SOTALEX
BRISTOL-MYERSSQUIBB SpAPRINCIPIO ATTIVO:
Sotalolo cloridrato.
ECCIPIENTI:
Calcio fosfato dibasico diidrato, amido pregelatinizzato, amido di mais, talco, ma-gnesio stearato.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Betabloccanti, non associati.
INDICAZIONI:
E` indicato nella profilassi delle tachiaritmie parossistiche sopraventricolari, nelmantenimento del ritmo sinusale dopo conversione di flutter/fibrillazione atriale, nelle tachiaritmie ventricolari minacciose o sintomatiche.
CONTROINDICAZIONI:
E` controindicato in pazienti con: asma bronchiale o malattie cronichedell`apparato respiratorio; ipersensibilita` verso componenti o altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista medico; shock cardiogeno; anestesia che induca depressione miocardi-ca; bradicardia sinusale sintomatica; sindrome del nodo del seno, blocco cardiaco di II e III grado (a meno che non sia istallato un pacemaker); scompenso cardiaco non controllato; in-sufficienza renale (clearance della creatinina <10 ml/min); sindrome del qt lungo (congenita o acquisita); acidosi metabolica; feocromocitoma non trattato; ipotensione; fenomeno di raynaude disturbi severi del circolo periferico; controindicato in gravidanza, durante l`allattamento ed in eta` pediatrica.
EFFETTI INDESIDERATI:
Generalmente e` ben tollerato nella maggior parte dei pazienti. Gli eventi inde-siderati riportati piu` frequentemente sono dovuti alle sue proprieta` beta-bloccanti. Gli eventi avversi sono normalmente di natura transitoria e raramente necessitano dell`interruzione o dellasospensione del trattamento. Tali eventi includono: dispnea, stanchezza, vertigini cefalea, febbre, eccessiva bradicardia e/o ipotensione. Qualora intervengano, tali effetti indesiderati scom-paiono normalmente con la riduzione del dosaggio. La proaritmia, inclusa la torsione di punta, viene considerata come l`evento avverso piu` importante. A RITMIA. Sono stati condotti con So-talex orale diversi studi clinici su un totale di 3256 pazienti con aritmie cardiache (1363 dei quali con tachicardia ventricolare sostenuta). 2451 pazienti hanno ricevuto il farmaco per almeno 2settimane. Gli eventi avversi piu` significativi evidenziati sono stati la torsione di punta e l`insorgenza di nuove aritmie ventricolari gravi che si sono verificate nelle percentuali riportate nellaseguente tabella:
Popolazione studiata TV/FV TVNS/BPV ASV (N = 1.363) (N = 946) (N = 947) torsione di punta 4.1% 1.0% 1.4% TVS/FV 1.2% 0.7% 0.3% TV = tachicardia ventricolare; FV = fibrillazione ventricolare; TVNS = tachicardia ventricolarenon sostenuta; BPV = battito prematuro ventricolare; ASV = aritmia sopra-ventricolare. Complessivamente, si sono verificate interruzioni del trattamento dovute ad eventi avversi nel 18% dei pazienti studiati per aritmie. Gli eventi avversi che piu` frequentemente hanno portato alla so-spensione della terapia con Sotalex sono stati: stanchezza 4%, bradicardia (<50 bpm) 3%, dispnea 3%, eventi proaritmici 2%, astenia 2% e vertigini 2%. Di seguito vengono riportati, elencati per apparati interessati, gli eventi avversi considerati correlati con il farmaco, insortinell`1% o piu` dei pazienti trattati con Sotalex: Sistema Cardiovascolare: bradicardia, dispnea,
dolore toracico, palpitazioni, edema, anomalie dell`ECG, ipotensione, proartimia, sincope, insufficienza cardiaca, presincope. Dermatologici: rash. Apparato Digerente: nausea/vomito, diar-rea, dispepsia, dolore addominale, flatulenza. Sistema Muscoloscheletrico: crampi. Sistema
Nervoso: stanchezza, vertigini, astenia, stordimento, cefalea, disturbi del sonno, depressione,parestesie, alterazioni del tono dell`umore, ansia. Apparato Urogenitale: disfunzioni sessuali. Generali: disturbi della vista e dell`udito, alterazioni del gusto e febbre.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
ANESTESIA:
nel corso di interventi chirurgici condotti con anestetici mio-cardio-depressivi (es. ciclopropano, tricloroetilene) e` necessario somministrare i farmaci betabloccanti con cautela.
DIABETE MELLITO:
in pazienti con diabete mellito (specialmente se non bencompensato) o con pregressi episodi di ipoglicemia spontanea, Sotalex dovrebbe essere somministrato con attenzione poiche` i beta-bloccanti possono mascherare alcuni importanti segnipremonitori di ipoglicemia (es. tachicardia). T
IREOTOSSICOSI:
il beta-bloccante puo` mascherarealcuni segni clinici (es. tachicardia) di ipertiroidismo. Pazienti con sospetto ipertiroidismo dovrebbero evitare brusche interruzioni della terapia, che possono essere seguite da un peggio-ramento della sintomatologia. D
ISFUNZIONE EPATICA:
i pazienti con alterazione della funzionalita`epatica non mostrano riduzioni nell`eliminazione del Sotalex, dal momento che il farmaco non
e` soggetto al fenomeno del metabolismo da primo passaggio.
DISFUNZIONE RENALE:
Sotalex e` eli-minato principalmente per via renale, prevalentemente per filtrazione glomerulare. Esiste una correlazione diretta tra la funzione renale, valutata in base alla creatinina sierica e/o alla clea-rance della creatinina, e l`emivita di eliminazione del Sotalex P
SORIASI:
e` stato raramente ripor-tato che i beta-bloccanti hanno indotto un peggioramento dei sintomi di Psoriasis Vulgaris.
AVVERTENZE SPECIALI:
PROARITMIA:
l`evento avverso piu` pericoloso in corso di terapia anti-aritmicaconsiste nell`aggravamento delle aritmie pre-esistenti o l`induzione di nuove aritmie. I farmaci che prolungano l`intervallo QT possono causare la torsione di punta, una tachicardia ventrico-lare polimorfa. I dati in nostro possesso dimostrano che il rischio di sviluppare una torsione di punta e` associato con il prolungamento dell`intervallo QT e del QTc, la riduzione della frequenzacardiaca, storia di cardiomegalia o scompenso cardiaco, l`ipopotassiemia e l`ipomagnesiemia (ad es. come conseguenza dell`uso dei diuretici), le alte concentrazioni plasmatiche di farmaco(ad es. conseguente a sovradosaggio o ad insufficienza renale) e con interazioni del sotalolo con altri farmaci, come ad esempio anti-depressivi ed antiaritmici di Classe I. Le donne sem-brano essere maggiormente a rischio di sviluppare una torsione di punta. La torsione di punta e` un evento dose-dipendente che di solito si verifica subito dopo aver iniziato la terapia o in se-guito ad un incremento della dose, e che termina spontaneamente nella maggior parte dei pazienti. In alcuni casi la torsione di punta puo` essere associata a sintomi (es.: sincope) e puo`evolvere in fibrillazione ventricolare. Negli studi clinici di pazienti con tachicardia/fibrillazione ventricolare sostenuta, l`incidenza di eventi proaritmici gravi (torsioni di punta o esacerbazionedelle aritmie pre-esistenti) e` stata <2% per dosaggi superiori a 320 mg/die. L`incidenza di eventi proaritmici e` piu` che raddoppiata ai dosaggi piu` alti. Altri fattori di rischio per le torsioni dipunta sono l`eccessivo prolungamento del QTc e una storia pregressa di cardiomegalia o scompenso cardiaco. Pazienti con scompenso cardiaco e tachicardia ventricolare sostenutasono a piu` alto rischio per eventi proaritmici (7%). Eventi proaritmici possono verificarsi non solo durante la fase iniziale della terapia ma anche dopo ogni incremento posologico. Un incre-mento graduale e prudente del dosaggio riduce il rischio di proaritmia (vedi Dose, modo e tempo di somministrazione). Pertanto, Sotalex dovrebbe essere somministrato con cautela se ilQTc e` maggiore di 500 msec durante il trattamento; nel caso in cui l`intervallo QTc sia maggiore di 550 msec deve essere attentamente valutato se ridurre la dose o sospendere la terapia. Acausa della genesi multifattoriale della torsione di punta bisognerebbe comunque fare attenzione, indipendentemente dalla durata dell`intervallo QTc.
INTERRUZIONE IMPROVVISA DEL TRATTAMENTO:
occasionalmente, in seguito all`interruzione della terapia beta-bloccante e` stata osservatauna ipersensibilita` alle catecolamine (aggravamento della sintomatologia anginosa, aritmie e raramente infarto del miocardio). Pertanto e` opportuno, in particolare in pazienti con cardiopatiaischemica, monitorare attentamente il paziente quando si interrompe la terapia con Sotalex somministrato cronicamente. Se possibile il dosaggio andrebbe gradualmente ridotto in un pe-riodo di 1-2 settimane. Dal momento che la cardiopatia ischemica e` patologia di frequente riscontro e talvolta non viene diagnosticata, si puo` verificare che una brusca interruzione dellaterapia con Sotalex possa rivelare una latente insufficienza coronarica. I
NSUFFICIENZA CARDIACA:
il beta-bloccante puo` deprimere ulteriormente la contrattilita` miocardica e indurre un peggioramento dell`insufficienza cardiaca. Si consiglia di prestare attenzione quando si inizia la terapiain pazienti con disfunzione ventricolare sinistra adeguatamente controllata dalla terapia (es. ACE-Inibitori, diuretici, digitale); in tal caso e` opportuno somministrare una dose iniziale bassadi Sotalex ed incrementre il dosaggio gradualmente. Post Infarto: in pazienti post-infartuati con disfunzione ventricolare sinistra devono essere attentamente valutati i rischi ed i benefici con-nessi con la somministrazione di sotalolo. All`inizio della terapia e nel corso della stessa sono di particolare importanza un attento monitoraggio e l`aumento graduale del dosaggio. I risultatinegativi osservati negli studi clinici condotti con farmaci anti-aritmici (es.: apparente eccesso della mortalita`) suggeriscono che Sotalex non dovrebbe essere somministrato nei pazienti confrazione di eiezione del ventricolo sinistro <= 40% senza che siano presenti aritmie ventricolari severe.
DISTURBI ELETTROLITICI:
Sotalex non dovrebbe essere usato in pazienti con ipopotassie-mia o ipomagnesemia senza aver corretto tali alterazioni. Queste condizioni possono ulteriormente prolungare la durata del tratto QT ed aumentare il rischio di torsione di punta. Particolareattenzione dovrebbe essere riservata al bilancio idro-elettrolitico ed all`equilibrio acido-basico nei pazienti con diarrea grave o prolungata o nei pazienti sottoposti a trattamento che faciliti l`eli-minazione urinaria di magnesio e/o potassio. A
LTERAZIONI DELL`ELETTROCARDIOGRAMMA:
Prolun-gamenti eccessivi dell`intervallo QT (>550 msec) possono essere un segno di tossicita` e
devono essere evitati. Negli studi clinici condotti in pazienti aritmici trattati con Sotalex e` stataosservata una bradicardia sinusale (frequenza cardiaca <50 bpm) nel 13% dei casi. Tale condizione, di per se`, aumenta il rischio della torsione di punta. Disturbi della conduzione a livellodel nodo del seno (pausa, arresto e disfunzione sinusale) sono stati evidenziati in meno dell`1% dei pazienti. L`incidenza del blocco atrio-ventricolare di II e III grado e` risultata approssimativa-mente dell`1%. A
NAFILASSI:
pazienti con storia di allergia possono avere reazioni allergiche piu`severe in corso di terapia con beta-bloccanti. Inoltre, tali pazienti possono non rispondere adeguatamente alle dosi di epinefrina impiegate usualmente come terapia anti-allergica.
USO IN PEDIATRIA:
L`efficacia e la tollerabilita` nei bambini non e` stata adeguatamente determinata.
USO IN GRAVIDANZA:
Gli studi su animali non hanno mostrato un effetto teratogeno o altri effetti po-tenzialmente nocivi per il feto. Sotalolo cloridrato ha dimostrato di passare la barriera ematoplacentare ed e` stato riscontrato nel liquido amniotico. I composti beta-bloccanti possono ri-durre la perfusione placentare, e cio` puo` indurre morte del feto o parto prematuro. Inoltre, possono comparire nel feto o nel neonato alcuni effetti avversi (ipoglicemia e bradicardia). Nelneonato e` aumentato il rischio di sviluppare complicazioni cardiache e polmonari, pertanto non dovrebbe essere usato in gravidanza. Sotalex e` escreto nel latte degli animali da laboratorio ede` stato rinvenuto nel latte materno. A causa degli eventi avversi potenziali che si possono verificare in corso di allattamento, durante l`assunzione di Sotalex, bisognerebbe optare per l`inter-ruzione dell`allattamento o per sospendere l`assunzione della terapia, in dipendenza dall`importanza del farmaco per la madre.
INTERAZIONI:
ANTIARITMICI:
i farmaci antiaritmici di Classe I (es. diisopiramide, chinidina e pro-cainamide) e i farmaci di Classe III (es. amiodarone) non sono raccomandati come terapia concomitante al Sotalex a causa della loro capacita` di prolungare il periodo refrattario. Lasomministrazione contemporanea di altri beta-bloccanti con Sotalex puo` dare un effetto additivo di Classe II.
DIURETICI DEPLETORI DI POTASSIO:
questi farmaci possono indurre ipopotassiemiao ipomagnesemia, aumentando il rischio di torsione di punta. F
ARMACI DEPLETORI DI POTASSIO:
l`amfotericina B per via iv, i corticosteroidi sistemici, ed alcuni composti lassativi, possono indurre ipopotassiemia; i livelli di potassio ematico andrebbero monitorati ed eventualmente cor-retti durante l`impiego di Sotalex. F
ARMACI CHE PROLUNGANO IL TRATTO QT:
Sotalex dovrebbeessere somministrato con estrema cautela insieme ad altri farmaci che prolungano l`intervallo
QT come gli antiaritmici di Classe I, le fenotiazine, gli antidepressivi triciclici, la terfenadina el`astemizolo. D
IOSSINA:
dosi singole e multiple di Sotalex non modificano significativamente i li-velli di digossinemia. Eventi proaritmici risultano piu` frequenti in pazienti trattati contemporaneamente con sotalolo e digossina; peraltro questo puo` essere giustificato, nei pazienti chericevono digossina, dalla presenza di scompenso cardiaco, noto fattore di rischio per eventi proaritmici. CALCIO-
ANTAGONISTI:
somministrazioni concomitanti di beta-bloccanti e calcio-anta-gonisti possono indurre fenomeni ipotensivi, bradicardia, anomalie della conduzione e rendere manifesta clinicamente una condizione di insufficienza cardiaca. I beta-bloccanti non dovreb-bero essere somministrati in combinazione con calcio-antagonisti ad azione cardiodepressiva come il verapamil e il diltiazem, a causa degli effetti additivi sulla conduzione atrioventricolaree sulla funzione ventricolare. A
GENTI ANTIADRENERGICI:
l`uso concomitante di un beta-bloccantecon agenti antiadrenergici, come la reserpina e la guanetidina, puo` determinare una riduzione
eccessiva del tono adrenergico a riposo. Tali pazienti dovrebbero essere monitorati attentamen-te onde evitare l`insorgenza di ipotensione e/o marcata bradicardia che possono evolvere in eventi sincopali.
INSULINA E AGENTI IPOGLICEMIZZANTI ORALI:
puo` verificarsi ipoglicemia ed il dosag-gio di farmaci anti-diabetici puo` richiedere degli opportuni adeguamenti della posologia. Sotalex puo` mascherare i sintomi di ipoglicemia. AGENTI BETA2-
MIMETICI:
farmaci beta-agonisti come ilsalbutamolo, la terbutalina e l`isoprenalina potrebbero dover essere somministrati a dosaggi maggiori quando usati in concomitanza con Sotalex.
C LONIDINA:
I farmaci beta-bloccanti pos-sono potenziare l`ipertensione (effetto "rebound") dovuta all`improvvisa interruzione della somministrazione di clonidina; pertanto i beta-bloccanti dovrebbero essere opportunamenteinterrotti alcuni giorni prima della graduale interruzione della Clonidina. F
ARMACI TUBOCURARINASIMILI:
La contemporanea somministrazione di agenti betabloccanti puo` indurre prolungamentodel blocco neuromuscolare. E
SAMI DI LABORATORIO:
La presenza di sotalolo nelle urine puo` farrisultare dei livelli falsamente elevati di metanefrina urinaria quando misurata con metodi fotometrici. I pazienti con sospetto feocromocitoma, trattati con sotalolo, devono dosare la meta-nefrina urinaria con metodiche diagnostiche alternative (es.: HPLC con estrazione in fase solida) alla fotometria.
POSOLOGIA:
L`inizio del trattamento con Sotalex e gli aggiustamenti posologici successivi an-drebbero preceduti da una appropriata valutazione clinica del paziente, come la misurazione
dell`intervallo QT all`elettrocardiogramma, della funzione renale e dell`equilibrio idro-elettrolitico,nonche` della assunzione concomitante di altri composti farmacologici. Cosi come per altri farmaci antiaritmici, all`inizio e nell`eventualita` di incrementi posologici della terapia con Sotalex,andrebbe monitorato il ritmo cardiaco. Il dosaggio deve essere individualizzato e basato sulla risposta del paziente al trattamento. Effetti proaritmici possono verificarsi non solo all`inizio del-la terapia ma ogniqualvolta si incrementi il dosaggio. In considerazione delle sue proprieta` betabloccanti, il trattamento con Sotalex non dovrebbe essere sospeso bruscamente,specialmente nei pazienti con cardiopatia ischemica (angina pectoris, infarto del miocardio pregresso) o ipertensione arteriosa, al fine di prevenire esacerbazioni della malattia di base. E` sug-gerito il seguente schema posologico: la dose iniziale e` di 80 mg, somministrata in dose singola o in due dosi refratte (una somministrazione ogni 12 ore). Il dosaggio puo` essere aumentatogradualmente, mantenendo gli intervalli di 2-3 giorni tra ogni incremento posologico, onde consentire il raggiungimento dello stato stazionario ed il monitoraggio della durata del tratto QT. Al-cuni pazienti con aritmie ventricolari minacciose, refrattarie alla terapia, possono richiedere la somministrazione di 480-640 mg/die. Tuttavia questa posologia dovrebbe essere raggiuntasolo se il beneficio supera il rischio di reazioni avverse, particolarmente le torsioni di punta. D
OSAGGIO NELL`INSUFFICIENZA RENALE. Sotalex e` escreto principalmente attraverso le urine, e pertantoil dosaggio va ridotto quando la clearance della creatinina e` < di 60 ml/min, secondo il seguente schema: Clearance della Creatinina(ml/min) Dose raccomandata > 60 dose usuale 30-60 1/2 della dose usuale10-30 1/4 della dose usuale
< 10 non somministrare La clearance della creatinina puo` essere estrapolata dal valore della creatininemia sierica, se-condo la formula di Cockroft e Gault:
(140-eta`) x Peso(Kg) Uomini: --------------------------------- 72 x Creatinina sierica (mg/dl).
Donne: idem x 0.85.
DOSAGGIO NELL`INSUFFICIENZA EPATICA:
nei pazienti con insufficienza epatica non e` richiesta alcunariduzione del dosaggio.
SOVRADOSAGGIO:
Episodi di sovradosaggio, intenzionale o accidentale, hanno raramente causatoil decesso. L`emodialisi e` in grado di ridurre significativamente i livelli di Sotalex nel sangue. I segni che piu` comunemente possono insorgere in caso di sovradosaggio sono: bradicardia,scompenso cardiaco, ipotensione, broncospasmo e ipoglicemia. In casi di sovradosaggio intenzionale di Sotalex di grande entita` (2-16 g) possono essere riscontrati i seguenti aspetti cli-nici: ipotensione, bradicardia, prolungamento dell`intervallo QT, complessi ventricolari prematuri, tachicardia ventricolare, torsione di punta. Nel caso di sovradosaggio, la terapia conSotalex dovrebbe essere sospesa ed il paziente strettamente osservato. Ove richiesto, si suggeriscono i seguenti interventi terapeutici: Bradicardia: atropina, un altro composto anticoliner-gico, un agonista beta-adrenergico o un "pacing cardiaco" transvenoso. Blocco cardiaco (II/III grado): "Pacing cardiaco" transvenoso. Ipotensione: epinefrina piuttosto dell`isoproterenolo onorepinefrina puo` essere utile, dipende dai fattori associati. Broncospasmo: aminofillina o un agonista beta2-adrenergico per via aerosol. Torsione di punta: cardioversione elettrica,"pacingcardiaco" tranvenoso, epinefrina e/o solfato di magnesio.