SIMESTAT
SIMESTAT
1)
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
SIMESTAT
----------------------------
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
---------------------------------------
Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di rosuvastatina
(come rosuvastatina sale di calcio).
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
3)
FORMA FARMACEUTICA:
------------------
10 mg compressa rivestita con film: di forma rotonda, di colore
rosa, marcata con "ZD4522" e "10" su un lato e liscia sull`altro
lato.
20 mg compressa rivestita con film: di forma rotonda, di colore
rosa, marcata con "ZD4522" e "20" su un lato e liscia sull`altro
lato.
40 mg compressa rivestita con film: di forma ovale, di colore
rosa, marcata con "ZD4522" su un lato e "40" sull`altro lato.
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
---------------------
4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
Ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, inclusa
l`ipercolesterolemia familiare di tipo eterozigote) o dislipidemia
mista (tipo IIb) in aggiunta alla dieta quando la risposta a
quest`ultima e ad altri trattamenti non farmacologici (es.
esercizio fisico, riduzione ponderale) risulta essere inadeguata.
Ipercolesterolemia familiare di tipo omozigote, in aggiunta alla
dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio LDL
aferesi) o quando tali trattamenti non risultano appropriati.
4.2)
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
Prima di iniziare il trattamento, il paziente deve essere
sottoposto ad una dieta ipolipidica standard, che deve essere
mantenuta anche durante il trattamento. La dose deve essere scelta
tenendo conto degli obiettivi della terapia e della risposta del
paziente, utilizzando le linee guida terapeutiche attualmente in
uso.
La dose iniziale raccomandata e` di 10 mg una volta al giorno per
via orale; la maggior parte dei pazienti e` gia` controllata con
questa dose. ANCHE I PAZIENTI PRECEDENTEMENTE TRATTATI CON ALTRI
INIBITORI DELLA HMG-CoA REDUTTASI DEVONO INIZIARE CON LA DOSE DA
10 MG. Se necessario, un aggiustamento della dose a 20 mg puo`
essere effettuato dopo 4 settimane (vedere sezione 5.1 Proprieta`
farmacodinamiche). ALLA LUCE DELL`AUMENTO DELLE SEGNALAZIONI DI
REAZIONI AVVERSE CON LA DOSE DA 40 MG RISPETTO ALLE DOSI PIU`
BASSE (VEDERE SEZIONE 4.8 EFFETTI INDESIDERATI), un raddoppio
della dose a 40 mg DOPO ULTERIORI 4 SETTIMANE deve essere
considerato solo in pazienti con ipercolesterolemia grave ad alto
rischio cardiovascolare (in particolare quelli con
ipercolesterolemia familiare) che con la dose di 20 mg non hanno
raggiunto gli obiettivi di colesterolo stabiliti e sui quali si
effettueranno controlli di routine (vedere sezione 4.4 Avvertenze
speciali e opportune precauzioni d`impiego). SI RACCOMANDA LA
SUPERVISIONE DI UNO SPECIALISTA IN CASO DI PASSAGGIO ALLA DOSE DA
40 MG.
Rosuvastatina puo` essere somministrato in qualsiasi momento della
giornata, con o senza cibo.
USO NEI BAMBINI
L`efficacia e la sicurezza nei bambini non sono ancora state
stabilite. L`esperienza clinica pediatrica e` limitata a un numero
ridotto di bambini (di eta` pari o superiore a 8 anni) affetti da
ipercolesterolemia familiare di tipo omozigote. Per tale motivo
Rosuvastatina non e` al momento raccomandato per l`uso pediatrico.
USO NEI PAZIENTI ANZIANI
Non e` necessario alcun aggiustamento della dose.
DOSAGGIO IN PAZIENTI CON INSUFFICIENZA RENALE
Non e` necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con
compromissione della funzionalita` renale lieve o moderata.
L`uso di Rosuvastatina in pazienti con insufficienza renale grave
e` controindicato A TUTTE LE DOSI. LA DOSE DA 40 MG E` INOLTRE
CONTROINDICATA NEI PAZIENTI CON MODERATA COMPROMISSIONE DELLA
FUNZIONALITA` RENALE (CLEARANCE DELLA CREATININA MINORE 60 ML/MIN)
(vedere sezioni 4.3 Controindicazioni e 5.2 Proprieta`
farmacocinetiche).
DOSAGGIO IN PAZIENTI CON COMPROMISSIONE DELLA FUNZIONALITA`
EPATICA
In soggetti con punteggio Child-Pugh minore/uguale 7 non e` stata
osservata un`aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina,
riscontrata invece nei soggetti con punteggio Child-Pugh di 8 e 9
(vedere sezione 5.2 Proprieta` farmacocinetiche). In questi
pazienti deve essere considerata una valutazione della
funzionalita` renale (vedere sezione 4.4. Avvertenze speciali e
opportune precauzioni d`impiego). Non vi e` esperienza in soggetti
con punteggio Child-Pugh maggiore 9. Rosuvastatina e`
controindicato nei pazienti con malattia epatica in fase attiva
(vedere sezione 4.3 Controindicazioni).
RAZZA
Un`aumentata esposizione sistemica e` stata osservata nei soggetti
giapponesi e cinesi (vedere sezioni 4.4 Avvertenze speciali e
opportune precauzioni d`impiego e 5.2 Proprieta`
farmacocinetiche). Questo deve essere considerato nella scelta
delle dosi nei pazienti di origine giapponese e cinese. LA DOSE DA
40 MG E` CONTROINDICATA NEI PAZIENTI GIAPPONESI E CINESI (VEDERE
SEZIONI 4.3 CONTROINDICAZIONI E 5.2 PROPRIETA` FARMACOCINETICHE).
4.3)
CONTROINDICAZIONI:
Rosuvastatina e` controindicato:
- in pazienti con ipersensibilita` alla rosuvastatina o ad uno
degli eccipienti:
- in pazienti con malattia epatica in fase attiva, inclusi
inspiegabili, persistenti aumenti dei livelli delle transaminasi
sieriche e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche oltre 3
volte il limite superiore di normalita`;
- in pazienti con grave compromissione della funzionalita` renale
(clearance della creatinina minore 30 ml/min);
- in pazienti con miopatia;
- in pazienti trattati contemporaneamente con ciclosporina;
- durante la gravidanza e l`allattamento e nelle done in eta`
fertile che non usano idonee misure contraccettive.
LA DOSE DA 40 MG E` CONTROINDICATA NEI PAZIENTI CON FATTORI
PREDISPONENTI ALLA MIOPATIA/RABDOMIOLISI. QUESTI FATTORI
INCLUDONO:
- INSUFFICIENZA RENALE MODERATA (CLEARANCE DELLA CREATININA MINORE
60 ML/MIN)
- IPOTIROIDISMO
- STORIA PERSONALE O FAMILIARE DI MALATTIE MUSCOLARI EREDITARIE
- STORIA PREGRESSA DI TOSSICITA` MUSCOLARE CON ALTRI INIBITORI
DELLA HMG-CoA REDUTTASI O FIBRATI
- ABUSO DI ALCOOL
- CONDIZIONI CHE POSSONO DETERMINARE UN AUMENTO DEI LIVELLI
PLASMATICI DEL FARMACO
- PAZIENTI GIAPPONESI E CINESI
- USO CONCOMITANTE DI FIBRATI
(VEDERE SEZIONI 4.4 SPECIALI AVVERTENZE E OPPORTUNE PRECAUZIONI
D`IMPIEGO, 4.5 INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI ED ALTRE FORME DI
INTERAZIONE E 5.2 PROPRIETA` FARMACOCINETICHE).
4.4)
AVVERTENZE SPECIALI E OPPORTUNE PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Effetti a carico del rene
In pazienti trattati con alte dosi di Rosuvastatina, in
particolare con 40 mg, e` stata osservata proteinuria, per lo piu`
di origine tubulare, rilevata con un test a strisce reattive per
le analisi delle urine. Questo fenomeno nella maggior parte dei
casi e` stato transitorio e intermittente e non e` risultato
predittivo di danno renale acuto o progressivo (vedere sezione 4.8
Effetti indesiderati). Nei pazienti trattati con una dose di 40 mg
deve essere presa in considerazione, durante i controlli di
routine, la valutazione della funzionalita` renale.
Effetti a carico della muscolatura scheletrica
Nei pazienti trattati con Rosuvastatina, A TUTTE LE DOSI ED IN
PARTICOLARE ALLE DOSI SUPERIORI A 20 MG, sono stati riportati
effetti a carico della muscolatura scheletrica, es. mialgia,
miopatia e, raramente, rabdomiolisi.
Dosaggio della creatininfosfochinasi
Il dosaggio della creatininfosfochinasi (CPK) non deve essere
effettuato dopo intensa attivita` fisica o in presenza di una
possibile altra causa di aumento della CPK che possa confondere
l`interpretazione del risultato. Se i livelli di CPK sono
significativamente elevati al momento della determinazione basale
(oltre 5 volte il limite superiore di normalita`), deve essere
effettuato un test di conferma entro 5-7 giorni: se tale test
conferma un valore basale di CPK superiore a 5 volte il limite
superiore di normalita`, il trattamento non deve essere iniziato.
Prima del trattamento
Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi,
Rosuvastatina deve essere prescritto con cautela in pazienti con
fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori
includono:
- insufficienza renale
- ipotiroidismo
- storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie
- storia pregressa di tossicita` muscolare con altri inibitori
della HMG-CoA reduttasi o fibrati
- abuso di alcool
- eta` superiore a 70 anni
- casi in cui si puo` verificare un aumento dei livelli plasmatici
(vedere sezione 5.2 Proprieta` farmacocinetiche)
- USO CONCOMITANTE DI FIBRATI.
In questi pazienti la terapia con gli inibitori della HMG-CoA
reduttasi va somministrata sotto controllo medico e dopo
valutazione del rapporto rischio-beneficio. Se i livelli di CPK
sono significativamente elevati al momento della determinazione
basale (oltre 5 volte il limite superiore di normalita`), il
trattamento non deve essere iniziato.
Durante il trattamento
Si deve chiedere ai pazienti di comunicare immediatamente la
comparsa di dolore muscolare, debolezza o crampi inspiegabili, in
particolar modo se associati a malessere o febbre: in questi
pazienti devono essere misurati i livelli di CPK. Il trattamento
deve essere interrotto in caso di aumenti rilevanti di CPK (oltre
5 volte il limite superiore di normalita`), o se i sintomi
muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani (anche se i
livelli di CPK sono inferiori o uguali a 5 volte il limite
superiore di normalita`). La ripresa della terapia con
Rosuvastatina o con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, puo`
essere riconsiderata se i sintomi scompaiono e i livelli di CPK
tornano alla normalita`, utilizzando la dose piu` bassa e sotto
stretto controllo medico.
In pazienti asintomatici non e` richiesto il monitoraggio di
routine dei livelli di CPK.
La somministrazione contemporanea di Rosuvastatina ed altri
farmaci a pazienti trattati negli studi clinici, non ha
evidenziato un aumento degli effetti a carico della muscolatura
scheletrica. Tuttavia, nei pazienti sottoposti a terapia con altri
inibitori della HMG-CoA reduttasi somministrati insieme a derivati
dell`acido fibrico, compreso gemfibrozil, ciclosporina, acido
nicotinico, antifungini azolici, inibitori delle proteasi e
antibiotici macrolidi, si e` registrato un aumento dell`incidenza
di miosite e di miopatia. Gemfibrozil aumenta il rischio di
miopatia quando viene somministrato concomitantemente ad alcuni
inibitori della HMG-CoA reduttasi; pertanto, la combinazione di
Rosuvastatina e gemfibrozil non e` raccomandata. Il beneficio, in
termini di ulteriori modifiche dei livelli lipidici, ottenibile
con l`uso combinato di Rosuvastatina con fibrati o niacina deve
essere attentamente valutato in relazione ai potenziali rischi che
tali combinazioni comportano. LA DOSE DA 40 MG E` CONTROINDICATA
CON L`USO CONCOMITANTE DI FIBRATI (vedere sezioni 4.5 Interazioni
con altri medicinali ed altre forme di interazione e 4.8 Effetti
indesiderati).
Rosuvastatina non deve essere somministrato a pazienti che
manifestino una condizione acuta, grave che possa essere
indicativa di miopatia o predisporre allo sviluppo di
insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (per esempio sepsi,
ipotensione, interventi chirurgici maggiori, traumi, gravi
disturbi metabolici, endocrini ed elettrolitici o convulsioni non
controllate).
Effetti a carico del fegato
Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi,
Rosuvastatina deve essere usato con cautela nei pazienti che
consumano eccessive quantita` di alcool e/o hanno una storia di
malattia epatica. Si raccomanda di effettuare i test di
funzionalita` epatica prima di iniziare il trattamento e di
ripeterli dopo 3 mesi dall`inizio del trattamento. Se il livello
delle transaminasi sieriche e` di oltre 3 volte il limite
superiore di normalita`, il trattamento deve essere interrotto o
la dose deve essere ridotta.
Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria a ipotiroidismo o a
sindrome nefrosiva, la terapia con Rosuvastatina va iniziata solo
dopo la correzione di queste patologie.
Razza
Gli studi di farmacocinetica dimostrano un aumento
dell`esposizione nei soggetti giapponesi e cinesi confrontati con
i caucasici (vedere sezioni 4.2 Posologia e modo di
somministrazione e 5.2 Proprieta` farmacocinetiche).
4.5) INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI ED ALTRE FORME
D`INTERAZIONE:
CICLOSPORINA:
durante il trattamento concomitante con
Rosuvastatina e ciclosporina i valori di AUC di rosuvastatina
erano, in media, 7 volte superiori a quelli osservati nei
volontari sani (vedere sezione 4.3 Controindicazioni).
La somministrazione concomitante di Rosuvastatina e di
ciclosporina non ha avuto effetti sulla concentrazione plasmatica
di ciclosporina.
ANTAGONISTI DELLA VITAMINA K:
come per gli altri inibitori della
HMG-CoA reduttasi, l`inizio del trattamento o un aumento del
dosaggio di Rosuvastatina in pazienti sottoposti a terapia
concomitante con antagonisti della vitamina K (ad esempio
warfarina) puo` provocare un aumento dei valori di INR
(International Normalized Ratio). La sospensione del trattamento o
una riduzione del dosaggio di Rosuvastatina puo` comportare una
diminuzione dell`INR. In queste situazioni, e` opportuno
effettuare un monitoraggio appropriato dell`INR.
GEMFIBROZIL E ALTRI PRODOTTI IPOLIPEMIZZANTI:
l`uso concomitante
di Rosuvastatina e gemfibrozil ha provocato un aumento di 2 volte
della Cmax e AUC di rosuvastatina (vedere sezione 4.4 Avvertenze
speciali e opportune precauzioni d`impiego). SULLA BASE DI DATI
OTTENUTI DA STUDI SPECIFICI DI INTERAZIONE, NON SONO ATTESE
INTERAZIONI FARMACOCINETICHE RILEVANTI CON FENOFIBRATO, TUTTAVIA
POSSONO VERIFICARSI INTERAZIONI FARMACODINAMICHE. GEMFIBROZIL,
FENOFIBRATO, ALTRI FIBRATI E DOSI IPOLIPEMIZZANTI (UGUALI O
SUPERIORE A 1 G/DIE) DI NIACINA (ACIDO NICOTINICO) AUMENTANO IL
RISCHIO DI MIOPATIA QUANDO SOMMINISTRATI IN CONCOMITANZA CON
INIBITORI DELLA HMG-CoA REDUTTASI, PROBABILMENTE PERCHE` POSSONO
DARE MIOPATIA ANCHE QUANDO VENGONO SOMMINISTRATI DA SOLI. L`USO
CONCOMITANTE DELLA DOSE DA 40 MG CON FIBRATI E` CONTROINDICATO
(VEDERE SEZIONI 4.3 CONTROINDICAZIONI E 4.4 SPECIALI AVVERTENZE E
PRECAUZIONI D`IMPIEGO).
ANTIACIDI:
la somministrazione contemporanea di Rosuvastatina e di
una sospensione di antiacidi contenente alluminio e idrossido di
magnesio ha provocato una diminuzione della concentrazione
plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%: questo effetto
risultava attenuato quando gli antiacidi venivano somministrati
due ore dopo Rosuvastatina. La rilevanza clinica di tale
interazione non e` stata studiata.
ERITROMICINA:
l`uso concomitante di Rosuvastatina e di
eritromicina ha causata una diminuzione dell`AUC (0-t) di
rosuvastatina del 20% e una diminuzione della Cmax del 30%. Tale
interazione sembra essere causata dall`aumento della motilita`
intestinale provocata dall`eritromicina.
CONTRACCETTIVI ORALI/
TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA:
l`uso
contemporaneo di Rosuvastatina e di contraccettivi orali ha
causato un aumento delle concentrazioni plasmatiche (AUC) di
etinil estradiolo e di norgestrel rispettivamente del 26% e 34%.
Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere tenuto in
considerazione nella scelta delle dosi di contraccettivo orale.
Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti che
assumono contemporaneamente Rosuvastatina e farmaci per la terapia
ormonale sostitutiva e pertanto un effetto simile non puo` essere
escluso. Tuttavia, negli studi clinici tale combinazione e` stata
ampiamente usata nelle donne ed e` risultata ben tollerata.
Altri farmaci: sulla base di dati ottenuti da studi specifici di
interazione, non sono attese interazioni clinicamente rilevanti
con digossina.
ENZIMI DEL CITOCROMO P450:
i risultati degli studi condotti IN
VITRO e IN VIVO dimostrano che rosuvastatina non e` ne` un
inibitore ne` un induttore degli isoenzimi del citocromo P450.
Inoltre, rosuvastatina non e` un buon substrato per questi
isoenzimi. Non si sono riscontrate interazioni clinicamente
rilevanti tra rosuvastatina e fluconazolo (un inibitore di CYP2C9
e CYP3A4) o ketoconazolo (un inibitore di CYP2A6 e CYP3A4). La
somministrazione contemporanea di itraconazolo (un inibitore di
CYP3A4) e di rosuvastatina ha comportato un aumento del 28%
nell`AUC di rosuvastatina: tale piccolo aumento non e` da
considerarsi clinicamente significativo.
Pertanto, non sono attese interazioni tra farmaci derivanti dal
metabolismo mediato dal citocromo P450.
4.6)
GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO:
Rosuvastatina e` controindicato durante la gravidanza e
l`allattamento.
Le donne in eta` fertile devono adottare idonee misure
contraccettive.
dal momento che il colesterolo e gli altri derivati della
biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo del
feto, il rischio potenziale derivante dall`inibizione dell`HMG-CoA
reduttasi supera i vantaggi del trattamento durante la gravidanza.
Gli studi sull`animale hanno fornito prove di limitata tossicita`
riproduttiva (vedere sezione 5.3 Dati preclinici di sicurezza). Se
una paziente in terapia con Rosuvastatina rimane incinta, il
trattamento deve essere immediatamente sospeso.
Rosuvastatina e` escreta nel latte di ratto. Non ci sono dati
disponibili sull`escrezione del farmaco nel latte umano (vedere
sezione 4.3 Controindicazioni).
4.7) EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE VEICOLI E SULL`USO DI
MACCHINARI:
Non sono stati condotti studi per determinare l`effetto di
Rosuvastatina sulla capacita` di guidare o di usare macchinari.
Considerate le sue proprieta` farmacodinamiche, e` improbabile che
Rosuvastatina abbia effetti su tale capacita`, anche se occorre
considerare che durante il trattamento si possono verificare
vertigini.
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
Gli eventi avversi rilevati con Rosuvastatina sono generalmente
lievi e transitori. Durante gli studi clinici controllati, meno
del 4% dei pazienti trattati con Rosuvastatina ha interrotto lo
studio a causa di eventi correlati e non, al farmaco.
Le reazioni avverse sono classificate in: comuni (maggiore 1/100,
minore 1/10); non comuni (maggiore 1/1.000, minore 1/100); rare
(maggiore 1/10.000, minore 1/1.000):
SISTEMA IMMUNITARIO
Rare: reazioni di ipersensibilita` incluso angioedema.
SISTEMA NERVOSO
Comuni: mal di testa, vertigini.
GASTROINTESTINALI
Comuni: stipsi, nausea, dolore addominale.
PELLE E SOTTOCUTE
Non comuni: prurito, rash e orticaria.
MUSCOLO-SCHELETRICI, TESSUTO CONNETTIVO E OSSA
Comuni: mialgia.
Rare: miopatia e rabdomiolisi.
GENERALI
Comuni: astenia.
Come con gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l`incidenza
di reazioni avverse da farmaco tende ad essere dose-dipendente.
EFFETTI A CARICO DEL RENE:
in pazienti trattati con Rosuvastatina
e` stata riscontrata presenza di proteine nelle urine, di origine
tubulare, rilevata con un test a strisce reattive per le analisi
delle urine. Un aumento della presenza di proteine nelle urine
(passaggio da assenza di proteine o tracce a ++ ed oltre) e` stato
riscontrato in meno dell`1% dei casi durante il trattamento con 10
e 20 mg ed in circa il 3% con 40 mg. Un passaggio da assenza o
tracce a + e` stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior
parte dei casi, la proteinuria diminuisce o scompare
spontaneamente con il proseguire della terapia e non e` predittiva
di danno renale acuto o progressivo.
EFFETTI A CARICO DELLA MUSCOLATURA SCHELETRICA:
nei pazienti
trattati con Rosuvastatina, A TUTTE LE DOSE ED IN PARTICOLARE ALLE
DOSI SUPERIORI A 20 MG, sono stati riportati effetti a carico
della muscolatura scheletrica, es. mialgia, miopatia e, raramente,
rabdomiolisi.
Un aumento dose-correlato dei livelli di CPK e` stato osservato in
pazienti che assumevano rosuvastatina; nella maggior parte dei
casi, si trattava di aumenti lievi, asintomatici e transitori. In
caso di alti livelli di CPK (oltre 5 volte il limite superiore di
normalita`), il trattamento deve essere sospeso (vedere sezione
4.4. Avvertenze speciali e opportune precauzioni d`impiego).
EFFETTI A CARICO DEL FEGATO:
come con gli altri inibitori della
HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti in terapia con
rosuvastatina e` stato osservato un aumento dose-correlato delle
transaminasi; nella maggior parte dei casi si trattava di un
aumento lieve, asintomatico e transitorio.
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
Non e` disponibile un trattamento specifico in caso di
sovradosaggio. In tale evenienza, si consiglia l`instaurazione di
un trattamento sintomatico e delle necessarie misure di supporto.
La funzionalita` epatica e i livelli di CPK devono essere
monitorati. L`emodialisi non e` ritenuta essere di utilita`.
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
-------------------------
5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
inibitori della HMG-CoA reduttasi
CODICE ATC:
C10A A07
MECCANISMO D`AZIONE
Rosuvastatina e` un inibitore selettivo e competitivo della HMG-
CoA reduttasi, l`enzima limitante la velocita` di conversione da
3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A in mevalonato, un precursore
del colesterolo. Il sito primario di azione della rosuvastatina e`
il fegato, l`organo bersaglio per l`abbassamento del colesterolo.
Rosuvastatina, aumenta il numero di recettori epatici per le LDL
presenti sulla superficie cellulare, con conseguente aumentata
captazione e catabolismo delle LDL e inibisce la sintesi epatica
di VLDL, riducendo di conseguenza il numero totale di particelle
VLDL ed LDL.
EFFETTI FARMACODINAMICI
Rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo LDL, di
colesterolo totale e dei trigliceridi e aumenta il colesterolo
HDL. Inoltre riduce i livelli di ApoB, colesterolo non HDL,
colesterolo VLDL, trigliceridi VLDL e aumenta l`ApoA-I (vedere
Tabella 1). Rosuvastatina inoltre diminuisce i rapporti di LDL-
C/HDL-C, colesterolo totale/HDL-C, colesterolo non HDL/HDL-C e
ApoB/ApoA-I.
TABELLA 1 EFFETTO DOSE-RISPOSTA IN PAZIENTI CON
IPERCOLESTEROLEMIA PRIMARIA (DI TIPO IIa E IIb)
(VARIAZIONE PERCENTUALE MEDIA AGGIUSTATA RISPETTO
AL BASALE)
DOSE N LDL-C C-TOTALE HDL-C TG NON HDL-C APOB APOA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
La risposta terapeutica a Rosuvastatina e` evidente entro 1
settimana dall`inizio della terapia e il 90% della risposta
massima viene raggiunto in 2 settimane. La risposta massima e`
generalmente raggiunta entro 4 settimane e viene mantenuta in
seguito.
EFFICACIA CLINICA
Rosuvastatina e` efficace negli adulti affetti da
ipercolesterolemia, con e senza ipertrigliceridemia,
indifferentemente dalla razza, dal sesso o dall`eta` e in
popolazioni particolari quali i diabetici o i pazienti affetti da
ipercolesterolemia familiare.
Negli studi di fase III, Rosuvastatina si e` dimostrato efficace
nel trattamento della maggior parte dei pazienti affetti da
ipercolesterolemia di tipo IIa e IIb (concentrazione basale media
di LDL-C pari a circa 4,8 mmol/l), in accordo con quanto stabilito
dalle linee guida dell`European Atherosclerosis Society (EAS;
1998); circa l`80% dei pazienti trattati con Rosuvastatina 10 mg
ha raggiunto gli obiettivi di LDL-C indicati in tali linee guida
(minore 3 mmol/l)
In un ampio studio condotto su 435 pazienti affetti da
ipercolesterolemia familiare di tipo eterozigote, e` stata
somministrata una dose di Rosuvastatina da 20 fino a 80 mg secondo
un disegno di titolazione forzata della dose.
Tutte le dosi hanno dimostrato avere un effetto benefico sui
parametri lipidici e di facilitare il raggiungimento degli
obiettivi fissati dalle linee guida.
Dopo titolazione a dosi giornaliere di 40 mg (12 settimane di
terapia), il livello di LDL-C veniva ridotto del 53%. Il 33% dei
pazienti ha raggiunto gli obiettivi riportati nelle linee guida
EAS per i livelli di LDL-C (minore 3 mmol/l).
In uno studio in aperto con titolazione forzata della dose, e`
stata valutata la risposta al trattamento con Rosuvastatina alle
dosi di 20-40 mg in 42 pazienti affetti da ipercolesterolemia
familiare di tipo omozigote. Nella popolazione complessiva la
riduzione media dei livelli di LDL-C e` stata pari al 22%.
In studi clinici condotti su un numero limitato di pazienti,
Rosuvastatina ha dimostrato avere un effetto additivo
nell`abbassare i livelli di trigliceridi quando utilizzato in
combinazione con fenofibrato e nell`aumentare i livelli di HDL-C
quando usato insieme con niacina (vedere sezione 4.4 Avvertenze
speciali e opportune precauzioni d`impiego).
Gli studi di mortalita` e di morbilita` con Rosuvastatina non sono
ancora stati completati: rosuvastatina quindi non ha ancora dato
prova di prevenire le complicazioni associate alle anomalie
lipidiche, come le malattie coronariche.
5.2)
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE:
ASSORBIMENTO:
la massima concentrazione plasmatica di
rosuvastatina viene raggiunta dopo circa 5 ore dalla
somministrazione orale. La biodisponibilita` assoluta e` di circa
il 20%.
DISTRIBUZIONE:
rosuvastatina e` ampiamente estratta dal circolo a
livello del fegato, che rappresenta il sito primario di sintesi
del colesterolo e di eliminazione dell`LDL-C. Il volume di
distribuzione di rosuvastatina e` di circa 134 L. Circa il 90% di
rosuvastatina e` legato alle proteine plasmatiche, prevalentemente
all`albumina.
METABOLISMO:
rosuvastatina viene metabolizzata in maniera limitata
(circa il 10%). Studi sul metabolismo (IN VITRO) su epatociti
umani indicano che rosuvastatina non e` un buon substrato per il
citocromo P450. Il principale isoenzima coinvolto e` il CYP2C9,
mentre 2C19, 3A4 e 2D6 sono coinvolti in misura minore.
I principali metaboliti identificati sono i metaboliti N-desmetil
e lattone. Il metabolita N-desmetil e` di circa il 50% meno attivo
di rosuvastatina, mentre la forma lattonica e` considerata
clinicamente inattiva. Rosuvastatina e` responsabile per piu` del
90% dell`attivita` di inibizione dell`HMG-CoA reduttasi
circolante.
ESCREZIONE:
rosuvastatina viene eliminata in forma immodificata
nelle feci per circa il 90% (comprendente sia la parte di sostanza
attiva assorbita che quella non assorbita), mentre la parte
rimanente viene escreta nelle urine. Circa il 5% viene escreto
nelle urine in forma immodificata. L`emivita e` di circa 19 ore e
non si modifica con l`aumentare del dosaggio. La media geometrica
della clearance plasmatica e` di circa 50 litri/ora (coefficiente
di variazione 21,7%). Come per gli altri inibitori della HMG-CoA
reduttasi, la captazione epatica di rosuvastatina coinvolge il
trasportatore di membrana OATP-C. Questo trasportatore e`
importante per l`eliminazione epatica di rosuvastatina.
LINEARITA`:
l`esposizione sistemica di rosuvastatina aumenta in
proporzione alla dose. I parametri farmacocinetici non si
modificano dopo somministrazione di dosi multiple.
POPOLAZIONI SPECIALI
ETA` E SESSO:
non e` stato riscontrato alcun effetto clinicamente
rilevante dell`eta` o del sesso sulla farmacocinetica di
rosuvastatina.
RAZZA:
studi di farmacocinetica dimostrano un aumento di circa 2
volte dei valori mediani di AUC sia nei soggetti giapponesi
residenti in Giappone che nella popolazione cinese residente a
Singapore se confrontati con la popolazione occidentale caucasica.
Non sono stati chiariti quanto i fattori ambientali e genetici
contribuiscano a determinare queste differenze. Un`analisi
farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze
clinicamente rilevanti nelle farmacocinetiche tra i gruppi
caucasici e neri.
INSUFFICIENZA RENALE:
in uno studio condotto in soggetti con
diverso grado di compromissione della funzionalita` renale, la
presenza di una patologia renale da lieve a moderata non ha avuto
alcuna influenza sulle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina
o del metabolita N-desmetil. In soggetti affetti da grave
compromissione della funzionalita` renale (clearance della
creatinina minore 30 ml/min) si e` riscontrato un aumento della
concentrazione plasmatica del farmaco di 3 volte e del metabolita
N-desmetil di 9 volte rispetto ai volontari sani. In soggetti in
emodialisi, le concentrazioni plasmatiche allo steady-state erano
circa il 50% maggiori rispetto a quelle dei volontari sani.
INSUFFICIENZA EPATICA:
in uno studio condotto su soggetti con
diverso grado di compromissione della funzionalita` epatica, non
e` stata rilevata alcuna evidenza di un`aumentata esposizione
sistemica a rosuvastatina in soggetti con punteggio Child-Pugh
minore/uguale 7; in due soggetti affetti da epatopatia molto grave
(punteggio Child-Pugh di 8 e 9) e` stato riscontrato un aumento
dell`esposizione a rosuvastatina di 2 volte rispetto ai soggetti
con punteggi Child-Pugh piu` bassi. Non vi e` esperienza in
soggetti con punteggio Child-Pugh maggiore 9.
5.3)
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA:
I dati preclinici derivanti da studi di farmacologia, tossicita`
per somministrazioni ripetute, genotossicita` e potenziale
carcinogenico confermano l`assenza di rischi per l`uomo. In uno
studio pre e post natale, condotto nei ratti, la tossicita`
riproduttiva e` stata evidenziata dalle ridotte dimensioni, peso e
sopravvivenza dei nati. Tali effetti sono stati osservati a dosi
tossiche per la madre, con esposizioni sistemiche numerose volte
sopra il livello di esposizione terapeutica.
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
--------------------------
6.1)
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI:
Nucleo della compressa: lattosio monoidrato, cellulosa
microcristallina, calcio fosfato, crospovidone, magnesio stearato.
Rivestimento della compressa: lattosio monoidrato, ipromellosa,
glicerolo triacetato, titanio biossido (E171), ferro ossido rosso
(E172).
6.2)
INCOMPATIBILITA`:
Nessuna incompatibilita` nota ad oggi.
6.3)
PERIODO DI VALIDITA`:
3 anni.
6.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
Blister: conservare a temperatura non superiore a 30 gradi C.
Conservare nel confezionamento originale.
Flaconi in polietilene: conservare a temperatura non superiore a
30 gradi C.
Richiudere bene il flacone dopo l`uso.
6.5)
NATURA E CONTENUTO DEL CONTENITORE:
Confezioni: blister alluminio/alluminio da 7, 14, 15, 20, 28, 30,
42, 50, 56, 60, 84, 98 e 100 compresse. Flaconi in polietilene da
30 e 100 compresse.
Non tutte le confezioni possono essere commercializzate.
6.6) ISTRUZIONI PER L`IMPIEGO E LA MANIPOLAZIONE E PER LO
SMALTIMENTO:
Nessuna istruzione particolare.
7)
TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
--------------------------------------------------------
AstraZeneca S.p.A.
Palazzo Volta
Via F. Sforza
Basiglio (MI)
8)
NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
-------------------------------------------------------
Rosuvastatina 40 mg
7 compresse rivestite con film in blister - AIC 035885312/M
14 compresse rivestite con film in blister - AIC 035885324/M
15 compresse rivestite con film in blister - AIC 035885336/M
20 compresse rivestite con film in blister - AIC 035885348/M
28 compresse rivestite con film in blister - AIC 035885351/M
30 compresse rivestite con film in blister - AIC 035885363/M
42 compresse rivestite con film in blister - AIC 035885375/M
50 compresse rivestite con film in blister - AIC 035885387/M
56 compresse rivestite con film in blister - AIC 035885399/M
60 compresse rivestite con film in blister - AIC 035885401/M
84 compresse rivestite con film in blister - AIC 035885413/M
98 compresse rivestite con film in blister - AIC 035885425/M
100 compresse rivestite con film in blister - AIC 035885437/M
30 compresse rivestite con film in flacone - AIC 035885449/M
100 compresse rivestite con film in flacone - AIC 035885452/M
9) DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/
RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE:
-----------------------------------------------------------
Gennaio 2004
10)
DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
---------------------------
-----
(GIOFIL GIUGNO 2004)