TALOXA
SCHERINGPLOUGH SpACONCESSIONARIO:
ESSEX ITALIA SpA
PRINCIPIO ATTIVO:
Compresse: felbamato 400 - 600 mg. Sospensione orale: 5 ml contengono:felbamato 600 mg.
ECCIPIENTI:
Compresse: amido pregelatinizzato, cellulosa microcristallina, carbossimetilcellulo-sa sodica a legami crociati, lattosio, magnesio stearato. Sospensione orale: sorbitolo, glicerolo, cellulosa microcristallina e carbossimetilcellulosa sodica, simeticone emulsione, saccarinasodica, metile p-idrossibenzoato, propile p-idrossibenzoato, polisorbato 80, sodio benzoato, Prosweet "G" 859, acqua depurata.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Sistema nervoso, antiepilettici.
INDICAZIONI:
Non e` indicato come trattamento antiepilettico di prima scelta. L`uso e` raccoman-dato nelle indicazioni di seguito riportate, dopo un`accurata valutazione del rapporto rischio-beneficio in relazione alla discrasia ematica, in particolar modo alla anemia aplastica ed allainsufficienza epatica grave. Il rischio potenziale associato all`uso di Taloxa dovrebbe essere valutato nei confronti dell`assenza di trattamenti medici alternativi o dei rischi connessi all`inter-vento chirurgico. Terapia aggiuntiva per il trattamento di adulti e bambini di eta` pari o superiore a 4 anni portatori di sindrome di Lennox-Gastaut e che siano refrattari a tutti gli altri antiepiletticio che manifestino intolleranza verso di essi. Un`accurata valutazione dell`efficacia di Taloxa dovrebbe essere eseguita dopo 2 o 3 mesi di trattamento. Solo i pazienti che hanno ottenuto si-gnificativi miglioramenti clinici nelle convulsioni (per esempio una notevole riduzione nella frequenza delle convulsioni oppure nella loro gravita`) durante tale periodo di tempo dovrebberocontinuare il trattamento con Taloxa. Deve essere usato solo sotto la sorveglianza di un neurologo oppure di un neuropediatra con esperienza nel trattamento dell`epilessia. I pazienti devonoessere informati prima dell`inizio del trattamento dei potenziali rischi associati all`uso di Taloxa. I pazienti devono essere informati del fatto che l`uso di Taloxa e` stato associato ad anemia apla-stica e disfunzioni epatiche, entrambe condizioni potenzialmente fatali a breve o a lungo termine.
CONTROINDICAZIONI:
Taloxa e` controindicato nei pazienti con: anamnesi di discrasia ematica odisfunzioni epatiche; ipersensibilita` a felbamato o ai suoi componenti inattivi. La sospensione
orale contiene sorbitolo. Il suo uso e` controindicato in pazienti con una storia di intolleranza ere-ditaria al fruttosio.
EFFETTI INDESIDERATI:
Taloxa e` associato ad un`aumentata incidenza di discrasie ematiche, compre-sa l`anemia aplastica. Altri effetti indesiderati gravi di tipo ematologico includono rari casi di trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, anemia o combinazioni delle stesse, inclusa la pan-citopenia. Alcuni di questi sono stati riportati come parte di una reazione di ipersensibilita`. Con l`uso di felbamato sono stati riportati alcuni casi di epatite grave, inclusa insufficienza epaticaacuta con esito fatale. T
ERAPIA AGGIUNTIVA:
Nei pazienti adulti trattati con Taloxa come terapiaaggiuntiva, le piu` comuni reazioni indesiderate (dal 5% all`11 %) considerate correlate al trattamento erano: nausea, anoressia, vertigini e vomito. Di osservazione frequente (dal 2% al 5%)erano anche diminuzione del peso corporeo, insonnia, diplopia, sonnolenza, cefalea e dispepsia. Riportati con frequenza inferiore (da 1 % al 2 %) erano atassia, anomalie della visione, do-lore addominale e affaticamento. In meno dell`1 % dei pazienti sono stati osservati rash, andatura anormale, disordini della parola, depressione, stupore, ansia e ipofosfatemia. Nei pa-zienti pediatrici si sono osservati effetti collaterali simili. Inoltre si sono osservate frequentemente infezioni delle vie aeree superiori; tuttavia, la relazione con il trattamento non e` probabile.Reazioni di ipersensibilita`, compreso lo shock anafilattico, la sindrome di Stevens-Johnson, eruzioni cutanee bollose e necrolisi epidermica sono state riportate molto raramente. Sono statiriportati rari casi di aumento della frequenza delle crisi convulsive.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
INFORMAZIONI PER I PAZIENTI:
Prima di iniziare la terapia, i pazienti dovreb-bero essere informati del fatto che l`uso di Taloxa e` stato associato ad anemia aplastica e alterazioni epatiche, entrambe condizioni potenzialmente fatali. Discrasie ematiche
:
Inconcomitanza con l`uso di Taloxa sono stati riscontrati numerosi gravi effetti secondari di tipo ematologico, tra cui trombocitopenia, leucopenia, pancitopenia, anemia e anemia aplastica. Lapiu` grave di queste e` l`anemia aplastica, che e` stata fatale nel 30 % dei casi. L`incidenza e` stata valutata all`incirca un caso su 4000 pazienti trattati, che rappresenta un importante incremento(100 volte maggiore) rispetto alla quota attesa (da 2 a 5 casi per un milione di persone all`anno). Di conseguenza, Taloxa dovrebbe essere usato solo in pazienti con sindrome di Lennox-Ga-staut refrattaria, quando non sono disponibili trattamenti medici alternativi. I casi di anemia aplastica sono stati osservati dai 2 ai 12 mesi dopo l`inizio del trattamento con Taloxa. Tuttavia,il danno alle cellule del midollo osseo che e` ritenuto essere il responsabile dell`aplasia potrebbe essere presente da settimane a mesi prima. Di conseguenza, anche i pazienti che hanno so-speso la terapia con Taloxa permangono a rischio di sviluppo di anemia aplastica ancora per alcuni mesi dopo la sospensione del trattamento. Non e` ancora certo se il rischio di sviluppodell`anemia aplastica cambi con la durata dell`esposizione. Percio`, non puo` essere escluso che un paziente, che sia stato trattato con Taloxa senza segni di anormalita` ematologiche per lunghiperiodi di tempo, sia a rischio. Un emocromo completo con formula leucocitaria dovrebbe essere effettuato prima dell`inizio del trattamento con Taloxa ed ogni 2 settimane durante il tratta-mento. Se il risultato dell`emocromo mostra neutropenia (neutrofili < 1500/mm
3) e/o
trombocitopenia (piastrine < 150000/mm3) Taloxa dovrebbe essere sospeso e il paziente do-vrebbe essere esaminato attentamente per una possibile anemia aplastica. Deve essere effettuato un accurato monitoraggio dei sintomi clinici quali ecchimosi, petecchie, emorragia osegni di infezione e/o anemia (stanchezza, debolezza, ecc.). Se questi sintomi sono presenti, deve essere effettuato immediatamente un emocromo completo.
E PATOTOSSICITA`:
casi gravi diinsufficienza epatica acuta (con esito fatale nel 30 % dei casi) sono stati riportati in pazienti che assumevano Taloxa. I test di funzionalita` epatica (AST, ALT, bilirubina) devono essere effettuatiprima del trattamento con Taloxa. I pazienti che presentano un anormale livello di funzionalita` epatica non devono essere trattati con Taloxa. Durante il trattamento con Taloxa, test di funzio-nalita` epatica devono essere effettuati ogni 2 settimane. I pazienti che sviluppano disfunzioni epatiche clinicamente significative devono sospendere il trattamento con Taloxa. I pazienti chemostrano sintomi quali ittero, anoressia, nausea, vomito e dolori addominali devono effettuare immediatamente i tests di funzionalita` epatica.
IPERSENSIBILITA`:
Taloxa dovrebbe essere utilizzatocon cautela in pazienti che hanno dimostrato reazioni da ipersensibilita` ad altri carbamati. Reazioni da ipersensibilita` grave, compresi un possibile shock anafilattico, sindrome di Stevens-Johnson, eruzioni cutanee e necrolisi epidermica sono state riportate con la somministrazione di Taloxa. Queste reazioni sono state osservate tipicamente da 2 a 3 settimane dopo l`inizio deltrattamento. I sintomi comprendevano rash, febbre, gonfiori delle mucose ed anafilassi, leucopenia, trombocitopenia, valori aumentati dei test di funzionalita` epatica, artralgia, mialgia e fa-ringite. Nel caso di ipersensibilita` a felbamato, interrompere il trattamento ed iniziare una terapia sintomatica adatta.
I NTERRUZIONE DI TALOXA:
I farmaci antiepilettici compreso Taloxa general-mente non dovrebbero essere mai sospesi bruscamente a causa di un possibile aumento della frequenza delle crisi. Tuttavia, se la gravita` degli effetti collaterali giustifica una sospensione immediata la si deve effettuare sotto un`attenta supervisione del medico. In pazienti in cui e` statointerrotto per gravi effetti collaterali, Taloxa non deve essere risomministrato. Aumento della frequenza delle convulsioni: Come descritto per altri farmaci antiepilettici, alcuni pazienti pos-sono andare incontro ad un aumento della frequenza delle convulsioni o all`insorgenza di nuovi tipi di convulsioni. Questi fenomeni potrebbero essere la conseguenza di un sovradosaggio, diuna diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di un farmaco antiepilettico concomitante od un effetto paradosso.
AVVERTENZE SPECIALI:
L`effetto di Taloxa sulla capacita` di guidare e sull`uso di macchinari non e` statodeterminato. Si dovrebbero avvisare i pazienti che lamentano vertigini e sonnolenza di evitare
attivita` potenzialmente pericolose. GRAVIDANZA. La sicurezza d`uso di questo prodotto in gravi-danza non e` stata stabilita. Gli studi di riproduzione nei ratti e nei conigli non hanno evidenziato alcuna alterazione della fertilita` o danni fetali imputabili al farmaco. Si e` osservato passaggioplacentare di felbamato nei cuccioli. Poiche` gli studi di riproduzione negli animali non sono sempre predittivi della risposta negli esseri umani, e data la potenziale soppressione del midolloosseo fetale, non deve essere utilizzato nel corso della gravidanza. A
LLATTAMENTO:
Il felbamatoviene escreto nel latte materno. Pertanto, a causa del potenziale rischio di soppressione del midollo osseo indotta da Taloxa, nei bambini che ricevono latte materno, non deve essere som-ministrato a donne in allattamento.
INTERAZIONI:
Il felbamato altera le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina, fenitoina, fe-nobarbital ed acido valproico e/o dei loro metaboliti. Per ridurre la probabilita` di possibili reazioni indesiderate dovute ad interazioni farmacologiche, le dosi di carbamazepina, fenitoina, fenobar-bital ed acido valproico dovrebbero essere ridotte come necessario, basandosi sulle osservazioni cliniche e se possibile sulle concentrazioni plasmatiche allo steady-state. E FFETTI DEL FELBAMATO SU ALTRI FARMACI ANTIEPILETTICI. Carbamazepina: il felbamato diminuisce la concen-trazione plasmatica di carbamazepina allo "steady state" di circa il 25 %, mentre si osservano
livelli crescenti di carbamazepina epossido di circa il 50 %. Fenitoina: il felbamato inibisce laclearance di fenitoina in modo dose-dipendente. La concentrazione plasmatica di fenitoina puo` aumentare dal 20 % al 60 %. Fenobarbital: il felbamato alla dose di 1200 mg BID aumenta l`AUCdel fenobarbital del 25 % circa. Valproato: il felbamato a dosi di 600 mg o 1200 mg BID aumenta la concentrazione plasmatica allo steady state di valproato in modo dose-dipendente, li-neare. Con la dose inferiore di felbamato, la AUC e la concentrazione minima allo steady-state di acido valproico aumentavano rispettivamente del 28 % e del 18 %; questi valori aumentavanoin modo proporzionale alla dose piu` elevata di felbamato. Clonazepam, oxacarbazepina e vigabatrin e lamotrigina: Sebbene il felbamato a dosi di 1200 mg ogni 12 ore produceva variazionistatisticamente significative nella farmacocinetica di clonazepam, lamotrigina e vigabatrin, queste modifiche erano minime e potevano non essere clinicamente rilevanti. Non e` stata osservatanessuna variazione della farmacocinetica del metabolita attivo monoidrossilato della oxcarbazepina. Poiche` una interazione farmacodinamica di felbamato con ognuno di questi farmaci nonpuo` essere esclusa, gli aggiustamenti posologici dovrebbero essere basati sempre su risposta clinica e tollerabilita`. EFFETTI DI ALTRI FARMACI ANTIEPILETTICI SU FELBAMATO. Carbamazepina/Feni-toina/Fenobarbital: Quando la carbamazepina o la fenitoina vengono co-somministrati con il felbamato, la riduzione nella concentrazione plasmatica allo steady state del felbamato puo`avvicinarsi al 20 %. La somministrazione contemporanea di fenobarbitale provoca la riduzione del 35 % delle concentrazioni minime del felbamato allo steady-state. Valproato: il valproatosembra dotato di effetti minimi sulla clearance del felbamato; tuttavia in uno studio si sono rilevate concentrazioni minime allo steady-state del felbamato circa del 50% piu` elevate di quelleottenute con Taloxa in monoterapia. I
NTERAZIONI FRA FELBAMATO E FARMACI NON-
ANTIEPILETTICI:
Contraccettivi orali: Il felbamato riduceva del 42 % l`AUC del gestodene e del 13 % l`AUC dell`etinil estradiolo nelle donne trattate con un`associazione a basso dosaggio di contraccettivi orali.L`efficacia e la tollerabilita` dei contraccettivi orali potrebbe essere alterata. Non sono state studiate altre associazioni. EFFETTO DEL FELBAMATO SUL CITOCROMO P-
450:
Il felbamato appare esse-re un inibitore ed un induttore moderato del citocromo P-450 nell`uomo. Pertanto, si possono prevedere interazioni con i farmaci metabolizzati da questi enzimi. E` stato dimostrato che il fel-bamato e` un substrato per CYP3A4 e CYP2E1, ma l`inibizione di queste vie di metabolizzazione minori non comporta conseguenze attese sulla farmacocinetica.
E FFETTO DEL CIBO:
Il cibo noninfluenza la velocita` ed il grado di assorbimento del felbamato.
POSOLOGIA:
SINDROME DI LENNOX- GASTAUT. Dosaggio negli adulti e negli adolescenti di eta` ugua-le o superiore ai 14 anni: Terapia aggiuntiva con altri farmaci antiepilettici: Taloxa somministrato in combinazione con carbamazepina, fenitoina, fenobarbital od acido valproico puo`aumentare l`incidenza delle loro reazioni indesiderate caratteristiche (vedere Interazioni con altri medicinali ed altre forme d`interazione). Iniziare il trattamento con Taloxa alla dose dai 600 mg/die ai 1200 mg/die, suddivisa in 2 o 3 somministrazioni. All`inizio della somministrazione di Taloxa, ridurre le dosi di carbamazepina, fenitoina, fenobarbital e/o acido valproico somministratecongiuntamente, inizialmente del 20-30 %. La dose di Taloxa puo` essere aggiustata con incrementi da 600 mg/die a 1200 mg/die ad intervalli di circa una settimana fino ad un massimo di3600 mg/die suddivisi in 3 o 4 somministrazioni giornaliere. E` necessario considerare l`aggiustamento delle dosi di carbamazepina, fenitoina, fenobarbital e valproato a seguito di incrementidella dose di Taloxa. Tuttavia le interazioni sono dose-dipendenti e soggette a variabilita` individuale. Pertanto tutti gli aggiustamenti delle dosi degli antiepilettici concomitanti devono basarsinon solo sulla concentrazione plasmatica allo steady-state, ma anche sulle osservazioni cliniche. Dosaggio pediatrico: Bambini da 4 a 14 anni. Terapia aggiuntiva con altri antiepilettici: Ta-loxa in combinazione con carbamazepina, fenitoina, fenobarbital od acido valproico puo` aumentare l`incidenza delle loro caratteristiche reazioni avverse (vedere Interazioni con altri me-dicinali ed altre forme d`interazione). Iniziare il trattamento con Taloxa alla dose di 7,5 mg/kg/ die fino a 15 mg/kg/die, suddivisa in 2 o 3 somministrazioni . All`inizio della terapia con Taloxa,ridurre la dose di carbamazepina, fenitoina, fenobarbital e/o acido valproico somministrati congiuntamente, inizialmente del 20-30 %. Ad intervalli di almeno 1 settimana, la dose di Taloxapuo` essere aggiustata con incrementi da 7,5 mg/kg a 15 mg/kg fino ad un massimo di 45 mg/ kg/die (non eccedere la dose giornaliera di 3600 mg) suddivisi in 3 o 4 somministrazioni. Conl`aumentare delle dosi di Taloxa e` necessario considerare aggiustamenti della dose di carbamazepina, fenitoina, fenobarbital e/o valproato. Tuttavia, le interazioni sono dose-dipendenti e sog-gette a variabilita` interindividuale. Percio` tutti gli aggiustamenti delle dosi degli antiepilettici concomitanti non devono essere basati esclusivamente sulle concentrazioni plasmatiche allosteady-state, ma anche su osservazioni cliniche. Uso in pazienti geriatrici: Basandosi sui dati clinici limitati in pazienti di eta` superiore ai 65 anni trattati con Taloxa, non sono necessarie re-strizioni riguardo al trattamento dei pazienti anziani. Tuttavia, in generale, l`aggiustamento della dose nel paziente anziano deve essere cauto. Uso pediatrico: La sicurezza e l`efficacia di Taloxanei bambini di eta` inferiore ai 4 anni non e` ancora stata definita. Trattamento in pazienti con insufficienza renale od epatica: Nei pazienti con valori di clearance della cretinina < 50 ml/min.,le dosi iniziali di Taloxa devono essere dimezzate e il successivo aggiustamento della dose deve essere eseguito con cautela.
SOVRADOSAGGIO:
Durante il programma clinico i pazienti che sono stati trattati inavvertitamente consovradosaggi di felbamato variabili da 4000 a 12000 mg/die come parte di terapia aggiuntiva
o come monoterapia hanno riportato eventi avversi di gravita` da lieve a moderata. Questi comprendevano vertigini, stipsi, porpora, cefalea, nausea, vomito, diminuzione del peso corporeo,febbre, otite media, sonnolenza e leggera tachicardia (100 bpm). Dopo la commercializzazione, sono stati riportati casi di sovradosaggio fino a 40000 mg di felbamato. La maggior parte deipazienti e` guarita completamente. Gli eventi avversi comprendevano atassia, nistagmo, diplopia, agitazione o coma. Morti sono state segnalate in pazienti che avevano assunto dosi ecces-sive di piu` farmaci contemporaneamente, incluso Taloxa. In caso di sovradosaggio si dovrebbero impiegare misure di supporto generale. Non e` noto se felbamato sia eliminabile conla dialisi.