SINTROM
NOVARTISFARMA SpAPRINCIPIO ATTIVO:
Acenocumarolo.
ECCIPIENTI:
Silice precipitata; lattosio; magnesio stearato; amido di mais; amido di mais prege-latinizzato (solo cpr 4 mg); metilidrossipropilcellulosa (solo cpr 21 mg); talco (solo cpr 1 mg).
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Anticoagulante orale.
INDICAZIONI:
Trattamento e prevenzione di affezioni tromboemboliche.
CONTROINDICAZIONI:
Ipersensibilita` nota all`acenocumarolo e ai derivati cumarinici correlati. Gra-vidanza. Mancanza di cooperazione da parte del paziente (p.es. pazienti non sottoposti a stretta
sorveglianza, anziani, alcolisti e pazienti con disturbi psichiatrici). Sintrom e` controindicato an-che in tutti gli stati patologici nei quali il rischio di emorragia e` maggiore del possibile beneficio clinico, per esempio: diatesi emorragica e/o discrasia ematica; subito prima o dopo interventichirurgici sul sistema nervoso centrale, nonche` operazioni oftalmiche e interventi chirurgici massivi; ulcera peptica o in presenza di emorragia nel tratto gastrointestinale, nel tratto uroge-nitale o nel sistema respiratorio, nonche` in caso di emorragie cerebrovascolari, pericardite e versamenti pericardici, ed endocardite subacuta batterica; grave ipertensione, gravi lesioni pa-renchimali di fegato e reni; aumentata attivita` fibrinolitica come dopo operazioni su polmoni, prostata, utero, ecc.; grave insufficienza circolatoria con fegato da stasi.
EFFETTI INDESIDERATI:
In base all`intensita` della terapia, all`eta` del paziente ed alla natura della malattiadi base (ma non alla durata del trattamento), le complicazioni piu` frequentemente riportate con
gli anticoagulanti sono state le emorragie in diverse parti del corpo. Se si verifica emorragia inun paziente il cui tempo di tromboplastina sia compreso nei valori terapeutici, il caso va verificato diagnosticamente (in vista della possibilita`, p.es., di ulcerazioni, tumori, turbe congenitedella coagulazione). L`emorragia si manifesta prevalentemente nel tratto gastrointestinale (melena), nel cervello, nel tratto urogenitale (ematuria macro e microscopica), nell`utero (metrorra-gia e menorragia), nel fegato e nella cistifellea (ematobilia), e nell`occhio. Le turbe gastrointestinali (perdita di appetito, nausea, vomito) e le reazioni allergiche in forma di ortica-ria, dermatite e febbre, nonche` la perdita reversibile dei capelli (alopecia) sono state raramente notate con derivati cumarinici similari. Sono stati segnalati anche casi isolati di necrosi cutaneaemorragica, in genere associata a deficienza congenita di proteina C, e di danni epatici.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Le condizioni o affezioni nelle quali Sintrom puo` mostrare un ridotto le-game alle proteine, e quindi una maggiore attivita`, e nelle quali e` pertanto necessaria stretta sorveglianza medica, sono, ad esempio, tireotossicosi, tumori, turbe renali, infezioni einfiammazione. Occorre cautela in tutte le patologie a rischio di emorragia grave, quali discrasie ematiche emorragiche, emofilia, manifestazioni di tipo necrotico a carico della cute, minaccedi aborto, endocardite batterica subacuta e ferite chirurgiche estese in seguito ad interventi chirurgici recenti, diminuita sintesi o assorbimento di vitamina K. A causa del ristretto margine te-rapeutico del principio attivo, la dose di Sintrom va titolata accuratamente in base alla risposta del paziente, che puo` essere alterata da vari fattori, quali la sensibilita` individuale, fattori gene-tici, il grado di funzionalita` epatica o renale, malattie concomitanti, diminuita sintesi o assorbimento della vitamina K, terapia concomitante con altri farmaci che possono alterarne ilmetabolismo o la quota legata alle proteine plasmatiche. In pazienti con funzionalita` epatica compromessa e` richiesta particolare cautela in quanto anche la produzione dei fattori della co-agulazione puo` venire alterata. I disturbi dell`assorbimento gastrointestinale possono alterare l`effetto anticoagulante di Sintrom. In caso di grave insufficienza cardiaca si deve adottare unoschema posologico estremamente cauto, poiche` l`attivazione o la gamma-carbossilazione dei fattori della coagulazione puo` venire ridotta in caso di congestione epatica. Allo stadio di ricom-pensazione, tuttavia, puo` essere necessario elevare il dosaggio. Nei pazienti anziani la terapia con anticoagulanti deve essere attentamente controllata. Poiche` l`acenocumarolo viene ampia-mente metabolizzato nel fegato, l`insufficienza renale ha scarsi effetti nella sua eliminazione. Va tuttavia usata cautela per la possibilita` di disfunzioni piastriniche di base. Durante il trattamentocon anticoagulanti le iniezioni intramuscolari e sottocutanee possono causare ematomi e sono pertanto controindicate. Le iniezioni endovenose, d`altro canto, non portano a tali complicazio-ni. Quando interventi diagnostici o terapeutici (p.es. angiografia, puntura lombare, chirurgia minore, estrazioni dentali, ecc.) rendono necessaria la diminuzione del tempo di tromboplastina,tale operazione va effettuata con estrema cautela.
AVVERTENZE SPECIALI:
EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE O SULL`USO DI MACCHINE. Sintrom non ha al-cuna influenza sulla capacita` di guidare e sull`uso di macchine. Ai pazienti ambulatoriali si raccomanda, tuttavia, di portare con se` un certificato di terapia anticoagulante in corso, perinformare i soccorritori nella eventualita` di incidenti con ferite.
USO IN GRAVIDANZA:
Il farmaco non deve essere impiegato durante la gravidanza e nelle donne cheallattano. Nelle donne in eta` fertile sono necessarie misure contraccettive durante il trattamento.
INTERAZIONI:
Delle molte possibili interazioni tra i cumarinici e gli altri farmaci, si riferiscono soloquelle clinicamente rilevanti. I meccanismi importanti coinvolti in tali interazioni sono: disturbi dell`assorbimento, inibizione o induzione del sistema di metabolismo enzimatico e ridotta di-sponibilita` della vitamina K necessaria per la gamma-carbossilazione dei fattori del complesso protrombina. Benche` solo un numero limitato di interazioni siano significative, ogni terapia puo`comportare il rischio di interazioni. Di qui la necessita` di attenta sorveglianza e di frequenti esami della coagulazione (p.es. due volte alla settimana) quando si prescriva per la prima volta unqualsiasi farmaco in combinazione con Sintrom o nel caso si sospenda un farmaco somministrato contemporaneamente. L`effetto anticoagulante puo` essere potenziato dal contemporaneotrattamento con i seguenti farmaci: allopurinolo, steroidi anabolizzanti, androgeni, agenti antiaritmici (p.es. amiodarone, chinidina), antibiotici (p.es. eritromicina, neomicina, tetracicline, clo-ramfenicolo), feniramidolo, clofibrato e derivati strutturalmente analoghi, disulfiram, acido etacrinico, glucagone, antagonisti dei recettori istaminergici H2, derivati imidazolici (p. es. me-tronidazolo e, anche quando somministrato localmente, miconazolo), sulfamidici a lunga durata (compresi cotrimoxazoli), antidiabetici orali, ormoni tiroidei (compresa destrotirossina),sulfinpirazone, cimetidina, cloralio idrato, acido nalidixico. Durante il trattamento con farmaci che agiscono sull`omeostasi, l`effetto anticoagulante puo` venire potenziato e pertanto puo` au-mentare il rischio di emorragia gastrointestinale. Fra questi farmaci i piu` importanti sono l`eparina nonche` i seguenti inibitori dell`aggregazione piastrinica: acido salicilico e suoi derivati (p.es.acido acetilsalicilico, acido paraminosalicilico, diflunisal), fenilbutazone o altri derivati pirazolonici (sulfinpirazone). L`uso di Sintrom associato a tali sostanze e` pertanto altamente sconsiglia-to. In caso di impiego in combinazione con altri farmaci antiinfiammatori non steroidei, si raccomanda di effettuare con maggiore frequenza le analisi della coagulazione. L`effetto antico-agulante puo` diminuire durante il trattamento concomitante con i seguenti farmaci: aminoglutetimide, barbiturici, carbamazepina, colestiramina, griseofulvina, contraccettivi orali, glucosidicardioattivi, corticosteroidi, rifampicina e diuretici tiazidici. Durante il trattamento con derivati idantoinici, puo` aumentare la concentrazione sierica dell`idantoina. La colestiramina riduce l`as-sorbimento intestinale, prevalentemente per interruzione del circolo enteroepatico; per questo motivo essa puo` essere raccomandata come trattamento del sovradosaggio in un derivato cu-marinico. Durante il concomitante trattamento con i derivati della sulfanilurea puo` aumentare
l`effetto ipoglicemizzante di tali farmaci. Poiche` ne` la gravita`, ne` i primi sintomi di interazionipossono essere previsti, i pazienti che assumono Sintrom, specialmente se affetti da disfunzioni epatiche, devono astenersi dal consumare quantita` piuttosto elevate di alcool. Anche la ra-dioterapia od il passaggio da condizioni di immobilizzazione a letto (ad esempio ricovero ospedaliero), a quelle di mobilizzazione attiva (ad esempio dimissione dall`ospedale), o vicever-sa, in pazienti nei quali era stato gia` raggiunto un equilibrio posologico, richiedono sovente un riadattamento del dosaggio.
POSOLOGIA:
REGOLE GENERALI. La sensibilita` agli anticoagulanti varia da paziente a paziente e puo`anche fluttuare nel corso del trattamento. Pertanto e` essenziale effettuare regolari analisi della
coagulazione in idonei centri per controlli di laboratorio standardizzati e adattare la posologiasulla base dei risultati forniti da tali analisi. Se cio` non e` possibile Sintrom non deve essere utilizzato. La posologia giornaliera dovrebbe essere sempre prescritta come una dose singola, esempre assunta alla stessa ora ogni giorno. Per l`adattamento del dosaggio alle varie condizioni cliniche si confrontino gli altri paragrafi. Sintrom e` disponibile in forma di compresse da 1 e 4mg. Per l`assunzione di basse dosi si consiglia di utilizzare le compresse da 1 mg che consentono una maggiore accuratezza del dosaggio. DOSAGGIO INIZIALE. Quando il tempo di trombopla-stina prima dell`inizio del trattamento e` entro valori normali, il dosaggio raccomandato e` in genere il seguente: 1-o giorno: 8 (-12) mg; 2-o giorno: 4 (-8) mg. Se il tempo di tromboplastinae` inizialmente anomalo, il trattamento deve essere iniziato con estrema cautela. T
ERAPIA DI MANTENIMENTO ED ANALISI DELLA COAGULAZIONE. In considerazione delle marcate differenze individualiosservate, la dose di mantenimento va stabilita sulla base dei risultati delle analisi di laboratorio
effettuate periodicamente per determinare il tempo di coagulazione ematica del paziente. Un ac-curato aggiustamento della dose di mantenimento individuale puo` essere ottenuto soltanto mediante attento monitoraggio dei valori di Quick (o INR) a intervalli regolari, p. es. una volta almese, in modo da evitare possibili fluttuazioni (scostamenti dall`intervallo terapeutico). Sulla base del valore di Quick (o INR), nonche` del singolo paziente e della natura della sua malattia,la dose di mantenimento varia generalmente tra 1 e 8 mg al giorno. Come procedura di routine la misura del tempo di tromboplastina fornisce buoni risultati. Sia prima dell`inizio del trattamen-to che dopo, fino a che il valore della coagulazione si stabilizza entro i valori ottimali, questo esame deve essere effettuato giornalmente in ospedale. L`intervallo tra gli esami puo` in seguitovenire allungato. Si raccomanda di effettuare i prelievi di sangue per le analisi di laboratorio alla stessa ora ogni giorno. Per finalita` di standardizzazione e` stato introdotto il valore INR (Interna-tional Normalised Ratio) che, con l`aiuto di tromboplastine calibrate, rende possibile un confronto internazionale. L`INR e` il rapporto tra il tempo di tromboplastina del plasma in esame equello normale, elevato al potere del valore specifico "Indice Internazionale di Sensibilita`", come determinato per la tromboplastina di riferimento utilizzando il procedimento dell`OMS. Quandoil valore di Quick diminuisce, il tempo di tromboplastina del sangue del paziente aumenta, e l`INR diventa cosi` piu` elevato. In base al quadro clinico, l`intervallo terapeutico da raggiungersisi trova generalmente a valori di INR compresi tra 2,0 e 4,5; entro questo intervallo la maggioranza dei pazienti trattati non manifesta ne` una ricomparsa della trombosi, ne` una qualsiasicomplicazione emorragica grave. Dopo la sospensione del trattamento con Sintrom non vi e` generalmente alcun pericolo di ipercoagulabilita` reattiva e pertanto nessun bisogno di diminuiregradualmente il dosaggio in caso di interruzione del trattamento. Tuttavia e` stato osservato che in casi estremamente rari ed in alcuni pazienti ad alto rischio (p. es. dopo infarto miocardico)puo` verificarsi "ipercoagulabilita` di rimbalzo". In tali pazienti la sospensione della terapia anticoagulante va effettuata gradualmente.
SOVRADOSAGGIO:
Mentre le dosi singole, anche molto elevate, in genere non sono pericolose, lemanifestazioni cliniche del sovradosaggio possono verificarsi durante l`uso prolungato di dosi
giornaliere piu` elevate di quelle necessarie per il trattamento. MANIFESTAZIONI E SINTOMI. La sen-sibilita` del singolo paziente agli anticoagulanti orali, l`entita` del sovradosaggio ed il periodo di tempo durante il quale il farmaco e` stato assunto influiscono sulla manifestazione e sulla gravita`degli effetti. Le emorragie in vari organi sono la manifestazione piu` importante del quadro clinico. Sulla base dell`entita` della dose tossica e della reazione del paziente ad essa, le emorragieiniziano 1-5 giorni dopo l`ingestione. Esse possono prendere la forma di epistassi, ematemesi, emottisi, emorragia gastrointestinale, sanguinamento vaginale, ematuria (con colica renale),emorragie cutanee, sanguinamento alle giunture e menorragia. Altre manifestazioni e sintomi di avvelenamento sono: tachicardia, ipotensione e disordini circolatori periferici dovuti a perdita disangue, nonche` nausea, vomito, diarrea e coliche addominali. Gli esami di laboratorio rivelano un valore di Quick estremamente basso (o alto valore INR), un pronunciato prolungamento deltempo di ricalcificazione o di tromboplastina, e alterazioni alla gamma-carbossilazione dei fattori II, VII, IX e X. ANTIDOTO. Il fitomenadione (= vitamina K1) e` in grado di neutralizzare (in genereentro 3-5 ore) l`effetto inibitorio di Sintrom sulla gamma-carbossilazione epatica dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K. TRATTAMENTO. Se al momento dell`assunzione di unasingola dose eccessiva il tempo di tromboplastina del paziente era normale, il farmaco puo` essere eliminato parzialmente inducendo vomito o praticando una lavanda gastrica, nonche` som-ministrando carbone attivo o un lassativo ad azione rapida. La colestiramina puo` aumentare notevolmente l`eliminazione del farmaco. In caso di emorragie clinicamente non significative,come breve epistassi o piccoli ematomi isolati, spesso e` sufficiente una temporanea riduzione della posologia. In caso di emorragie moderate, somministrare oralmente 2-5 mg di vitaminaK
1. In caso di emorragie gravi, iniettarne 1-10 mg per via endovena, molto lentamente (ad unavelocita` non superiore a 1 mg/minuto). Somministrare ulteriormente la vitamina K1 (fino ad un
dosaggio massimo di 40 mg al giorno) ad intervalli di 4 ore. La vitamina K1 non va sommini-strata per via intramuscolare. E` da notare che dosi superiori a 5 mg possono causare resistenza agli anticoagulanti orali per alcuni giorni; pertanto, se e` necessario un anticoagulante, si deveimpiegare eparina quale misura temporanea. Contemporaneamente si deve riprendere il trattamento con l`anticoagulante orale e sospendere di conseguenza quello con l`eparina, dopo il rag-giungimento dell`intervallo terapeutico. In caso di emorragia che metta a repentaglio la vita, l`effetto del trattamento con Sintrom puo` essere subito abolito mediante infusione endovenosadi concentrati plasmatici congelati o sangue intero fresco, per sostituire i fattori della coagulazione mancanti (II, VII, IX e X).