SOMAVERT
SOMAVERT
1)
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
----------------------------
SOMAVERT 10 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile.
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
---------------------------------------
Ogni flaconcino contiene 10 mg di pegvisomant.
Dopo ricostituzione, 1 ml di soluzione contiene 10 mg di
pegvisomant.
Pegvisomant e` prodotto mediante tecnologia DNA ricombinante
utilizzando come sistema di espressione E.COLI.
Per gli eccipienti vedere la sez. 6.1
3)
FORMA FARMACEUTICA:
------------------
Polvere e solvente per soluzione iniettabile.
La polvere e` da bianca a leggermente biancastra.
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
---------------------
4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
Trattamento di pazienti con acromegalia, che non hanno risposto in
modo adeguato ad intervento chirurgico e/o a radioterapia, e per i
quali un`appropriata terapia farmacologica con analoghi della
somatostatina si e` dimostrata inefficace nel normalizzare le
concentrazioni di IGF-1 o e` risultata non tollerata.
4.2)
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
Il trattamento deve iniziare sotto la supervisione di un Medico
con esperienza nel trattamento dell`acromegalia.
Va considerato se continuare il trattamento con analoghi della
somatostatina poiche` l`utilizzo in combinazione con SOMAVERT non
e` stato studiato.
Una dose iniziale di 80 mg deve essere somministrata per via
sottocutanea sotto controllo Medico. Successivamente devono essere
somministrati una volta al giorno mediante iniezione sottocutanea
SOMAVERT 10 mg, ricostituito in 1 ml di acqua per iniettabili.
Aggiustamenti posologici devono essere basati sui livelli serici
di IGF-I.
Le concentrazioni sieriche di IGF-I sierico devono essere misurate
ogni quattro - sei settimane e la dose deve essere adeguata con
incrementi di 5 mg/giorno per mantenere la concentrazione sierica
di IGF-I nei limiti di normalita` per l`eta` e per mantenere una
ottimale risposta terapeutica.
La dose massima non deve superare i 30 mg/giorno.
PAZIENTI ANZIANI
Non e` richiesto alcun aggiustamento della dose.
PAZIENTI PEDIATRICI
Non sono state stabilite la sicurezza e l`efficacia di SOMAVERT in
pazienti pediatrici.
PAZIENTI CON FUNZIONALITA` EPATICA O RENALE COMPROMESSA
Non sono state stabilite la sicurezza e l`efficacia di SOMAVERT in
pazienti con insufficienza renale o epatica.
PAZIENTI DIABETICI
La sensibilita` all`insulina puo` aumntare dopo l`inizio del
trattamento con SOMAVERT. In alcuni pazienti diabetici trattati
con insulina o con farmaci ipoglicemizzanti orali e` stato
osservato il rischio di ipoglicemia durante il trattamento con
SOMAVERT. Quindi, in pazienti con diabete mellito puo` essere
necessaria una diminuzione della dose d`insulina o dei farmaci
ipoglicemizzanti orali (vedere sez. 4.4 e 4.5).
4.3)
CONTROINDICAZIONI:
Ipersensibilita` verso pegvisomant o verso uno qualsiasi dei suoi
eccipienti.
4.4)
SPECIALI AVVERTENZE E SPECIALI PRECAUZIONI PER L`USO:
Tumori ipofisari GH secernenti possono talvolta espandersi
causando gravi complicazioni (es. alterazioni del campo visivo).
Il trattamento con SOMAVERT non riduce le dimensioni della massa
tumorale. Tutti i pazienti affetti da questi tumori devono essere
attentamente controllati al fine di evitare qualsiasi eventuale
progressione delle dimensioni della massa tumorale durante il
trattamento.
SOMAVERT e` un potente antagonista dell`azione dell`ormone della
crescita. La somministrazione di SOMAVERT puo` causare una
condizione di deficit di ormone della crescita, nonostante la
presenza di elevati livelli sierici dello stesso. Le
concentrazioni sieriche di IGF-I devono essere monitorate e
mantenute nei limiti di normalita` relativi all`eta` del paziente
mediante aggiustamento della dose di SOMAVERT.
Le concentrazioni sieriche di alanina aminotransferasi (ALT) e di
aspartato transaminasi (AST) devono essere controllate ad
intervalli di 4-6 settimane per i primi sei mesi di trattamento
con SOMAVERT o in qualsiasi momento in pazienti con evidenti
sintomi di epatite. Devono essere escluse evidenze di tipo
ostruttivo del tratto biliare in pazienti con innalzamenti di ALT
e AST o in pazienti trattati in precedenza con qualsiasi analogo
della somatostatina.
La somministrazione di SOMAVERT deve essere interrotta se
persistono segni di malattia epatica.
Gli studi condotti con SOMAVERT in pazienti diabetici trattati sia
con insulina o con farmaci ipoglicemizzanti orali hanno
evidenziato in questa popolazione il rischio di ipoglicemia.
Quindi nei pazienti acromegalici con diabete mellito, puo` essere
necessaria una riduzione della dose di insulina o di farmaci
ipoglicemizzanti. (vedi anche sez. 4.2 e 4.5).
I benefici terapeutici di una riduzione della concentrazione di
IGF-I che si manifestano nel miglioramento delle condizioni
cliniche del paziente, potrebbero potenzialmente aumentare la
fertilita` nelle pazienti femmine. Se necessario, le pazienti
devono essere informate di usare un contraccettivo adeguato. Il
trattamento con SOMAVERT non e` raccomandato durante la gravidanza
(vedi anche sez. 4.6).
Non e` stato ampiamente valutato l`uso di SOMAVERT in combinazione
con altri farmaci indicati nel trattamento dell`acromegalia.
4.5) INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI E ALTRE FORME DI
INTERAZIONE:
Le interazioni tra SOMAVERT e altri farmaci non sono state
valutate in studi specifici.
I pazienti in trattamento con insulina o con farmaci
ipoglicemizzanti orali possono necessitare di una riduzione della
dose di questi farmaci a causa dell`effetto di pegvisomant sulla
sensibilita` dell`insulina. (vedere sezioni 4.2 e 4.4).
SOMAVERT e` strutturalmente molto simile all`ormone della
crescita, e` pertanto possibile una reazione crociata con i
dosaggi di ormone della crescita disponibili in commercio. Dato
che le concentrazioni plasmatiche terapeuticamente efficaci di
SOMAVERT, sono da 100 a 1000 volte superiori alle effettive
concentrazioni plasmatiche di ormone della crescita riscontrate
negli acromegalici, le determinazioni delle concentrazioni
plasmatiche di ormone delle crescita risulterebbero riportate in
modo falsato nei dosaggi dell`ormone della crescita in commercio.
Il trattamento con SOMAVERT non deve quindi essere monitorato o
modificato sulla base delle concentrazioni plasmatiche di ormone
della crescita risultanti da tali determinazioni.
4.6)
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO:
Per pegvisomant non sono disponibili dati clinici relativi a
pazienti in gravidanza.
Risultano insufficienti gli studi negli animali rispetto agli
effetti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul
parto o sullo sviluppo postatale (vedere sez. 5.3).
Non e` noto il rischio potenziale per l`uomo. Di conseguenza
SOMAVERT non e` raccomandato durante la gravidanza (vedere anche
sez. 4.4)
USO DURANTE L`ALLATTAMENTO
Non e` noto se pegvisomant viene escreto nel latte materno. Di
conseguenza, SOMAVERT non deve essere usato in donne che allattano
o l`allattamento deve essere interrotto.
4.7)
EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE E DI USARE MACCHINARI:
Non sono stati condotti studi per valutare gli effetti sulla
capacita` di guidare e di usare macchinari.
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
L`elenco sottoriportato riporta le reazioni avverse evidenziate
negli studi clinici. Sono stati riportati solo gli eventi per i
quali c`e` stato un ragionevole sospetto di una relazione causale
con il trattamento con SOMAVERT.
In studi clinici, per pazienti trattati con pegvisomant (n=160),
la maggioranza di reazioni avverse a pegvisomant sono state di
grado da lieve a moderato, di durata limitata e non e` stato
necessario interrompere il trattamento.
Gli eventi avversi piu` comunemente riportati e considerati
correlati a SOMAVERT, osservati in una percentuale maggiore/uguale
5% dei pazienti con acromegalia durante gli studi clinici, sono
stati reazioni al sito di iniezione 11%, sudorazione 7%, mal di
testa 6% e astenia 6%. La maggioranza delle reazioni nel sito di
iniezione sono state caratterizzate da eritemi locali e dolore,
risoltisi spontaneamente con trattamento sintomatico locale,
mentre la terapia con SOMAVERT veniva continuata.
Nel 16.9% di pazienti trattati con SOMAVERT si e` osservato lo
sviluppo di isolati anticorpi anti ormone della crescita a basso
titolo. Non e` noto il significato clinico di questi anticorpi
Gli eventi avversi sono elencati secondo le seguenti categorie:
Molto comune: maggiore/uguale 10%
Comune: maggiore/uguale 1% e minore 10%
Non comune: maggiore/uguale 0.1% e minore 1%
DISTURBI GASTROINTESTINALI:
Comuni: Diarrea, costipazione, nausea, vomito, gonfiore
addominale, dispepsia, flatulenza, indici di funzionalita` epatica
elevati.
Non comuni: Secchezza delle fauci, emorroidi, ipersecrezione
salivare, alterazione dentarie.
DISTURBI GENERALI
Comuni: Sindrome simil-influenzale, senso di fatica, ecchimosi o
sanguinamento in sede di iniezione, reazione cutanea in sede di
iniezione, ipertrofia in sede di iniezione.
Non comuni: Edema degli arti inferiori, febbre, debolezza,
astenia, alterazione della sensibilita`, anomalia di
cicatrizzazione, edema periferico.
DISTURBI DEL SISTEMA MUSCOLOSCHELETRICO, DEL CONNETTIVO E ED
OSSEO:
Comuni: artralgia, mialgia, gonfiore delle estremita`.
Non comuni: artrite
DISTURBI DEL SISTEMA NERVOSO:
Comuni: Cefalea, vertigini, sonnolenza, tremori
Non comuni: Ipoestesia, disgeusia, emicrania, narcolessia
DISTURBI DEL TESSUTO CUTANEO E SOTTOCUTANEO:
Comuni: Sudorazione, prurito, rash cutaneo.
Non comuni: Edema facciale, secchezza della cute, tendenza
all`ecchimosi, sudorazione notturna.
DISTURBI PSICHIATRICI:
Comuni: Sogni anomali, disturbi del sonno
Non comuni: Collera, apatia, confusione, aumento della libido,
attacchi di panico, perdita della memoria a breve termine.
DISTURBI METABOLICI E NUTRIZIONALI:
Comuni: Ipercolesterolemia, aumento di peso, iperglicemia, fame.
Non comuni: Ipertrigliceridemia, ipoglicemia.
DISTURBI RESPIRATORI,
TORACICI E DEL MEDIASTINO:
Non comuni: Dispnea.
DISTURBI OCULARI:
Non comuni: Astenopia, dolore agli occhi.
DISTURBI RENALI ED URINARII:
Non comuni: Ematuria, proteinuria, poliuria, insufficienza renale.
DISTURBI VASCOLARI:
Comuni: Ipertensione.
DISTURBI DELL`UDITO E DEL LABIRINTO:
Non comuni: Malattia di Meniere
DISTURBI EMATICI E LINFATICI:
Non comuni: Trombocitopenia, leucopenia, leucocitosi, tendenza al
sanguinamento.
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
Esiste un`esperienza limitata di sovradosaggio con SOMAVERT. E`
stato riportato un caso di sovradosaggio acuto con
somministrazione di 80 mg/giorno per 7 giorni, in cui il paziente
ha lamentato un leggero aumento della stanchezza e secchezza delle
fauci. Nella settimana successiva all`interruzione del trattamento
gli eventi avversi osservati sono stati: insonnia, aumento della
fatica, tracce di edema declive, fine tremore ed aumento di peso.
Dopo due settimane dall`interruzione del trattamento, e` stata
osservata leucocitosi e moderato sanguinamento nel sito di
iniezione e di puntura venosa, che sono stati considerati
possibilmente correlati a SOMAVERT.
In caso di sovradosaggio, la somministrazione di SOMAVERT deve
essere interrotta e non dove essere ripristinata finche` i livelli
di IGF-I non rientrino entro o sopra il range di normalita`.
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
-------------------------
5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:
GRUPPO FARMACOTERAPEUTICO:
antagonisti della somatropina CODICE
ATC:
H01A X (proposto)
Pegvisomant e` un analogo dell`ormone della crescita umana
geneticamente modificato, per essere un antagonista del recettore
dell`ormone della crescita.
Pegvisomant si lega ai recettori dell`ormone della crescita sulle
superfici cellulari dove blocca il legame con l`ormone della
crescita e quindi interferisce con la trasduzione del segnale
intracellulare dell`ormone della crescita.
Pegvisomant e` altamente selettivo per il recettore del GH e non
reagisce in modo crociato con altri recettori citochinici, inclusa
la prolattina. L`inibizione dell`azione dell`ormone della crescita
con pegvisomant porta ad una diminuzione delle concentrazioni
plasmatiche di IGF-I (insulin-like growth factor-I), come anche di
altre proteine plasmatiche responsive all`ormone della crescita
quali IGF-I "free", ALS (subunita` acido labile di IGF-I) e IGFBP-
3 (insulin like growth factor binding protein 3).
Sono stati trattati pazienti acromegalici (n=112) per 12 settimane
nell`ambito di uno studio multicentrico, in doppio cieco,
randomizzato, comparativo tra pegvisomant e placebo. Nel gruppo
dei pazienti trattati con pegvisomant durante tutte le visite
successive alla basale si sono osservate riduzioni medie di IGF-I
statisticamente significative dose-dipendenti (p minore 0.0001),
di "free" IGF-I (p minore 0,05), di IGFBP-3 (p minore 0,05) e di
ALS (p minore 0,05).
Le IGF-I sieriche si sono normalizzate alla fine dello studio
(12ma settimana) nel 9,7%, 38.5% , 75% e nel 82% dei soggetti
trattati rispettivamente con placebo, con 10 mg/die, 15 mg/die o
20 mg/die SOMAVERT.
In tutti i gruppi si sono osservate differenze statisticamente
significative (p minore 0.05) di miglioramento dello score
relativo a segni e a sintomi clinici per aumenti rispetto al
placebo.
Un gruppo di 38 soggetti acromegalici e` stato seguito in uno
studio a lungo termine, aperto, dose-titolato per almeno 12 mesi
consecutivi di dosaggio giornaliero con pegvisomant (media = 55
settimane). La concentrazione media di IGF-I in questo gruppo
veniva ridotta da 917 ng/ml a 299 ng/ml durante il trattamento con
pegvisomant, con il 92% che raggiungeva una concentrazione di IGF-
I normale per l`eta`.
5.2)
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE:
Dopo somministrazione sottocutanea l`assorbimento di pegvisomant
e` lento e prolungato e il picco delle concentrazioni plasmatiche
e` stato generalmente ottenuto dopo 33-77 ore dalla
somministrazione. L`estensione media dell`assorbimento di una dose
sottocutanea e` stata del 57% rispetto ad una dose endovenosa.
L`apparente volume di distribuzione di pegvisomant e`
relativamente piccolo (7-12 l).
La clearance media sistemica di pegvisomant a seguito di dosi
multiple e` stimata essere 28 ml/h per dosi sottocutanee tra 10 e
20 mg/die. La clearance renale di pegvisomant e` trascurabile ed
e` meno dell`1% della clearance sistemica. Pegvisomant e`
lentamente eliminato dal plasma con stime medie di emivita
variabili generalmente da 74 a 172 ore a seguito sia di dosi
singole che multiple. Il metabolismo di pegvisomant non e`
studiato.
Dopo singola somministrazione per via sottocutanea di pegvisomant
si e` osservata una cinetica non lineare con dosi crescenti di
10,15 o 20 mg. Approssimativamente negli studi di farmacocinetica
e` stata osservata una farmacocinetica lineare allo steady state.
I dati in 2 studi a lungo termine su una popolazione di 145
pazienti che avevano ricevuto giornalmente dosi di pegvisomant di
10, 15 o 20 mg, hanno dimostrato che le concentrazioni seriche
medie (+/- SD) di pegvisomant sono state rispettivamente di circa
8800 +/- 6300, 13200 +/- 8000 e 15600 +/- 10300 ng/ml.
Le farmacocinetiche di pegvisomant sono simili in volontari sani
normali e in pazienti acromegalici, sebbene individui piu` pesanti
tendano ad avere una clearance sistemica di pegvisomant piu` alta
rispetto ad individui meno pesanti e quindi potrebbero richiedere
dosi piu` elevate di pegvisomant.
Non sono disponibili dati farmacocinetici in popolazioni
particolari (bambini, popolazioni con insufficienza renale ed
epatica).
5.3)
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA:
Dati preclinici a seguito di studi di tossicita` per
somministrazioni ripetute nel ratto e nella scimmia non hanno
evidenziato particolari rischi per l`uomo. Comunque, a causa
dell`elevata risposta farmacologica nella scimmia, non sono state
studiate esposizioni sistemiche a dosaggi piu` elevati di quelli
raggiunti nei pazienti alle dosi terapeutiche. Non sono stati
condotti altri studi di tossicita` sulla riproduzione nell`animale
a parte il test segmento II nel coniglio.
Non sono disponibili dati sul potenziale cancerogeno.
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
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6.1)
LISTA DEGLI ECCIPIENTI:
Polvere:
Glicina
Mannitolo (E421)
Sodio fosfato anidro bibasico
Sodio fosfato monobasico monoidrato
SOLVENTE:
Acqua per iniettabili
6.2)
INCOMPATIBILITA`:
Questo prodotto medicinale non deve essere mescolato con altri
medicinali ad eccezione di questi menzionati nella sezione 6.6.
6.3)
VALIDITA`:
9 mesi
Dopo ricostituzione, il prodotto deve essere utilizzato
immediatamente.
6.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
Non conservare al di sopra di 25 gradi C. Non congelare.
Conservare il contenitore nell`astuccio esterno per proteggerlo
dalla luce.
DOPO RICOSTITUZIONE:
Da utilizzare immediatamente.
6.5)
NATURA E CONTENUTO DEL CONTENITORE:
Polvere in un flaconcino da 6 ml (vetro tipo I) con un tappo di
gomma (butilica) e 8 ml di solvente in un flaconcino (vetro tipo
I) con un tappo di gomma (butilica).
Confezione: 30 flaconcini di polvere con 30 flaconcini di
solvente.
6.6) ISTRUZIONI PER L`USO,
LA MANIPOLAZIONE E L`ELIMINAZIONE:
Ricostituire usando 1 ml di acqua per iniettabili.
Aggiungere il solvente al flaconcino di polvere per iniezione.
Sciogliere delicatamente la polvere con un movimento rotatorio
lento. Non agitare con forza, cio` potrebbe causare la
denaturazione del principio attivo.
Dopo ricostituzione, se la soluzione e` torbida o contiene
particelle, il prodotto deve essere scartato.
Solo per monouso. Il prodotto non utilizzato deve essere smaltito
in confomita` ai requisiti di legge locali.
7)
TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
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Pharmacia Enterprises S.A.
6, Circuit de la Foire internationale
BP 2507
L-1025 Lussemburgo
G.D. del Lussemburgo
8) NUMERO (I) DELL`AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
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ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
---------------------------
EU/1/02/240/001
9) DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/
RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE:
--------------------------------------------------------
13 novembre 2002
10)
DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
---------------------------
----
(GIOFIL FEBBRAIO 2003)