TARGRETIN
TARGRETIN
1)
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
----------------------------
TARGRETIN 75 MG CAPSULE MOLLI
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
---------------------------------------
Ogni compressa contiene 75 mg di bexarotene
Per gli eccipienti vedere 6.1
3)
FORMA FARMACEUTICA:
------------------
Capsule molli
Le capsule sono di colore biancastro, contengono una sospensione
liquida e portano impresso il nome "Targretin"
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
---------------------
4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
Le capsule di Targretin sono indicate nel trattamento delle
manifestazioni cutanee nei pazienti con linfoma cutaneo a cellule
T (CTCL) di grado avanzato, refrattari ad almeno un trattamento
sistemico precedente.
4.2)
POSOLOGIA E MODALITA` DI SOMMINISTRAZIONE:
La terapia con Bexarotene deve essere iniziata e proseguita solo
da medici esperti nel trattamento di pazienti affetti da linfoma
cutaneo a cellule T. La dose giornaliera iniziale consigliata e`
di 300 mg/m2/di`. Le capsule di Targretin dovranno essere assunte
in un`unica dose giornaliera durante un pasto (si veda la sezione
4.5). La dose iniziale viene calcolata in base alla superficie
corporea come segue:
Dose iniziale (300 mg/m2/di`) Numero di capsule
Superficie corporea Dose giornaliera di Targretin da 75
(m2) totale (mg/di`) mg
0,88 - 1,12 300 4
1,13 - 1,37 375 5
1,38 - 1,62 450 6
1,63 - 1,87 525 7
1,88 - 2,12 600 8
2,13 - 2,37 675 9
2,38 - 2,62 750 10
INDICAZIONI PER LA MODIFICA DELLE DOSI:
La dose 300 mg/m2/di` puo`
essere aggiustata a 200 mg/m2/di` e poi a 100 mg/m2/di`, oppure
temporaneamente sospesa, se la tossicita` lo rende necessario.
Quando la tossicita` e` sotto controllo, si puo` di nuovo
cautamente aumentare la dose. Con un appropriato monitoraggio
clinico, alcuni pazienti possono trarre beneficio da dosi
superiori a 300 mg/m2/di`. Dosi superiori a 650 mg/m2/di` non sono
state valutate in pazienti con linfoma cutaneo a cellule T. Negli
studi clinici, le bexarotene e` stato somministrato per un periodo
di 118 settimane ai pazienti con linfoma cutaneo a cellule T. La
terapia va continuata finche` il paziente ne trae beneficio.
BAMBINI E ADOLESCENTI:
la sicurezza clinica e l`efficacia del
bexarotene nella popolazione pediatrica (sotto i 18 anni) non sono
state studiate, e fino a quando non saranno disponibili altri dati
questo farmaco non deve essere utilizzato nella popolazione
pediatrica.
ANZIANI:
negli studi clinici il 61% dei pazienti con linfoma
cutaneo a cellule T aveva 60 anni o piu`, mentre il 30% aveva 70
anni o piu`. In generale, non si e` osservata alcuna differenza
nei dati relativi alla sicurezza tra i pazienti di eta` pari o
superiore a 70 anni e i pazienti piu` giovani, ma non si puo`
escludere una maggiore sensibilita` al bexarotene per alcuni dei
soggetti piu` anziani. Negli anziani deve essere usata la dose
standard.
INSUFFICIENZA RENALE:
non sono stati condotti studi formali su
pazienti con insufficienza renale. Dai dati farmacocinetici
clinici risulta che l`eliminazione urinaria del bexarotene e dei
suoi metaboliti rappresenta una via escretoria di scarsa
importanza per il bexarotene. In tutti i pazienti valutati, la
clearance renale del bexarotene e` stata inferiore a 1 ml/minuto.
Considerando la quantita` limitata di dati disponibili, i pazienti
con insufficienza renale devono essere attentamente monitorati
durante la terapia con il bexarotene.
4.3)
CONTROINDICAZIONI:
Ipersensibilita` nota al bexarotene o a uno qualsiasi degli
eccipienti.
Gravidanza e allattamento
Donne potenzialmente fertili in assenza di efficaci misure
contraccettive
Precedenti di pancreatite
Ipercolesterolemia non controllata
Ipertrigliceridemia non controllata
Ipervitaminosi A
Patologia tiroidea non controllata
Insufficienza epatica
Infezione sistemica in atto
4.4)
AVVERTENZE SPECIALI E OPPORTUNE PRECAUZIONI PER L`USO:
IN GENERALE:
Si deve usare cautela nella somministrazione di
Targretin capsule ai pazienti di cui e` nota l`ipersensibilita` ai
retinoidi. Non si sono osservati casi di resistenza crociata. I
pazienti che assumono il bexarotene si devono astenere dal donare
il sangue per trasfusioni.
LIPIDI:
gli studi clinici hanno evidenziato una correlazione tra
l`iperlipemia e l`uso del bexarotene.
Prima di iniziare la terapia con il bexarotene, si dovra`
procedere a digiuno ai test di determinazione dei lipidi nel
sangue (trigliceridi e colesterolo), da ripetere a intervalli
settimanali fino all`instaurarsi della risposta lipidica al
bexarotene, che di norma si osserva entro due-quattro settimane, e
successivamente ad intervalli almeno mensili. Prima dell`inizio
della terapia con il bexarotene, la trigliceridemia a digiuno deve
essere normale, o normalizzata con opportuni interventi. Si deve
fare ogni possibile tentativo per mantenere i livelli dei
trigliceridi al di sotto di 4,52 mmol/l per ridurre il rischio di
sequele cliniche. -Se la trigliceridemia a digiuno risulta elevata
o si innalza nel corso del trattamento, si raccomanda di istituire
una terapia antilipemica e se necessario, di ridurre la dose del
bexarotene (da 300 mg/m2/die a 200 mg/m2/die, e se mecessario a
100 mg/m2/die) o di interrompere il trattamento. I dati degli
studi clinici dimostrano che le concentrazioni di bexarotene non
sono influenzate dalla concomitante somministrazione di
atorvastatina. Tuttavia, la somministrazione contemporanea di
gemfibrozil ha prodotto aumenti considerevoli delle concentrazioni
plasmatiche di bexarotene e si consiglia pertanto la
somministrazione concomitante di gemfibrozil e bexarotene (vedere
4.5). Gli innalzamenti del livello di colesterolo nel siero vanno
trattati secondo l`abituale pratica medica.
PANCREATITE:
negli studi clinici si e` osservata pancreatite acuta
associata ad aumenti di trigliceridi a digiuno nel siero. I
pazienti con linfoma cutaneo a cellule T che presentino fattori di
rischio per la pancreatite (per esempio: precedenti episodi di
pancreatite, iperlipemia non controllata, eccessivo consumo di
alcool, diabete mellito non controllato, affezioni del tratto
biliare e assunzione di farmaci di cui sia nota la capacita` di
aumentare i livelli dei trigliceridi o di associarsi
potenzialmente a tossicita` pancreatica) non dovranno essere
trattati con il bexarotene, a meno che il potenziale beneficio non
sia superiore al rischio.
ANORMALITA` NEI TEST DI FUNZIONALITA` EPATICA:
nei test di
funzionalita` epatica sono stati osservati aumenti correlati
all`uso di bexarotene. Dai dati ottenuti dagli studi clinici
tuttora in corso risulta che gli aumenti riscontrati si sono
risolti nell`80% dei pazienti entro un mese dalla diminuzione
della dose o dall`interruzione della terapia. Si devono far
eseguire i test di funzionalita` epatica iniziale, e tali test
devono essere attentamente monitorati settimanalmente durante il
primo mese e in seguito a intervalli di un mese. Si dovra`
valutare l`opportunita` di sospendere per un certo tempo o
definitivamente la terapia con il bexarotene, qualora i risultati
dei test raggiungano valori tre volte superiori al limite massimo
dei valori normali per la SGOT/AST, la SGPT/ALT o la bilirubina.
ALTERAZIONI DELLA FUNZIONE TIROIDEA:
nei test della funzione
tiroidea su pazienti trattati con il bexarotene si sono osservate
delle alterazioni, le piu` frequenti delle quali sono state una
riduzione reversibile nei livelli dell`ormone tiroideo (tiroxina
totale (totale T4)) e dell`ormone tireo stimolante (TSH). Si
devono far eseguire dei test della funzione tiroidea iniziali e di
eseguire il monitoraggio almeno una volta al mese durante il
trattamento e a seconda dell`insorgere di sintomi attinenti
all`ipotiroidismo. Pazienti con ipotiroidismo sintomatico
sottoposti a terapia con il bexarotene sono stati trattati con
supplementi di ormone tiroideo con risoluzione dei sintomi.
LEUCOPENIA:
negli studi clinici, si e` osservata leucopenia
correlata alla terapia con il bexarotene. La maggior parte dei
casi si sono risolti in seguito a riduzione delle dose o a
interruzione del trattamento. Si deve far seguire la
determinazione del numero di globuli bianchi con conta
differenziale iniziale e ripeterla ogni settimana durante il primo
mese, e in seguito ogni mese.
ANEMIA:
negli studi clinici, si e` osservata anemia correlata al
trattamento con bexarotene. Si deve far eseguire la determinazione
dell`emoglobina iniziale e ripeterla ogni settimana durante il
primo mese, e in seguito ogni mese. Le diminuzioni dell`emoglobina
vanno trattate secondo l`abituale pratica.
OPACITA` DEL CRISTALLINO:
in seguito al trattamento con
bexarotene, in alcuni pazienti si sono riscontrate opacita` del
cristallino non rilevate in precedenza, oppure variazioni di
opacita` preesistenti non correlate alla durata del trattamento o
al livello della dose assunta. Considerando l`elevata incidenza e
la percentuale di sviluppo naturale della cataratta nella
popolazione anziana rappresentata negli studi clinici, non e`
parso che vi fosse correlazione tra l`incidenza dello sviluppo di
opacita` del cristallino e la somministrazione di bexarotene. Non
si esclude tuttavia che il trattamento a lungo termine con
bexarotene possa avere un effetto avverso sullo sviluppo di
opacita` del cristallino nell`uomo. Si raccomanda di sottoporre ad
un appropriato esame oftalmologico tutti i pazienti trattati con
il bexarotene che presentino disturbi della vista.
VITAMINA A:
data l`affinita` tra bexarotene e vitamina A, si
dovra` raccomandare ai pazienti di limitare i supplementi alla
vitamina A a maggiore/uguale 15.000 UI/di` per evitare potenziali
effetti tossici additivi.
PAZIENTI CON DIABETE MELLITO:
si deve usare cautela nel
somministrare bexarotene a pazienti che fanno uso di insulina,
agenti stimolatori della secrezione di insulina (per esempio,
sulfoniluree) o sostanze sensibilizzanti all`insulina (per
esempio, tiazolidinedioni). Dato il noto meccanismo d`azione,
bexarotene ha il potenziale di accrescere l`attivita` di questi
agenti e causare ipoglicemia. Non sono stati riferiti casi di
ipoglicemia associata all`uso di bexarotene in regime di
monoterapia.
FOTOSENSIBILITA`:
l`uso di alcuni retinoidi e` stato associato a
fotosensibilita`. I pazienti dovranno essere esortati a ridurre al
minimo l`esposizione ai raggi solari ed evitare l`uso di lampade
solari durante la terapia con bexarotene, in quanto i dati dei
test in vitro indicano che il bexarotene puo` avere un potenziale
effetto fotosensibilizzante.
CONTRACCETTIVI ORALI:
Il bexarotene e` potenzialmente in grado di
indurre enzimi metabolici, e quindi in teoria di ridurre
l`efficacia dei contraccettivi estro-progestinici. Pertanto, se il
trattamento con bexarotene e` destinato a una donna in eta`
fertile, e` opportuno che la paziente adotti anche un efficace
metodo di contraccezione non ormonale, in quanto il bexarotene
appartiene a una categoria farmacoterapeutica per la quale si
segnala un elevato rischio di malformazione fetale.
4.5) INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI E ALTRE FORME DI
INTERAZIONE:
INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI:
EFFETTI DI ALTRE SOSTANZE SUL
BEXAROTENE:
non sono stati condotti studi ufficiali per valutare
le interazioni di altri medicinali con il bexarotene. Basandosi
sul metabolismo ossidativo del bexarotene per l`azione del
citocromo P450 3A4 (CYP3A4), la somministrazione concomitante di
altri substrati di CYP3A4, quali chetoconazolo, itraconazolo,
inibitori della proteasi, claritromicina ed eritromicina,
potrebbe teoricamente determinare un aumento delle concentrazioni
plasmatiche di bexarotene. Inoltre, la somministrazione
concomitante di induttori di CYP3A4, quali rifampicina, fenitoina,
desametazone o fenobarbitale, e` teoricamente in grado di
detrminare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di
bexarotene.
Un`analisi di popolazione delle concentrazioni plasmatiche di
bexarotene in pazienti con linfoma cutaneo a cellule T ha messo in
evidenza il fatto che la somministrazione concomitante di
gemfibrozil portava a notevoli aumenti nella concentrazione
plasmatica di bexarotene. Il meccanismo di tale interazione non e`
noto. In condizioni analoghe le concentrazioni di bexarotene non
sono state influenzate dalla somministrazione concomitante di
atorvastatina o di levotiroxina. Si consiglia la somministrazione
concomitante di gemfibrozil e bexarotene.
INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI:
EFFETTI DEL BEXAROTENE SU ALTRE
SOSTANZE:
esistono indicazioni sulla capacita` del bexarotene di
indurre l`enzima CYP3A4. La ripetuta somministrazione di
bexarotene puo` quindi innescare un fenomeno di auto-induzione del
metabolismo, e in particolare a dosaggi maggiori di 300 mg/m2/die,
e` in grado di accelerare il metabolismo e ridurre le
concentrazioni plasmatiche di altre sostanze metabolizzate dal
citocromo P450 3A4. Il bexarotene, per esempio, e` in grado di
ridurre l`efficacia dei contraccettivi orali (vedere 4.4 e 4.6).
INTERAZIONI IN TEST DI LABORATORIO:
in pazienti di sesso femminile
affette da tumore ovarico, i dosaggi di CA125 possono aumentare in
seguito alla terapia con bexarotene.
INTERAZIONI CON ALIMENTI:
in tutti gli studi clinici e` stato
prescritto ai pazienti di assumere Targretin capsule insieme ai
pasti o subito dopo di essi. In uno degli studi clinici i valori
dell`AUC e del Cmax per il bexarotene plasmatico sono risultati
notevolmente piu` alti dopo l`assunzione di alimenti contenenti
grassi rispetto ai valori ottenuti somministrando una soluzione di
glucosio. Giacche` i dati sulla sicurezza e sull`efficacia
ottenuti dagli studi clinici sono basati sulla somministrazione
del farmaco insieme agli alimenti, si consiglia di somministrare
Targretin capsule insieme agli elementi.
Considerando il metabolismo ossidativo del bexarotene per azione
del citocromo P450 3A4, il succo di pompelmo puo` teoricamente
portare a un aumento nelle concentrazioni plasmatiche di
bexarotene.
4.6)
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO:
GRAVIDANZA:
non sono disponibili dati sufficienti sull`uso del
bexarotene nella donna in gravidanza. Gli studi sugli animali
hanno riscontrato evidenze di tossicita` sulla funzione
riproduttiva.
Paragonando l`esposizione al bexarotene degli animali e dell`uomo,
non si e` potuto dimostrare che esista un margine di sicurezza per
quanto concerne la teratogenicita` umana (vedere 5.3). Il
bexarotene e` controindicato in gravidanza (vedere 4.3).
La paziente che assuma inavvertitamente il farmaco durante la
gravidanza, o che intraprenda una gravidanza mentre e` in corso la
terapia con il farmaco, dovra` essere informata del potenziale
pericolo per il feto.
Le donne in eta` fertile devono mettere in atto un efficace metodo
contraccettivo durante la terapia con bexarotene. Nel corso della
settimana precedente l`inizio della terapia con bexarotene, si
dovra` ottenere un test di gravidanza sensibile negativo, (ad
esempio un dosaggio sierico della betagonadotropina corionica
umana, beta-HCG). Dal momento del test fino all`inizio della
terapia, durante la terapia e per almeno un mese dopo la
cessazione della terapia dovranno essere adottate misure
contraccettive efficaci. In tutti i casi in cui si deve ricorrere
alla contraccezione sara` consigliabile utilizzare simultaneamente
due metodi contraccettivi affidabili. Il bexarotene e`
potenzialmente in grado di indurre gli enzimi metabolici, e quindi
in teoria di ridurre l`efficacia dei contraccettivi
estroprogestinici (vedere 4.5). Pertanto, se il trattamento con
bexarotene e` destinato a una donna in eta` fertile, e` opportuno
che la paziente adotti anche un efficace metodo di contraccezione
non ormonale. I pazienti di sesso maschile le cui partner sessuali
siano in stato di gravidanza accertata o presunta, o
potenzialmente in grado di intraprendere una gravidanza, devono
adottare l`uso del preservativo durante i rapporti sessuali per
tutta la durata della terapia con bexarotene e per almeno un mese
dopo l`ultima assunzione del farmaco.
ALLATTAMENTO:
non e` noto se il bexarotene venga escreto nel latte
materno. Le madri che allattano al seno non devono assumere il
bexarotene.
4.7) EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE VEICOLI E SULL`USO DI
MACCHINE:
Non sono stati effettuati studi sulla capacita` di guidare veicoli
e sull`uso di macchine. Tuttavia, sono stati riferiti disturbi
della vista e capogiri in pazienti trattati con Targretin. I
pazienti che avvertano disturbi della vista o capogiri nel corso
della terapia devono astenersi dalla guida di veicoli o dall`uso
di macchinari.
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
La sicurezza del bexarotene e` stata valutata mediante studi
clinici su 193 pazienti con linfoma cutaneo a cellule T, che
trattati con bexarotene per una durata massima di 118 settimane, e
in altri studi clinici su 420 pazienti che presentavano neoplasie
diverse dal linfoma cutaneo a cellule T.
In 119 pazienti con linfoma cutaneo a cellule T trattati con una
dose iniziale di 300 mg/m2/di` le reazioni avverse al farmaco
segnalate con maggiore frequenza sono state iperlipemia
(soprattutto innalzamenti dei trigliceridi, 74%), ipotiroidismo
(29%), ipercolesterolemia (28%), cefalea (27%), leucopenia (20%),
prurito (20%), astenia (19%), rash (16%), dermatite esfoliativa
(15%) e dolore (12%).
Le reazioni avverse collegate al farmaco segnalate durante gli
studi clinici su pazienti con linfoma cutaneo a cellule T (N=109)
trattati con una dose iniziale di mg/m2/di` sono elencate qui di
seguito. In base alla frequenza, tali reazioni sono state
classificate molto comuni (maggiore 1/10), comuni (maggiore 1/100,
minore 1/10), non comuni (maggiore 1/1.000, minore 1/100), rare
(maggiore 1/10.000, minore 1/1.000) e molto rare (minore 1/10.000)
EMATICI E LINFATICI
Molto comuni: leucopenia
Comuni: anemia ipocromica, linfoadenopatia, reazione analoga
al linfoma
Non comuni: anemia, discrasia ematica, alterazioni della
coagulazione, aumento del tempo di coagulazione,
eosinofilia, leucocitosi, linfocitosi, porpora,
trombocitemia, trombocitopenia.
ENDOCRINI
Molto comuni: ipotiroidismo
Comuni: turbe della tiroide
Non comuni: ipertiroidismo
METABOLICI E NUTRIZIONALI
Molto comuni: iperlipemia, ipercolesterolemia
Comuni: SGOT aumentata, SGPT aumentata, lattato deidrogenasi
aumentata, creatinina aumentata, ipoproteinemia,
aumento di peso
Non comuni: bilirubinemia, incremento dell`azoto ureico ematico,
gotta, diminuzione delle lipoproteine ad alta
densita`
A CARICO DEL SISTEMA NERVOSO
Comuni: insonnia, capogiro, ipoestesia
Non comuni: agitazione, atassia, depressione, iperestesia,
neuropatia, vertigine
A CARICO DEI SENSI SPECIALI
Comuni: occhi aridi, sordita`, disturbi agli occhi
Non comuni: alterazione della vista, ambliopia, blefarite,
cataratta specifica, congiuntivite, lesione cornea,
disturbi dell`udito, disturbi del campo visivo
CARDIOVASCOLARI
Comuni: edema periferico
Non comuni: edema, emorragia, ipertensione, tachicardia,
varicosi, vasodilatazione
DIGESTIVI
Comuni: nausea, diarrea, secchezza delle fauci, cheilite,
anoressia, costipazione, flatulenza, anomalia dei
test di funzionalita` epatica, vomito
Non comuni: disfunzione gastrointestinale, insufficienza
epatica, pancreatite
CUTANEI E DELLE APPENDICI CUTANEE
Molto comuni: prurito, rash, dermatite esfoliativa
Comuni: pelle arida, disturbi della pelle, alopecia, ulcera
cutanea, acne, ipertrofia cutanea, nodulo cutaneo,
sudorazione
Non comuni: tricopatia, herpes simplex, onicopatia, eritema
pustolare, raccolta di siero, alterazione del colore
della pelle
MUSCOLOSCHELETRICI
Comuni: artralgia, dolore delle ossa, mialgia
Non comuni: miastenia
UROGENITALI
Non comuni: albuminuria, disfunzione renale
SOMATICI
Molto comuni: cefalea, astenia, dolori
Comuni: alterazione del livello ormonale, brividi, dolore
addominale, reazione allergica, infezione
Non comuni: dolore alla schiena, cellulite, febbre, infezione
parassitaria, anomalia nei test di laboratorio,
affezioni delle membrane mucose, neoplasma
Le seguenti reazioni avverse sono state osservate con maggiore
frequenza nei pazienti con linfoma cutaneo a cellule T trattati
con una dose superiore a 300 mg/m2/di
`:
anemia, anemia ipocromica,
eosinofilia, bilirubinemia, aumento dell`azoto ureico ematico,
depressione, alterazione della vista, cataratta specifica,
vasodilatazione, diarrea, anoressia, pancreatite, disturbo
gastrointestinale, alopecia, raccolta di siero, tricopatia,
onicopatia, miastenia, albuminuria, brividi, alterazione dei
livelli ormonali, dorsalgia e febbre.
Quando il bexarotene e` stato somministrato in dosi superiori a
300 mg/m2/di` a pazienti con linfoma cutaneo a cellule T si sono
osservate anche altre reazioni avverse: Anomalia della conta
leucocitaria, aumento dell`ormone gonadotropico luteinizzante,
calo ponderale, aumento della fosfatasi alcalina, aumento della
creatina-fosfochinasi, sonnolenza, ipertonia, diminuzione della
libido, nervosismo, disordine della lacrimazione, nictalopia,
tinnito, dispnea, sinusite, dispepsia, rash maculopapuloso, e
sindrome influenzale.
Nei pazienti affetti da neoplasie diverse dal linfoma cutaneo a
cellule T trattati con bexarotene in dosi di 300 mg/m2/di` e`
stata osservata una maggiore frequenza delle seguenti reazioni
avverse: anemia, aumento del tempo di coagulazione, leucocitosi,
depressione, alterazione della vista, cataratta specifica,
vasodilatazione, cheilite, secchezza delle fauci, disidratazione
cutanea, dorsalgia e febbre.
Sono state inoltre osservate le seguenti reazioni: parestesia,
dispnea, faringite, sete, rash maculopapuloso e dolore al torace.
Nei pazienti affetti da neoplasie diverse dal linfoma cutaneo a
cellule T trattati con bexarotene in dosi superiori a 300
mg/m2/di` e` stata osservata una maggiore frequenza delle seguenti
reazioni avverse (rispetto ai pazienti con linfoma cutaneo a
cellule T trattati con 300 mg/m2/di`): anemia, aumento del tempo
di coagulazione, trombocitopenia, bilirubinemia, depressione,
ambliopia, visus anomalo, cataratta specifica, congiuntivite,
vasodilatazione, edema, nausea, diarrea, secchezza delle fauci,
pancreatite, pelle arida, onicopatia, alterazione del colore della
pelle, albuminuria, febbre, dolore alla schiena e disordine delle
membrane mucose.
Nei pazienti affetti da neoplasie diverse dal linfoma cutaneo a
cellule T trattati con dosi superiori a 300 mg/m2/di` sono state
inoltre osservate le seguenti reazioni avverse: diminuzione della
tromboplastina, ecchimosi, anomalia della conta eritrocitaria,
petecchia, anomalia della conta leucocitaria, aumento della
fosfatasi alcalina, calo ponderale, ipercalcemia, aumento della
creatina-fosfochinasi, aumento della lipasi, disidratazione,
ansia, confusione, parestesia, nevrite periferica, nistagmo,
nervosismo, sonnolenza, labilita` emotiva, alterazione del gusto,
emicrania, aritmia, disordine vascolare periferico, dispnea,
aumento della tosse, emottisi, faringite, ulcerazione del cavo
orale, stomatite, feci anormali, dispepsia, disfagia, eruttazione,
moniliasi orale, rash maculopapuloso, rash vescico-bolloso, crampi
agli arti inferiori, ematuria, dolore al torace, dolore pelvico,
forte odore corporeo ed edema generalizzato.
Nei pazienti con neoplasie diverse dal linfoma cutaneo a cellule T
trattati con dosi di 300 mg/m2/di` si sono avute segnalazioni
isolate (riguardanti un solo paziente) delle seguenti reazioni:
Anomalia della conta leucocitaria, aumento della creatina-
fosfochinasi, iponatremia, calo ponderale, parestesia circumorale,
alterazione del gusto, palpitazione, epistassi, polmonite,
affezione respiratoria, feci anormali, dispepsia, aumento
dell`appetito, psoriasi e carcinoma.
Con dosi maggiori (maggiore 300 mg/m2/di`, somministrate a
pazienti affetti e a pazienti non affetti da linfoma cutaneo a
cellule T), sono stati riportati i seguenti casi isolati (casi di
singoli pazienti): depressione del midollo osseo, diminuzione
della protrombina, calo dell`ormone gonadotropico luteinizzante,
disidratazione, ipopotassiemia, aumento dell`amilasi,
iperuricemia, ipocolesterolemia, ipolipemia, ipomagnesemia,
iponatremia, ipovolemia, anomalia dell`andatura, confusione,
stupore, turba della funzione cognitiva, diminuzione della libido,
ematoma subdurale, alterazione del gusto, dolore oculare,
insufficienza cardiaca congestizia, pallore, anomalia vascolare,
disordine vascolare, laringismo, polmonite, rinite, affezione
polmonare, disturbo pleurico, ittero colestatico, feci anormali,
disfagia, eruttazione, ittero, danno epatico, colecistite,
gengivite, melena, nausea e vomito, tenesmo, sete, herpes zoster,
seborrea, dermatite da contatto, foruncolosi, dermatite
lichenoide, artrite, disturbo alle articolazioni, crampi agli arti
inferiori, poliuria, dilatazione del torace, impotenza, nicturia,
ritenzione urinaria, disturbo della minzione, anomalia delle
urine, malessere, infezione virale, dolore al torace, edema
generalizzato, dilatazione dell`addome, edema del viso e reazione
di fotosensibilita`.
Si e` osservato che la maggior parte delle reazioni avverse aveva
un`incidenza piu` alta con dosi superiori a 300 mg/m2/di`.
Generalmente tali reazioni si risolvevano senza dare luogo a
sequele riducendo la dose o sospendendo il farmaco. Tuttavia, su
un totale di 810 soggetti sottoposti a trattamento con bexarotene
(compresi i pazienti non affetti da tumore maligno), si sono
riscontrate tre gravi reazioni avverse con esito fatale
(pancreatite acuta, ematoma subdurale e insufficienza epatica
grave). Tra le suddette reazioni avverse, l`unica riferita da un
paziente affetto da linfoma cutaneo a cellule T e` stata
l`insufficienza epatica grave, successivamente dimostratasi non
correlata all`assunzione del bexarotene.
L`ipotiroidismo si manifesta solitamente 4-8 settimane dopo
l`inizio della terapia. Puo` essere asintomatico, risponde al
trattamento con tiroxina e si risolve con la sospensione del
farmaco.
Il bexarotene presenta un profilo di reazioni avverse diverso da
quello di altri farmaci orali non selettivi nei confronti dei
recettori dei retinoidi X (RXR). Grazie alla sua attivita` rivolta
principalmente alla formazione di legami con gli RXR, il
bexarotene mostra una minore probabilita` di causare tossicita`
mucocutanea, delle unghie e dei peli, artralgia e mialgia, quali
fenomeni spesso osservati con gli agenti della formazione di
legami con i recettori dell`acido retinoico (RAR).
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
Non sono stati riportati casi clinici di sovradosaggio di
Targretin capsule. Ogni sovradosaggio, dovra` essere trattato con
provvedimenti di supporto per le manifestazioni e i sintomi
riportati dal paziente.
Negli studi clinici, sono state somministrate dosi di bexarotene
fino a 1000 mg/m2/die senza alcun effetto di tossicita` acuta.
Dosi uniche di 1500 mg/kg (9000 mg/m2) e di 720 mg/kg (14.400
mg/m2) rispettivamente nei ratti e nei cani sono state tollerate
senza tossicita` significativa.
5) PROPRIETA` FARMACOLOGICHE
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5.1) PROPRIETA` FARMACODINAMICHE
Categoria farmacoterapeutica: altri agenti antineoplastici
codice
ATC:
L01XX25
Il bexarotene e` un composto sintetico che esplica la propria
azione biologica attraverso la formazione di legami selettivi e
l`attivazione dei tre recettori dei retinoidi X (
RXR:
alfa, beta e
gamma). Questi recettori, una volta attivati, fungono da fattori
di trascrizione che regolano processi quali la differenziazione e
la proliferazione cellulare, l`apoptosi e la sensibilizzazione
all`insulina. La capacita` degli RXR di formare eterodimeri con
diversi recettori partner che sono importanti per le funzioni
cellulari e per la fisiologia e` un`indicazione del fatto che le
attivita` biologiche del bexarotene sono piu` diversificate di
quelle dei composti che attivano i recettori dell`acido retinoico
(RAR). In vitro il bexarotene inibisce la crescita di classi di
cellule tumorali che hanno origine da cellule ematopoietiche o
squamose. In vivo il bexarotene provoca la regressione dei tumori
in alcuni modelli animali e previene la formazione di tumori in
altri. Tuttavia l`esatto meccanismo d`azione del bexarotene nel
trattamento del linfoma cutaneo a cellule T e` tuttora
sconosciuto.
Le capsule di bexarotene sono state valutate mediante studi
clinici su 193 pazienti con linfoma cutaneo a cellule T, 93 dei
quali con CTCL allo stadio avanzato refrattario ad una terapia
sistemica precedente. Tra i 61 pazienti trattati con una dose
iniziale di 300 mg/m2/die, la percentuale di risposta complessiva
determinata sulla base di una valutazione globale del medico, e`
risultata pari al 51% (31/61) con una percentuale di risposta
clinica completa del 3%. Le risposte sono state determinate anche
sulla base di un punteggio combinato di cinque segni clinici
(superficie trattata, eritema, aumento delle placche,
desquamazione e ipo/iperpigmentazione), tenendo conto anche di
tutte le manifestazioni extracutanee del linfoma cutaneo a cellule
T. Il tasso complessivo di risposta ottenuto da questa valutazione
composta e` stato del 31% (19/61) con un tasso di risposta clinica
completa del 7% (4/61).
5.2) PROPRIETA` FARMACOCINETICHE
PROPORZIONALITA` ASSORBIMENTO/
DOSE:
la farmacocinetica si e`
rivelata lineare per dosi fino a 650 mg/m2/di`. I valori terminali
del tempo di dimezzamento dell`eliminazione sono stati
generalmente compresi tra una e tre ore. In seguito alla
somministrazione ripetuta di dosi uniche giornaliere a livelli
maggiore/uguale 230 mg/m2, il Cmax e l`AUC di alcuni pazienti sono
risultati inferiori a quelli dei pazienti trattati con singole
dosi. Non si sono osservati segni di accumulo prolungato. Alla
dose iniziale consigliata di 300 mg/m2/die, i parametri
farmacocinetici del bexarotene sono risultati simili con la
somministrazione in dose singola o in dosi giornaliere ripetute.
LEGAMI CON LE PROTEINE/DISTRIBUZIONE. Il bexarotene ha un`alta
capacita` di formare legami con le proteine del plasma (maggiore
99%). L`assorbimento di bexarotene da parte di organi e tessuti
non e` stato valutato.
METABOLISMO:
i metaboliti del bexarotene nel plasma comprendono il
6- e 7-idrossi-bexarotene e il 6- e 7-osso-bexarotene. Studi in
vitro hanno indicato che la via metabolica e` probabilmente la
glucoronidazione, e che il citocromo P450 3A4 e` il principale
isozima del citocromo 450 al quale si deve la formazione dei
metaboliti ossidativi. In base alla formazione di legami in vitro
e al profilo dei metaboliti per l`attivazione dei recettori dei
retinoidi, e alle quantita` relative dei singoli metaboliti
presenti nel plasma, si puo` affermare che i metaboliti hanno
scarso impatto sul profilo farmacologico dell`attivazione dei
recettori dei retinoidi da parte del bexarotene.
ESCREZIONE:
ne` il bexarotene ne` i suoi metaboliti vengono
escreti nell`urina in quantita` apprezzabili. La clearance renale
del bexarotene e` stimata a meno di 1 ml/minuto. L`escrezione
renale non ha quindi alcuna rilevanza come via metabolica per
l`eliminazione del bexarotene.
5.3) DATI PRECLINICI DI SICUREZZA
CARCINOGENESI, MUTAGENESI,
DETERIORAMENTO DELLA FERTILITA`:
Il
bexarotene non e` genotossico. Non sono stati eseguiti studi sulla
sua carcinogenicita`. Non sono stati eseguiti studi sulla
fertilita`; tuttavia, in cani maschi sessualmente immaturi, si
sono rilevati casi di aspermatogenesi reversibile (studio di 28
giorni) e degenerazione testicolare (studio di 91 giorni). Quando
il bexarotene e` stato somministrato per sei mesi a cani
sessualmente maturi non si sono osservati effetti testicolari.
Non si possono escludere effetti sulla fertilita`. Come la maggior
parte dei retinoidi, il bexarotene si e` dimostrato teratogenico
ed embriotossico in studi su specie animali di laboratorio con
esposizioni sistemiche clinicamente ottenibili per l`uomo. In
ratti e cani trattati con bexarotene a esposizioni sistemiche
clinicamente ottenibili per l`uomo si sono manifestate cataratte
irreversibili che interessavano la zona posteriore del
cristallino. L`eziologia di questo risultato e` sconosciuta. Nel
trattamento di lunga durata con bexarotene non si puo` escludere
un effetto indesiderato sulla formazione di cataratta nell`uomo.
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
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6.1)
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI:
Contenuti nella capsula:
Macrogol
polisorbato
povidone
idrossianisolo butilato
Involucro della capsula:
Gelatina
miscela di sorbitolo speciale e glicerina (glicerina, sorbitolo,
sorbitolo anidridi (1,4-sorbitan), mannitolo e acqua)
biossido dio titanio (E171)
inchiostro per le diciture (glassatura shellac -45% (20%
esterificata) in alcol SD-45. lacca indaco carminio (E132) e
simeticone)
6.2)
INCOMPATIBILITA`:
Non pertinente
6.3)
VALIDITA`:
2 anni
6.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
Conservare a temperatura non superiore ai 30 gradi C.
Tenere il tappo del flacone ben chiuso.
6.5)
NATURA E CONTENUTO DELLA CONFEZIONE:
Flacone in polietilene ad alta densita`, con chiusura a prova di
bambino, contenente 100 capsule
6.6)
ISTRUZIONI PER L`IMPIEGO E LA MANIPOLAZIONE:
Nessuna istruzione particolare.
7)
TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
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Ligand Pharmaceuticals UK Limited
2 Kings Hill Avenue
Kings Hill
West Malling
Kent
ME19 4AQ
Regno Unito
8) NUMERO(I)
DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
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9) DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/
RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE:
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10)
DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
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