SYNERCID
AVENTISPHARMA SpAPRINCIPIO ATTIVO:
Quinupristin 150 mg, dalfopristin 350 mg sotto forma di mesilati ottenuti du-rante il processo produttivo dall`acido metansolfonico e dal quinupristin/dalfopristin.
ECCIPIENTI:
Acido metansolfonico, azoto, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Antibatterici per uso sistemico.
INDICAZIONI:
Synercid dovrebbe essere usato solo quando vi e` documentata evidenza che nes-sun altro antibatterico e` attivo contro i microrganismi che causano l`infezione e quando non vi
e` altro farmaco adatto per il trattamento dell`infezione del singolo paziente. Synercid e` indicatoper il trattamento delle tre seguenti infezioni qualora ne sia documentata l`eziologia da microrganismi Gram-positivi sensibili e quando la terapia endovenosa e` appropriata. Polmonite noso-comiale. Infezioni della cute e dei tessuti molli. Infezioni clinicamente significative provocate da E. faecium resistente alla vancomicina. Se un`infezione mista e` documentata o sospettata, Sy-nercid deve essere usato in associazione con (un) farmaci(o) attivi(o) contro microrganismi Gram-negativi.
CONTROINDICAZIONI:
Synercid e` controindicato in pazienti con ipersensibilita` nota ai principi at-tivi quinupristin, dalfopristin o ad altre streptogramine (ad es. pristinamicina e virginiamicina).
Synercid e` controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave. Deve essere evitata lacontemporanea somministrazione di Synercid con derivati alcaloidi dell`ergot (ergotamina, diidroergotamina ecc.) e con farmaci che sono metabolizzati dal sistema enzimatico CYP 3A4 delcitocromo P450 e che possono prolungare l`intervallo QTc (ad es. terfenadina, astemizolo, cisapride, disopiramide, chinidina e lidocaina). Deve essere evitata la contemporanea sommini-strazione di Synercid e farmaci metabolizzati dal CYP 3A4 per i quali la finestra terapeutica sia ristretta, a meno che non siano possibili determinazioni dei livelli plasmatici del farmaco e/o unattento monitoraggio clinico. E` controindicata una modalita` di somministrazione di Synercid diversa dall`infusione endovenosa lenta.
EFFETTI INDESIDERATI:
La tollerabilita` di Synercid e` stata valutata in 1099 pazienti arruolati in 5 studiclinici comparativi e in 1199 pazienti in 4 studi non-comparativi. I pazienti di quest`ultimo gruppo hanno ricevuto Synercid per infezioni dovute a batteri Gram-positivi per i quali non erano di-sponibili altri trattamenti efficaci. I pazienti di questa popolazione erano gravemente ammalati, con numerose patologie di base e disfunzioni dello stato fisiologico.
REAZIONI AVVERSE SEGNALATE DA STUDI CLINICI COMPARATIVI:
Reazioni avverse probabilmente o possibilmente correlate con lasomministrazione di Synercid: Reazioni avverse segnalate con un`incidenza uguale o superiore
all`1%: Reazioni avverse venose (somministrazione periferica): infiammazione (42,0%), dolore(40,0%), edema (17,3%), reazione nella sede di infusione (13,4%), tromboflebite (2,4%). Reazioni avverse non-venose: nausea (4,6%), diarrea (2,7%), vomito (2,7%), eruzione cutanea(2,5%), cefalea (1,6%), prurito (1,5%), dolore (1,5%). Reazioni avverse segnalate con un`incidenza inferiore all`1%, ma superiore allo 0,1%: Moniliasi orale, stomatite, dispepsia, stipsi, pan-creatite, colite pseudomembranosa, dolore addominale, vaginite, infezioni delle vie urinarie, ematuria, sudorazione, vasodilatazione, edema periferico, flebite, emorragia in sede di infusio-ne, cellulite, infezione, aritmia, febbre, polmonite, dispnea, versamento pleurico, dolore toracico, palpitazioni, parestesie, ipertonia, miastenia, insonnia, ansia, confusione, vertigini, eruzionemaculopapulare, orticaria, reazioni allergiche e anafilattoidi potenzialmente gravi, gotta, artralgia, mialgia, crampi alle gambe. Durante gli studi comparativi di Fase III, le percentuali di so-spensione dovute a reazioni avverse non venose e venose possibilmente o probabilmente correlate con la somministrazione di Synercid sono state rispettivamente del 6,1% e del 10,7%.Alterazioni dei valori dei parametri di laboratorio: In studi clinici comparativi, e` stato segnalato un aumento della bilirubinemia totale e coniugata superiore di 5 volte il Limite Superiore di Nor-malita` (LSN) rispettivamente nello 0,9% e nel 3,1% dei pazienti. Altre alterazioni dei valori dei parametri di laboratorio segnalate come clinicamente significative, indipendentemente dal rap-porto con la somministrazione di Synercid e con un`incidenza superiore all`1%, sono state le seguenti: aumento degli eosinofili, dell`azotemia, delle gamma-glutammil-transferasi, della cre-atin-fosfochinasi, della lattico-deidrogenasi, dell`ALT e dell`AST; diminuzione dell`emoglobina, dell`ematocrito e del potassio; aumento e diminuzione della conta piastrinica. E` stato segnalatoun caso di trombocitopenia grave. La percentuale di casi che hanno sospeso la terapia a causa di alterazioni dei valori di esami di laboratorio possibilmente o probabilmente correlate con Sy-nercid era dello 0,5%. R
EAZIONI AVVERSE SEGNALATE DAL PROGRAMMA DI USO COMPASSIONEVOLE:
Re-azioni avverse probabilmente o possibilmente correlate con la somministrazione di Synercid:
Reazioni avverse segnalate con un`incidenza uguale o superiore all`1%
:
Reazioni avverse ve-nose: dolore (14,8%), reazione nella sede di infusione (11,1%), edema (6,2%), infiammazione (6,2%) ed emorragia (2,5%). Reazioni avverse non venose: artralgia (9,5%), mialgia (7,3%),nausea (4,2%), vomito (1,9%), eruzione cutanea (1,7%), dolore (1,3%), astenia (1,1%) e aritmia (1,0%). Reazioni avverse segnalate con un`incidenza inferiore all`1%, ma superiore allo0,1%: Diarrea, dolore addominale, anoressia, moniliasi orale, vaginite, iponatriemia, miastenia, infezione delle vie urinarie, flebite, ipotensione, dolore toracico, dolore dorsale, cefalea, febbre,tachicardia, ittero, epatite, faringite, eruzione maculopapulare, prurito, sudorazione. Le percentuali globali di sospensione della terapia per reazioni avverse non-venose e venose possibil-mente e probabilmente correlate con la terapia con Synercid sono state rispettivamente del 5,4% e dello 0,7%. Alterazioni dei valori dei parametri di laboratorio: Le seguenti alterazioni deivalori dei parametri di laboratorio sono state segnalate come clinicamente significative, indipendentemente dal rapporto con la somministrazione di Synercid, e con un`incidenza superioreall`1%: aumento dell`azotemia, della creatininemia, degli eosinofili, delle gamma-glutammiltranspeptidasi, della fosfatasi alcalina, della bilirubinemia coniugata, della bilirubinemia totale,dell`ALT, del potassio, dell`AST, della lattico-deidrogenasi; diminuzione dell`ematocrito, dell`emoglobina, delle piastrine, dei globuli bianchi e dei neutrofili; aumento e diminuzione dellepiastrine e del potassio. E` stato segnalato un caso di pancitopenia. La percentuale di casi che hanno sospeso il trattamento per alterazione dei valori dei parametri di laboratorio possibilmen-te o probabilmente correlate con Synercid era del 2%.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Synercid e` un inibitore del CYP 3A4. Si consiglia di usare cautela ognivolta che Synercid deve essere somministrato contemporaneamente ad un farmaco che sia metabolizzato per questa via. L`aggiunta di altri farmaci che inibiscano CYP 3A4 deve essereevitata in queste circostanze. In presenza di compromissione della funzionalita` renale, vi sono attualmente dati insufficienti per escludere la necessita` di una riduzione della dose. Si consigliadi usare Synercid con cautela in questi pazienti. Poiche` una raccomandazione sul dosaggio da utilizzare non puo` essere fatta in pazienti con insufficienza epatica, e poiche` si sono verificatialcuni casi di iperbilirubinemia o di aumento dei livelli delle transaminasi, Synercid deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata. Synercid non deve es-sere usato in pazienti con danni epatici gravi.
AVVERTENZE:
Alcuni studi in-vitro hanno indicato che l`attivita` di Synercid contro S. aureus costi-tuzionalmente resistenti ai macrolidi, alle lincosamidi ed alle streptogramine di tipo B (resistenza MLSB-C) e` ridotta rispetto a quella osservata contro ceppi isolati che non possiedono questo meccanismo di resistenza. In generale, la maggioranza dei ceppi di S. aureus meticillino-resistenti (MRSA) esprime una tipologia MLSB-C. In assenza di un monitoraggio elettrocardiogra-fico durante gli studi clinici, Synercid dovrebbe essere usato con cautela in pazienti a rischio di aritmie cardiache (es: sindrome-QT congenita, ipertrofia cardiaca, cardiomiopatia dilatativa,ipopotassiemia, bradicardia, ipomagnesiemia e somministrazione contemporanea di sostanze che prolunghino l`intervallo QT). Episodi di artralgia e di mialgia, talvolta gravi, sono stati segnalati in pazienti trattati con Synercid. La sospensione del trattamento e` stata seguita da una riso-luzione dei sintomi. L`eziologia di queste mialgie ed artralgie e` in fase di studio. Nella terapia a
lungo termine, deve essere effettuata una valutazione periodica dei test di laboratorio ematologici e di funzionalita` renale ed epatica. In alcuni pazienti, una iperbilirubinemia isolata (princi-palmente a carico della frazione coniugata) puo` verificarsi durante il trattamento, probabilmente
in conseguenza della competizione fra Synercid e bilirubina per l`escrezione. Inoltre, le concentrazioni plasmatiche dei metaboliti di quinupristin sono aumentate di oltre 5 volte se la bilirubinatotale supera di tre volte il limite superiore di normalita`. Non si sa se e quale effetto abbiano
questi aumenti dell`esposizione ai metaboliti sulla tollerabilita` e sull`efficacia di Synercid. Un aumento moderato e isolato della bilirubina non rappresenta di per se` un`indicazione per l`interru-zione del trattamento, ma, piuttosto, la decisione deve essere presa dopo aver considerato le
condizioni generali del paziente. Al termine dell`infusione, la vena deve essere irrigata con soluzione di glucosio 5% per minimizzare l`irritazione venosa. L`irrigazione con fisiologica o epa-rina subito dopo somministrazione di Synercid deve essere evitata. Come avviene con gli altri
antimicrobici, l`uso di Synercid puo` determinare una crescita eccessiva di microrganismi non sensibili (ad es. E. faecalis e batteri patogeni Gram-negativi). Se si dovesse verificare una su-perinfezione durante la terapia, bisogna adottare le misure appropriate del caso. G
RAVIDANZA ED ALLATTAMENTO. Non sono stati eseguiti studi in donne gravide. Synercid deve essere usato in gravidanza solo se il medico ritiene che i vantaggi superino il rischio potenziale. Non si sa seSynercid venga escreto nel latte umano. Di conseguenza, bisogna avvisare le donne che allattano di interrompere l`allattamento durante il trattamento con Synercid. I pazienti devono essere allertati sulla potenziale comparsa di vertigini o mal di testa, e consigliati di non guidare o uti-lizzare macchinari al presentarsi di questi sintomi.
INTERAZIONI:
Studi sull`interazione farmacologica in-vitro hanno dimostrato che l`isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 e` significativamente inibito da Synercid e di conseguenza anche il metabolismo della ciclosporina A, del midazolam, della nifedipina e della terfenadina e` inibito. Lasomministrazione concomitante di Synercid e della ciclosporina (dose orale singola), della nifedipina (dose orale ripetuta) e del midazolam (dose endovenosa in bolo) in volontari sani haevidenziato livelli plasmatici elevati di questi farmaci: la Cmax e` aumentata rispettivamente del 25%, del 18% e del 14% (valori mediani) e l`AUC e` aumentata rispettivamente del 63%, del 44%e del 38% (valori mediani). Percio`, si raccomanda di monitorare i livelli ematici di ciclosporina all`inizio del contemporaneo trattamento con Synercid. Si raccomanda un accurato monitorag-gio clinico quando Synercid viene somministrato contemporaneamente a nifedipina o midazolam. La somministrazione concomitante di Synercid e di FK-506 (tacrolimo) ha determinato unaumento di circa il 15% dei livelli minimi di questo farmaco. In assenza di altri dati, si consiglia di monitorare i livelli ematici di tacrolimo all`inizio del trattamento concomitante con Synercid.Pertanto e` ragionevole attendersi che la concomitante somministrazione di Synercid e di altri farmaci metabolizzati principalmente dal sistema enzimatico CYP 3A4 determinera` un aumentodei livelli plasmatici di questi farmaci con la conseguente possibilita` di comparsa di eventi avversi. A una concentrazione pari a 10 volte quella massima plasmatica nell`uomo, Synercid noninibisce in vitro in maniera significativa il citocromo P450 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 o 2E1. La rilevanza clinica di questi dati in vitro non e` stata confermata in vivo. In assenza di un monito-raggio elettrocardiografico durante gli studi clinici, occorre usare cautela quando Synercid viene somministrato contemporaneamente a farmaci noti per prolungare l`intervallo QT[antiaritmici di classe Ia e III, neurolettici, antidepressivi,alcuni antibiotici (agenti antimalarici, fluorochinoloni, antimicotici azolici, macrolidi), alcuni antistaminici non sedativi]. Un leggeroaumento dei livelli di transaminasi e` stato riportato quando Synercid e` stato somministrato in concomitanza con paracetamolo o altri farmaci noti per diminuire i livelli di Glutatione intracel-lulari.
POSOLOGIA:
Synercid dovra` essere somministrato tramite infusione della durata di 60 minuti incatetere venoso centrale in soluzione glucosata al 5%. E` molto importante che le istruzioni per la diluizione prima dell`uso vengano lette con attenzione. Poiche` la tollerabilita` e l`efficacia diun`infusione endovenosa di durata inferiore a 60 minuti non sono state valutate in studi clinici, non bisogna somministrare il farmaco in tempi piu` brevi. Dopo il termine dell`infusione, la venadeve essere irrigata con soluzione glucosata al 5%, per ridurre al minimo l`irritazione venosa. Deve essere evitata l`irrigazione con soluzione fisiologica od eparina immediatamente dopo lasomministrazione di Synercid. Synercid non e` compatibile con soluzioni saline. La somministrazione di Synercid per via venosa periferica e` associata a eventi avversi locali come trombo-flebiti. Percio`, Synercid dovra` essere somministrato tramite un catetere venoso centrale. Tuttavia, in casi di emergenza, la prima dose di Synercid puo` essere somministrata per infusio-ne endovenosa periferica finche` il catetere venoso centrale viene posizionato. Schema posologico consigliato Indicazione Dose Frequenza Durata(mg/kg)
Infezioni della cute 7,5 ogni 8 ore 7 giorni e dei tessuti molli Polmonite nosocomiale* 7,5 ogni 8 ore 10 giorniInfezioni causate da 7,5 ogni 8 ore **
Enterococcus faecium resistente alla vancomicina * L`esperienza con Synercid in pazienti con polmonite nosocomiale secondo l`indicazione ristretta e` limitata. Percio` si consiglia cautela nell`utilizzo di Synercid in tali pazienti e la valutazio-ne sulla necessita` di un trattamento di associazione con altri anti-batterici attivi specialmente in
caso di infezioni polimicrobiche. ** La durata della terapia dipende dalla sede dell`infezione. POPOLAZIONI SPECIALI. Anziani: Non occorre alcun aggiustamento della dose nell`anziano. Insuffi-cienza renale: I dati attualmente a disposizione sono insufficienti per stabilire se sia necessaria
una riduzione della dose in presenza di compromissione della funzionalita` renale. Si consiglia di usare Synercid con cautela in questi pazienti. Insufficienza epatica: Uno studio di farmaco-cinetica in pazienti con insufficienza epatica in classe A o B di Child-Plugh ha dimostrato che i
livelli plasmatici dei componenti di Synercid aumentano e che la loro eliminazione diminuisce rispetto a individui sani. Questo fa pensare che la riduzione della dose possa essere necessaria,ma attualmente non si possono fornire precise raccomandazioni. In particolare, non vi sono informazioni sul possibile effetto della riduzione di dose sull`efficacia. Pazienti obesi: Non occorre alcun aggiustamento della dose in pazienti obesi. Pazienti pediatrici
:
Anche se pazientipediatrici sono stati trattati con Synercid, la sua tollerabilita` ed efficacia non sono state definite
in pazienti di eta` inferiore a 18 anni. Pertanto vi sono dati insufficienti per poter effettuare una raccomandazione posologica.
ISTRUZIONI PER L`USO E LA MANIPOLAZIONE:
I flaconcini sono destinati ad un uso singolo, l`eventuale so-luzione non utilizzata deve essere eliminata. Preparazione e somministrazione della soluzione.
Dato che Synercid non contiene conservanti antibatterici, deve essere ricostituito in condizioniasettiche rigorose. 1) Ricostituire il flaconcino a dose singola aggiungendo lentamente 5 ml di soluzione glucosata al 5% o di acqua sterile per preparazioni iniettabili. 2) Ruotare delicatamen-te il flaconcino manualmente senza agitarlo, per assicurare la dissoluzione del contenuto limitando la formazione di schiuma. Questa operazione puo` richiedere almeno due minuti. 3)Lasciar sedimentare la soluzione per almeno due minuti fino a quando tutta la schiuma e` scomparsa. La soluzione risultante deve essere limpida. Come avviene per altri prodotti farmaceuticiper uso parenterale, esaminare l`eventuale presenza di particelle di materiale prima della diluizione e della somministrazione ed eliminare la soluzione se contiene dei precipitati. I flaconciniricostituiti in questo modo hanno una concentrazione di 100 mg/ml. La quantita` di soluzione da prelevare deve essere adattata al peso del paziente per ottenere una dose di 7.5 mg/kg. Il con-tenuto del flaconcino ricostituito deve essere ulteriormente diluito entro 30 minuti. 4) Se somministrata per via venosa centrale, la soluzione di Synercid deve essere diluita in 100ml diglucosata 5%. Se somministrata per via venosa periferica, la soluzione di Synercid deve essere diluita in 250 ml di glucosata al 5%. 5) La dose desiderata deve essere somministrata medianteinfusione endovenosa della durata di almeno 60 minuti.
SOVRADOSAGGIO:
Non sono stati segnalati casi sintomatici di sovradosaggio con Synercid. I pa-zienti che ricevono una dose eccessiva dovrebbero essere tenuti accuratamente sotto osservazione e ricevere un trattamento di sostegno. Synercid non viene eliminato mediante dialisiperitoneale. L`elevato peso molecolare di entrambi i componenti di Synercid fa ritenere che sia improbabile che il prodotto venga eliminato mediante emodialisi.
SCADENZA E NORME DI CONSERVAZIONE:
Prima della ricostituzione: I flaconcini chiusi devono es-sere conservati tra 2 -8-oC.
STABILITA`:
Soluzioni ed infusioni ricostituite: poiche` Synercid non contiene conservanti antibatte-rici, deve essere ricostituito in condizioni rigorosamente asettiche. I flaconcini ricostituiti devono essere ulteriormente diluiti entro 30 minuti. Da un punto di vista microbiologico, il prodottodeve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell`uso sono sotto responsabilita` dell`utilizzatore e normalmente non devono essere superiori a 24 ore a 2-8-oC, a meno che non sia stata effettuata una ricostituzio-ne/diluizione in condizioni asettiche controllate e validate. Non congelare.
INCOMPATIBILITA`:
Synercid non dovrebbe essere miscelato o fisicamente aggiunto ad altri farmacieccetto i seguenti, per i quali e` stata studiata la compatibilita` con Synercid in infusione con dispositivi a Y. Stabilita` di Synercid mediante iniezione con dispositivi a Y a 2 mg/ml di concen-trazione: Aztreonam 20 mg/ml Glucosata al 5%Ciprofloxacina 1 mg/ml Glucosata al 5% Fluconazolo 2 mg/ml Usato come soluzione non diluitaAloperidolo 0.2 mg/ml Glucosata al 5% Metoclopramide 5 mg/ml Glucosata al 5% Morfina cloridrato 1 mg/ml Glucosata al 5%Cloruro di potassio 40 mmol/l Glucosata al 5%
Se Synercid deve essere somministrato contemporaneamente con un altro farmaco, ciascun farmaco deve essere somministrato separatamente in conformita` alla sua dose e via di som-ministrazione raccomandata. Nel caso di infusione intermittente di Synercid e di altri farmaci
attraverso una via endovenosa comune, la linea deve essere lavata con soluzione glucosata al 5% prima e dopo la somministrazione di Synercid.