etoricoxib viene
somministrato con uno di questi farmaci.
INTERAZIONI FARMACOCINETICHE
L`EFFETTO DI ETORICOXIB SULLA FARMACOCINETICA DI ALTRI FARMACI
LITIO:
I FANS riducono l`escrezione renale del litio e di
conseguenza aumentano la concentrazione plasmatica del litio. Se
necessario, monitorare attentamente il livello di litio ematico e
calibrare il dosaggio del litio nel corso dell`assunzione
concomitante dei farmaci e quando il trattamento con i FANS viene
interrotto.
METOTREXATO:
due studi hanno valutato gli effetti dell`etoricoxib
60, 90 o 120 mg in monosomministrazione giornaliera per sette
giorni in pazienti in trattamento per l`artrite reumatoide con
dosaggi di metotrexato da 7,5 a 20 mg in monosomministrazione
settimanale. Etoricoxib al dosaggio di 60 e 90 mg non ha avuto
alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche di metotrexato o
sulla clearance renale. In uno studio, etoricoxib 120 mg non ha
avuto effetto ma nell`altro studio, etoricoxib 120 mg ha aumentato
le concentrazioni plasmatiche di metotrexato del 28% ed ha ridotto
la clearance renale del metotrexato del 13%. Si raccomanda un
adeguato monitoraggio per la tossicita` da metotrexato in caso di
somministrazione concomitante di metotrexato e di etoricoxib.
CONTRACCETTIVI ORALI:
la somministrazione o concomitante o
separata da 12 ore di etoricoxib 120 mg con un contraccettivo
orale contenente etinilestradiolo (EE) 35 microg e noretindrone
0,5 - 1 mg per 21 giorni, ha aumentato la AUC0-24h di EE allo
stato stazionario dal 50 al 60%; in generale, le concentrazioni di
noretindrome non sono comunque aumentata in modo rilevante dal
punto di vista clinico. Questo aumento delle concentrazioni di EE
deve essere preso in considerazione nella scelta di un
contraccettivo orale da usare con etoricoxib. Un aumento di
esposizione ad EE puo` aumentare l`incidenza di eventi avversi
associati con i contraccettivi orali (per es. eventi
tromboembolici venosi in donne a rischio).
PREDNISONE/
PREDNISOLONE:
negli studi di interazione farmacologica,
l`etoricoxib non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla
farmacocinetica di prednisone/predinisolone.
DIGOSSINA:
Etoricoxib 120 mg in monosomministrazione giornaliera
per 10 giorni a volontari sani non ha alterato la AUC0-24h
plasmatica allo stato stazionario o l`eliminazione renale della
digossina. C`e` stato un aumento della Cmax della digossina (circa
il 33%). Questo aumento in generale non e` stato rilevante per la
maggior parte dei pazienti. I pazienti ad alto rischio per la
tossicita` da digossina devono tuttavia essere monitorati in caso
di somministrazione concomitante di etoricoxib e digossina.
EFFETTI DI ETORICOXIB SUI FARMACI METABOLIZZATI DA
SULFOTRANSFERASI
L`etoricoxib e` un inibitore dell`attivita` della sulfotransferasi
umana, in particolare della SULT1E1 ed ha dimostrato la capacita`
di aumentare le concentrazioni sieriche di etinilestradiolo. Anche
se le conoscenze sugli effetti di diverse sulfotransferasi sono
attualmente limitate e le conseguenze cliniche per molti farmaci
sono ancora in corso di esame, puo` essere prudente prestare
attenzione nel caso di somministrazione concomitante di
etoricoxib con altri farmaci metabolizzati principalmente da
sulfotransferasi umane (per es. salbutamolo e minoxidil per os).
EFFETTI DI ETORICOXIB SUI FARMACI METABOLIZZATI DA ISOENZIMI DEL
SISTEMA CYP
Sulla base di studi IN VITRO, non si prevede che etoricoxib
inibisca i citocromi P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4. In
uno studio in soggetti sani, la somministrazione giornaliera di
etoricoxib 120 mg non ha alterato l`attivita` epatica del CYP3A4
misurata tramite il breath test con eritromicina.
EFFETTO DI ALTRI FARMACI SULLA FARMACOCINETICA DI ETORICOXIB
La via metabolica principale di etoricoxib dipende da enzimi del
CYP. Il CYP3A4 sembra contribuire al metabolismo di etoricoxib IN
VIVO. Studi IN VITRO indicano che anche CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 e
CYP2C19 possono catalizzare la via metabolica principale ma i loro
ruoli dal punto di vista quantitativo non sono ancora stati
studiati IN VIVO.
KETOCONAZOLO:
il ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, in
monosomministrazione giornaliera di 400 mg per 11 giorni in
volontari sani, non ha avuto effetti clinici rilevanti sulla
farmacocinetica di una dose singola di etoricoxib da 60 mg
(aumento dell`AUC del 43%).
RIFAMPICINA:
la somministrazione concomitante di etoricoxib con
rifampicina, un potente induttore degli enzimi del CYP, ha dato
luogo ad una diminuzione del 65% delle concentrazioni plasmatiche
di etoricoxib. Questa interazione puo` dare lugo ad una ricaduta
dei sintomi in caso di somministrazione concomitante di etoricoxib
con rifampicina. Anche se cio` puo` suggerire un aumento del
dosaggio, dosaggi di etoricoxib superiori a quelli previsti per
ciascuna indicazione non sono stati studiati in associazione con
rifampicina e non sono pertanto raccomandati (vedere 4.2).
ANTIACIDI:
gli antiacidi non modificano la farmacocinetica di
etoricoxib in misura clinicamente significativa.
4.6)
GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO:
GRAVIDANZA
L`uso dell`etoricoxib, come quello di altre sostanze
farmacologiche note per inibire la COX-2, non e` raccomandato
nelle donne che intendono avere una gravidanza.
Non vi sono dati clinici sull`esposizione ad etoricoxib in donne
in gravidanza. Studi in animali hanno mostrato tossicita`
riproduttiva (vedere 5.3). Il rischio potenziale nella donna in
gravidanza e` sconosciuto. Etoricoxib, come altri medicinali che
inibiscono la sintesi delle prostaglandine, puo` causare inerzia
uterina e chiurusa prematura del dotto arterioso nel corso
dell`ultimo trimestre. Etoricoxib e` controindicato in gravidanza
(vedere 4.3). In caso di inizio di gravidanza nel corso del
trattamento, la terapia con etoricoxib deve essere interrotta.
ALLATTAMENTO
Non e` noto se l`etoricoxib venga escreto nel latte umano.
L`etoricoxib viene escreto nel latte di ratto. Le donne che
assumono etoricoxib non devono allattare, (vedere 4.3 e 5.3).
4.7) EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE VEICOLI E SULL`USO DI
MACCHINARI:
Non sono stati condotti studi sugli effetti di etoricoxib sulla
capacita` di guidare o di usare macchine. Pazienti che riportano
capogiro, vertigini o sonnolenza quando assumono l`etoricoxib
devono tuttavia astenersi dal guidare o usare macchinari.
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
Negli studi clinici, l`etoricoxib e` stato oggetto di valutazione
riguardo la sicurezza in circa 4.800 individui, compresi circa
3.400 pazienti con OA, AR o lombalgia cronica (circa 600 pazienti
con OA o AR sono stati trattati per un anno o piu`).
Negli studi clinici, il profilo degli effetti indesiderati e`
risultato simile nei pazienti con OA o AR trattati con etoricoxib
per un anno o piu` a lungo.
In uno studio clinico sull`artrite gottosa acuta i pazienti sono
stati trattati con etoricoxib 120 mg in monosomministrazione
giornaliera per 8 giorni. Il profilo delle esperienze avverse in
questo studio e` risultato generalmente simile al risultato
combinato riportato negli studi su OA, AR e lombalgia cronica.
Le seguenti reazioni indesiderate correlate al farmaco sono state
riportate o negli studi clinici, con un`incidenza maggiore
rispetto al placebo nei pazienti con OA, AR o lombalgia cronica
trattati con etoricoxib 60 mg o 90 mg per un periodo sino a 12
settimane, o nell`esperienza post-marketing:
(MOLTO COMUNI (MAGGIORE 1/10) COMUNI (MAGGIORE/UGUALE 1/100,
MINORE 1/10) NON COMUNI (MAGGIORE/UGUALE 1/1.000, MINORE 1/100)
RARI (MAGGIORE 1/10.000, MINORE 1/1.000) MOLTO RARI (MINORE
1/10.000) INCLUSI CASI ISOLATI).
INFEZIONI ED INFESTAZIONI:
NON COMUNI:
gastroenterite, infezione del tratto respiratorio
superiore, infezione del tratto urinario.
SISTEMA IMMUNITARIO:
MOLTO RARI:
reazione di ipersensibilita`, incluso angioedema,
reazioni anafilattiche/anafilattoidi.
METABOLISMO E NUTRIZIONE:
COMUNI:
edema/ritenzione di liquidi.
NON COMUNI:
aumento o diminuzione dell`appetito, aumento
ponderale.
DISTURBI PSICHIATRICI:
NON COMUNI:
ansia, depressione, diminuzione dell`acutezza mentale.
SISTEMA NERVOSO:
COMUNI:
capogiro, cefalea.
NON COMUNI:
disgeusia, insonnia, parestesie/ipoestesie,
sonnolenza.
DISTURBI OCULARI:
NON COMUNI:
visione offuscata.
APPARATO UDITIVO E VESTIBOLARE:
NON COMUNI:
tinnito.
DISTURBI CARDIACI:
NON COMUNI:
insufficienza cardiaca congestizia, alterazioni
aspecifiche dell`ECG.
MOLTO RARI:
infarto del miocardio.
SISTEMA VASCOLARE:
COMUNI:
ipertensione
NON COMUNI:
vampate.
MOLTO RARI:
accidente cerebrovascolare.
DISTURBI RESPIRATORI,
DEL TORACE E DEL MEDIASTINO:
NON COMUNI:
tosse, dispnea, epistassi.
APPARATO GASTROINTESTINALE:
COMUNI:
disturbi gastrointestinali (per es, dolore addominale,
flatulenza, pirosi gastrica), diarrea, dispepsia, disturbi
epigastrici, nausea.
NON COMUNI:
distensione addominale, reflusso acido, alterazione
dell`alvo, stipsi, secchezza delle fauci, ulcera gastroduodenale,
sindrome del colon irritabile, esofagite, ulcera orale, vomito.
MOLTO RARI:
ulcera peptica inclusa perforazione e sanguinamento
gastrointestinale (principalmente negli anziani).
CUTE E ANNESSI:
NON COMUNI:
ecchimosi, edema del volto, prurito, rash.
MOLTO RARI:
orticaria.
APPARATO MUSCOLOSCHELETRICO,
TESSUTO CONNETTIVO E TESSUTO OSSEO:
NON COMUNI:
crampi/spasmi muscolari, dolore/rigidita`
muscoloscheletrica.
SISTEMA URINARIO:
NON COMUNI:
proteinuria.
MOLTO RARI:
deficit della funzione renale, inclusa insufficienza
renale, abitualmente reversibile previa interruzione del
trattamento (vedere 4.4).
DISORDINI GENERALI E ALTERAZIONI DEL SITO DI SOMMINISTRAZIONE:
COMUNI:
astenia/faticabilita`, sindrome simil-influenzale.
NON COMUNI:
dolore toracico.
RICERCHE:
COMUNI:
aumento di ALT ed AST.
NON COMUNI:
aumento dell`azoto ureico, aumento della
creatinfosfochinasi, diminuzione dell`ematocrito, diminuzione
dell`emoglobina, iperkalemia, diminuzione dei leucociti,
diminuzione delle piastrine, aumento della creatinina sierica,
aumento dell`acido urico.
I seguenti effetti indesiderati seri sono stati segnalati in
associazione all`uso dei FANS e non possono essere esclusi con
etoricoxib: nefrotossicita` incluse nefrite interstiziale,
sindrome nefrosica; epatotossicita` incluse insufficienza epatica
ed ittero; effetti avversi muco-cutanei e reazioni cutanee gravi
(vedere 4.4).
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio con etoricoxib
durante gli studi clinici.
Negli studi clinici, la somministrazione di dosi singole di
etoricoxib fino a 500 mg e di dosi multiple sino a 150 mg/die per
21 giorni non ha dato luogo a tossicita` significativa.
In caso di sovradosaggio, e` ragionevole adottare le comuni misure
di supporto, ad esempio rimuovere dal tratto GI materiale non
assorbito, monitorare clinicamente il paziente ed istituire, se
necessario, una terapia di supporto.
L`etoricoxib non e` dializzabile mediante emodialisi; non e` noto
se l`etoricoxib sia dializzabile tramite dialisi peritoneale.
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
-------------------------
5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:
GRUPPO FARMACOTERAPEUTICO:
FARMACI ANTIINFIAMMATORI ED
ANTIREUMATICI, NON-STEROIDEI, COXIB
Codice
ATC:
M01 AH05
Etoricoxib, e` un inibitore selettivo della ciclossigenasi 2 (COX-
2) entro il range di dosaggio clinico, per somministrazione orale.
In tutti gli studi di farmacologia clinica, TAUXIB ha dato luogo
ad una inibizione della COX-2 dose-dipendente senza inibizione
della COX-1 a dosaggi fino a 150 mg/die. Etoricoxib non ha inibito
la sintesi delle prostaglandine gastriche e non ha avuto effetto
sulla funzione piastrinica.
La cicloossigenasi e` responsabile della produzione delle
prostaglandine. Sono state identificate due isoforme, la COX-1 e
la COX-2. COX-2 e` l`isoforma dell`enzima che ha mostrato di
essere indotta da stimoli proinfiammatori ed e` ritenuta
responsabile in primo luogo per la sintesi dei mediatori
prostanoidi del dolore, dell`infiammazione e della febbre. La COX-
2 e` coinvolta anche nell`ovulazione, nell`impianto dell`embrione
e nella chiusura del dotto arterioso, nella regolazione della
funzione renale e in alcune funzioni del sistema nervoso centrale
(induzione della febbre, percezione del dolore e funzione
cognitivia). Puo` anche svolgere un ruolo nella cicatrizzazione
delle ulcere. La COX-2 e` stata identificata nei tessuti
circostanti le ulcere gastriche nell`uomo ma la sua rilevanza
nella cicatrizzazione delle stesse non e` stata stabilita.
Circa 3.100 pazienti sono stati trattati con etoricoxib
maggiore/uguale 60 mg/die per 12 settimane o piu`. Non vi sono
state differenze apprezzabili nel tasso di eventi trombotici
cardiovascolari seri fra i pazienti trattati con etoricoxib
maggiore/uguale 60 mg, placebo o FANS escluso il naprossene;
l`incidenza di questi eventi e` stata tuttavia maggiore in
pazienti trattati con etoricoxib rispetto a quelli trattati con
naprossene 500 mg due volte al giorno. La differenza nella
attivita` antipiastrinica fra alcuni FANS inibitori della COX-1 ed
inibitori selettivi della COX-2 puo` rivestire significato clinico
in pazienti a rischio per eventi tromboembolici. Gli inibitori
della COX-2 riducono la formazione della prostaciclina sistemica
(e pertanto possibilmente di quella endoteliale) senza alterare il
trombossano piastrinico. La rilevanza clinica di queste
osservazioni non e` stata accertata.
In pazienti con osteoartrosi (OA) etoricoxib 60 mg in
monosomministrazione giornaliera ha procurato miglioramenti
significativi del dolore e della valutazione delle condizioni
della malattia da parte del paziente. Questi effetti positivi sono
stati osservati gia` a partire dal secondo giorno di terapia e si
sono mantenuti fino a 52 settimane.
In pazienti con artrite reumatoide (AR), etoricoxib 90 mg in
monosomministrazione giornaliera ha procurato miglioramenti
significativi di dolore, infiammazione e mobilita`. Questi effetti
positivi sono stati mantenuti per l`intero corso dei periodi di
trattamento di 12 settimane.
In pazienti con attacchi di artrite gottosa acuta, etoricoxib 120
mg in monosomministrazione giornaliera per un periodo di
trattamento di otto giorni, ha procurato un sollievo dal dolore e
dall`infiammazione articolare da moderato a considerevole rispetto
ad indometacina 50 mg tre volte al giorno. Il sollievo dal dolore
e` stato osservato gia` quattro ore dopo l`inizio del trattamento.
In studi disegnati specificamente per misurare l`inizio
dell`effetto di etoricoxib, tale inizio si e` verificato gia` dopo
24 minuti dopo la somministrazione.
In due studi di endoscopia in doppio cieco di 12 settimane,
l`incidenza cumulativa delle ulcere gastrointestinali e` stata
significativamente minore in pazienti trattati con etoricoxib 120
mg in monosomministrazione giornaliera rispetto a pazienti
trattati con naprossene 500 mg due volte al giorno o ibuprofene
800 mg tre volte al giorno. Etoricoxib ha avuto una incidenza di
ulcere gastrointestinali superiore al placebo.
Una analisi combinata, predefinita, di otto studi clinici
comprendente circa 4.000 pazienti con OA, AR o lombalgia cronica,
ha valutato il tasso di incidenza per i seguenti endpoint: 1)
interruzione per sintomi a carico del tratto gastrointestinale
superiore; 2) interruzione per qualsiasi reazione avversa a carico
del tratto gastrointestinale; 3) nuovo utilizzo di farmaci
gastroprotettivi; e 4) nuovo utilizzo di qualsiasi farmaco
gastrointestinale. C`e` stata una riduzione del rischio per questi
endpoint di circa il 50% in pazienti trattati con etoricoxib (60,
90 o 120 mg al giorno) rispetto a pazienti trattati con naprossene
500 mg due volte al giorno o diclofenac 50 mg tre volte al giorno.
Non ci sono state differenze statisticamente significative fra
etoricoxib e placebo.
5.2)
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE:
ASSORBIMENTO
L`etoricoxib somministrato per via orale viene ben assorbito. La
biodisponibilita` media dopo somministrazione orale e` di circa il
100%. Con la monosomministrazione giornaliera di 120 mg, la
concentrazione plasmatica di picco (media geometrica della Cmax =
3,6 microg/ml) allo stato stazionario e` stata osservata a circa 1
ora (Tmax) dalla somministrazione in adulti a digiuno. La media
geometrica dell`area sotto la curva (AUC0-24h) e` stata di 37,8
microg*h/ml. La farmacocinetica di etoricoxib e` lineare per tutto
lo spettro di dosaggio clinico.
L`assunzione di alimenti (un pasto ad alto contenuto di grassi)
non ha avuto effetti clinicamente significativi sull`entita`
dell`assorbimento di una dose di etoricoxib di 120 mg. Il tasso di
assorbimento e` risultato alterato, con una diminuzione del 36%
della Cmax ed un aumento del Tmax di due ore. Questi dati non
vengono considerati clinicamente significativi. Negli studi
clinici etoricoxib e` stato somministrato indipendentemente
dall`assunzione di alimenti.
DISTRIBUZIONE
L`etoricoxib e` legato per circa il 92% alle proteine plasmatiche
umane a concentrazioni comprese tra 0,05 e 5 microg/ml. Nell`uomo,
il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vdss) e`
risultato di circa 120 l.
L`etoricoxib attraversa la placenta nel ratto e nel coniglio, e la
barriera ematoencefalica nel ratto.
METABOLISMO
L`etoricoxib e` ampiamente metabolizzato con minore 1% di una dose
rinvenuta nelle urine come farmaco originario. La via metabolica
principale per la formazione del 6-idrossimetil derivato e`
catalizzata dagli enzimi del CYP. CYP3A4 sembra contribuire al
metabolismo dell`etoricoxib IN VIVO. Studi in vitro indicano che
anche CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 and CYP2C19 possono catalizzare la
via metabolica principale, ma il loro ruolo da un punto di vista
quantitativo non e` stato studiato IN VIVO.
Nell`uomo sono stati identificati 5 metaboliti. Il metabolita
principale e` il derivato acido 6`-carbossilico dell`etoricoxib
formato dall`ulteriore ossidazione del derivato 6`-
idrossimetilico. Questi principali metaboliti o non hanno mostrato
attivita` misurabile o hanno mostrato solo debole attivita` come
inibitori della COX-2. Nessuno di questi metaboliti inibisce la
COX-1.
ELIMINAZIONE
Dopo la somministrazione a soggetti sani di una dose endovenosa
singola di 25 mg di etoricoxib radiomarcato, il 70% della
radioattivita` e` stato rilevato nelle urine ed il 20% nelle feci,
per la maggior parte sotto forma di metaboliti. Meno del 2% e`
stato rinvenuto come farmaco immodificato.
L`eliminazione dell`etoricoxib si verifica quasi esclusivamente
attraverso il metabolismo seguito da escrezione per via renale. Le
concentrazioni di etoricoxib allo stato stazionario vengono
raggiunte entro sette giorni con la monosomministrazione
giornaliera di 120 mg, con un tasso di accumulo di circa 2,
corrispondente ad una emivita di accumulo di circa 22 ore. Si
stima che la clearance plasmatica sia approssimativamente 50
ml/min dopo una dose endovenosa di 25 mg.
CARATTERISTICHE DEI PAZIENTI
ANZIANI:
nell`anziano (65 anni di eta` ed oltre) la
farmacocinetica e` simile a quella del giovane.
SESSO:
la farmacocinetica dell`etoricoxib e` simile negli uomini e
nelle donne.
INSUFFICIENZA EPATICA:
nei pazienti con lieve disfunzione epatica
(punteggio di Child-Pugh 5-6) la monosomministrazione giornaliera
di etoricoxib da 60 mg ha determinato una AUC media maggiore di
circa il 16% rispetto a quella dei soggetti sani a cui e` stato
somministrato lo stesso dosaggio. Nei pazienti con disfunzione
epatica moderata (punteggio di Child-Pugh 7-9) ai quali e` stato
somministrato etoricoxib da 60 mg A GIORNI ALTERNI, l`AUC media e`
stata simile a quella di soggetti sani a cui e` stato
somministrato etoricoxib 60 mg in monosomministrazione
giornaliera. Non ci sono dati clinici o farmacocinetici nei
pazienti con grave disfunzione epatica (punteggio di Child-Pugh
maggiore/uguale 10), (vedere 4.2 e 4.3).
INSUFFICIENZA RENALE:
la farmacocinetica di una singola dose da
120 mg di etoricoxib nei pazienti con insufficienza renale da
moderata a grave ed in pazienti in emodialisi con nefropatia allo
stadio terminale non e` stata significativamente diversa da quella
dei soggetti sani. L`emodialisi ha contributo in maniera
trascurabile all`eliminazione (clearance dialitica circa 50
ml/min), (vedere 4.3 e 4.4).
PAZIENTI PEDIATRICI:
la farmacocinetica dell`etoricoxib nei
pazienti pediatrici (minore 12) non e` stata studiata.
In uno studio di farmacocinetica (n=16) condotto in adolescenti
(eta` 12-17), la farmacocinetica in adolescenti di peso fra i 40
ed i 60 kg trattati con etoricoxib 60 mg in monosomministrazione
giornaliera ed adolescenti maggiore 60 kg trattati con etoricoxib
90 mg in monosomministrazione giornaliera, e` risultata simile a
quella di adulti trattati con etoricoxib 90 mg in
monosomministrazione giornaliera. Sicurezza ed efficacia di
etoricoxib in pazienti pediatrici non sono state accertate,
(vedere 4.2 "USO PEDIATRICO").
5.3)
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA:
Negli studi preclinici, e` stato dimostrato che l`etoricoxib non
e` genotossico. Etoricoxib non e` risultato cancerogeno nei topi.
I ratti trattati quotidianamente per circa due anni a dosaggi
maggiore 2 volte il dosaggio giornaliero nell`uomo (90 mg) sulla
base dell`esposizione sistemica hanno sviluppato adenomi
epatocellulari ed adenomi follicolari della tiroide. Questi tipi
di tumori osservati nei ratti sono una conseguenza specie-
specifica dell`induzione degli enzimi del CYP epatico nel ratto.
L`etoricoxib non ha mostrato di provocare l`induzione degli enzimi
del CYP3A epatico nell`uomo.
Nel ratto, la tossicita` gastrointestinale di etoricoxib e`
aumentata con la dose ed il tempo di esposizione. In uno studio di
tossicita` nel ratto della durata di 14 settimane, l`etoricoxib ha
provocato ulcere gastrointestinali a dosaggi superiori al dosaggio
terapeutico per l`uomo. Anche nello studio di tossicita` a 53 e
106 settimane sono state osservate ulcere gastrointestinali ad
esposizioni paragonabili a quelle osservate nell`uomo a dosi
terapeutiche. Ad esposizioni elevate, sono state osservate
alterazioni renali e gastrointestinali nel cane.
Etoricoxib non e` risultato teratogeno in studi sulla riproduzione
condotti in ratti a 15 mg/kg/die (esposizione di circa 1,5 volte
la dose giornaliera per l`uomo (90 mg) sulla base dell`esposizione
sistemica). Nei conigli, non sono state osservate malformazioni
fetali esterne o scheletriche dovute al trattamento. Nei conigli
trattati con etoricoxib, e` stata osservata una bassa incidenza di
malformazioni cardiovascolari non correlate alla dose. La
relazione di questo fenomeno con il trattamento non e` stata
accertata. In ratti e conigli, non sono stati osservati effetti
embrio-fetali ad esposizioni sistemiche pari a o inferiori a
quelle del dosaggio giornaliero per l`uomo (90 mg). Vi e` stata
tuttavia una diminuzione nella sopravvivenza embrio-fetale ad
esposizioni maggiori o uguali a 1,5 volte l`esposizione umana
(vedere 4.3 e 4.6).
L`etoricoxib e` escreto nel latte dei ratti durante l`allattamento
a concentrazioni di circa due volte superiori a quelle del plasma.
Vi e` stato un calo ponderale nella prole esposta a latte di
animali trattati con etoricoxib durante l`allattamento.
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
--------------------------
6.1)
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI:
INTERNO DELLE COMPRESSE:
Calcio fosfato dibasico anidro,
corscarmellosa sodica, magnesio stearato, cellulosa
microcristallina.
RIVESTIMENTO DELLE COMPRESSE:
cera carnauba, lattosio monoidrato,
ipromellosa, titanio diossido (E-171), glicerolo triacetato. Le
compresse da 60 e 120 mg contengono anche indigotina lacca (E132)
e ferro ossido giallo (E172).
6.2)
INCOMPATIBILITA`:
Non pertinente.
6.3)
PERIODO DI VALIDITA`:
2 anni.
6.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
Flaconi: tenere il contenitore ermeticamente chiuso.
Blister: conservare nella confezione originale.
6.5)
NATURA E CONTENUTO DEL CONTENITORE:
Blister in alluminio/alluminio in confezioni da 2, 5, 7, 10, 14,
20, 28, 30, 50, 84, 98 e 100 compresse.
Blister in alluminio/alluminio (monodose) in confezioni da 50 e
100 compresse.
Flaconi in HDPE bianchi, rotondi, con chiusura bianca in
polipropilene da 30 e 90 compresse.
E` possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6)
ISTRUZIONI PER L`IMPIEGO E LA MANIPOLAZIONE:
Nessuna istruzone particolare.
7)
TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
--------------------------------------------------------
8) NUMERO(I) DELL`AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
---------------------------------------------------------------
ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
---------------------------
9) DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/DEL RINNOVO
---------------------------------------------------------------
DELL`AUTORIZZAZIONE:
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Febbraio 2004
10)
DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
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Febbraio 2005
(GIOFIL FEBBRAIO 2005)