SIMDAX
SIMDAX
1)
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
----------------------------
SIMDAX 2.5 mg/ml di concentrato per soluzione per infusione
endovenosa.
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
---------------------------------------
Ogni ml di concentrato contiene: 2.5 mg di levosimendan.
Un flaconcino da 5 ml contiene: 12.5 mg di levosimendan.
Un flaconcino da 10 ml contiene: 25 mg di levosimendan.
Per gli eccipienti vedere la sez. 6.1.
3)
FORMA FARMACEUTICA:
------------------
Concentrato per soluzione per infusione endovenosa. Il concentrato
e` una soluzione trasparente di colore giallo o arancio da diluire
prima della somministrazione.
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
---------------------
4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
Trattamento a breve termine dello scompenso cardiaco cronico
grave, in fase di instabilita` acuta (vedere sezione 5.1).
Simdax deve essere usato unicamente come terapia aggiuntiva in
quelle situazioni in cui la normale terapia, per esempio con
diuretici, ACE-inibitori e digitale, non e` sufficiente e dove e`
necessario un supporto inotropo.
4.2)
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
Simdax e` solo per uso ospedaliero. Deve essere somministrato in
ambiente ospedaliero dove siano disponibili adeguate
apparecchiature di monitoraggio ed esperienza nell`uso di agenti
inotropi.
MODO DI SOMMINISTRAZIONE
Simdax deve essere diluito prima della somministrazione (vedere
sezione 6.6).
Le infusioni possono essere somministrate per via endovenosa sia
periferica che centrale.
POSOLOGIA
La dose e la durata della terapia vanno individualizzate a seconda
delle condizioni cliniche del paziente e della risposta al
farmaco.
Il trattamento deve iniziare con un`infusione in bolo di 12-24
mcg/kg somministrati nell`arco di 10 minuti, seguiti da
un`infusione continua di 0,1 mcg/kg/min (vedere sezione 5.1).
L`infusione in bolo di 24 mcg/kg produrra` una risposta
emodinamica maggiore ma puo` essere associata con un aumento
transitorio dell`incidenza di reazioni avverse. La risposta del
paziente va valutata dopo 30-60 minuti. Se questa appare eccessiva
(ipotensione, tachicardia), la velocita` di infusione puo` essere
diminuita fino a 0,05 mcg/kg/min. o interrotta. Se la dose
iniziale viene tollerata e si richiede un aumento dell`effetto
emodinamico si puo` aumentare la velocita` di infusione a 0,2
mcg/kg/min.
La durata dell`infusione consigliata nei pazienti con scompenso
cardiaco cronico grave, in fase di instabilita` acuta e` di 24
ore. Non sono stati osservati fenomeni di tolleranza o di rimbalzo
dopo l`interruzione dell`infusione con Simdax. Gli effetti
emodinamici del farmaco persistono per almeno 24 ore e possono
essere notati fino a 9 giorni dopo l`interruzione di un`infusione
di 24 ore (vedere sezione 4.4).
Non ci sono esperienze su somministrazioni ripetute di Simdax ed
e` limitata l`esperienza sull`uso concomitante di altri agenti
inotropi (eccetto la digossina) (vedere sezione 4.4).
MONITORAGGIO DEL TRATTAMENTO
Durante il trattamento, si devono continuamente monitorare l`ECG,
la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca e va misurata la
produzione di urina. I sintomi di insufficienza cardiaca devono
essere controllati e si raccomanda il monitoraggio emodinamico
invasivo durante l`infusione.
Si raccomanda un monitoraggio non invasivo per almeno 3 giorni
dopo la fine dell`infusione o finche` il paziente sia clinicamente
stabile (vedere sezione 4.4). Si raccomanda un monitoraggio per
almeno 5 giorni in pazienti con insufficienza epatica o renale da
lieve a moderata.
ANZIANI
Non sono necessari aggiustamenti posologici nei pazienti anziani.
INSUFFICIENZA RENALE
Simdax va usato con cautela in pazienti con insufficienza renale
da lieve a moderata. Simdax non deve essere usato in pazienti con
grave insufficienza renale (clearance della creatinina minore 30
ml/minuto) (vedere sezioni 4.3, 4.4 e 5.2).
INSUFFICIENZA EPATICA
Simdax va usato con cautela in pazienti con insufficienza epatica
da lieve a moderata. Simdax non deve essere usato in pazienti con
grave insufficienza epatica (vedere sezioni 4.3, 4.4 e 5.2).
BAMBINI
Simdax non deve essere somministrato in bambini e adolescenti al
di sotto dei 18 anni di eta` (vedere sezioni 4.4 e 5.2).
La tabella seguente fornisce dati dettagliati, relativamente alla
velocita` di infusione sia per le dosi in bolo che per quelle di
mantenimento di una preparazione da 0,05 mg/ml di Simdax per
infusione:
PESO DEL DOSE IN BOLO INFUSA VELOCITA` DI INFUSIONE
PAZIENTE NELL`ARCO DI 10 MIN. CONTINUA (ML/H)
(KG) (ML/H)
12 24 0,05 0,1 0,2
mcg/kg mcg/kg mcg/kg/min mcg/kg/min mcg/kg/min
40 58 115 2 5 10
50 72 144 3 6 12
60 86 173 4 7 14
70 101 202 4 8 17
80 115 230 5 10 19
90 130 259 5 11 22
100 144 288 6 12 24
110 158 317 7 13 26
120 173 346 7 14 29
La tabella successiva fornisce dati dettagliati, sulla velocita`
di infusione sia per la dose in bolo che per quella di
mantenimento di una preparazione di 0,025 mg/ml di Simdax per
infusione:
PESO DEL DOSE IN BOLO INFUSA VELOCITA` DI INFUSIONE
PAZIENTE NELL`ARCO DI 10 MIN. CONTINUA (ML/H)
(KG) (ML/H)
12 24 0,05 0,1 0,2
mcg/kg mcg/kg mcg/kg/min mcg/kg/min mcg/kg/min
40 115 230 5 10 19
50 144 288 6 12 24
60 173 346 7 14 29
70 202 403 8 17 34
80 230 461 10 19 38
90 259 518 11 22 43
100 288 576 12 24 48
110 317 634 13 26 53
120 346 691 14 29 58
4.3)
CONTROINDICAZIONI:
Ipersensibilita` al levosimendan o a uno qualsiasi degli
eccipienti. Significative ostruzioni meccaniche ventricolari che
alterano il riempimento o l`eiezione o entrambe. Grave
insufficienza renale (clearance della creatinina minore 30
ml/minuto) e grave insufficienza epatica. Grave ipotensione e
tachicardia (vedere sezione 5.1). Episodi di torsione di punta.
4.4)
AVVERTENZE SPECIALI ED OPPORTUNE PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Gli effetti emodinamici favorevoli sulla gittata cardiaca e sulla
pressione media intravascolare polmonare persistono per almeno 24
ore dopo l`interruzione del trattamento (infusione di 24 ore). La
durata esatta di tutti gli effetti emodinamici non e` stata
determinata, tuttavia gli effetti sulla pressione ematica durano
generalmente per 3-4 giorni, e quelli sulla frequenza cardiaca
durano 7-9 giorni. Cio` e` dovuto in parte alla presenza di un
metabolita attivo che raggiunge le concentrazioni plasmatiche
massime circa 48 ore dopo il termine dell`infusione. Non si
possono anticipare le interazioni con l`eliminazione del
metabolita attivo che potrebbero condurre a un effetto piu`
pronunciato e prolungato sulla frequenza cardiaca. Si raccomanda
un monitoraggio non invasivo per almeno 3 giorni dopo la fine
dell`infusione o finche` il paziente sia clinicamente stabile. Si
raccomanda un monitoraggio per almeno 5 giorni in pazienti con
insufficienza epatica o renale da lieve a moderata.
Simdax deve essere somministrato con cautela in pazienti con
insufficienza epatica o renale da lieve a moderata. Non e` stata
valutata l`eliminazione del metabolita attivo in pazienti con
funzionalita` epatica compromessa e sono disponibili solo dati
limitati in pazienti con compromessa funzionalita` renale.
Un`alterata funzionalita` renale o epatica puo` condurre a un
aumento delle concentrazioni del metabolita che possono causare
effetti piu` pronunciati e prolungati sulla frequenza cardiaca
(vedere sezione 5.2).
Il Simdax infusione deve essere usato con cautela nei pazienti con
ipotensione, tachicardia o fibrillazione atriale con rapida
risposta ventricolare. Prima dell`infusione di levosimendan deve
essere corretta l`ipovolemia grave. Se si riscontrano cambiamenti
eccessivi della pressione arteriosa o della frequenza cardiaca,
occorre diminuire la velocita` di infusione o sospendere
l`infusione stessa.
Esiste un`esperienza limitata sulla somministrazione di agenti
inotropi (a parte la digossina) in concomitanza con il
levosimendan o successivamente all`infusione con levosimendan. Di
conseguenza, si sconsiglia una simile associazione e si deve
valutare per ogni singolo paziente il beneficio ed il rischio.
Nei pazienti con funzionalita` cardiaca seriamente compromessa,
Simdax deve essere somministrato tenendo sotto continuo
monitoraggio la gittata cardiaca e la pressione di riempimento.
I pazienti con tachicardia ventricolare prolunfata, o tachicardia
non prolungata indipendente da riperfusioni o aritmie
potenzialmente fatali devono essere sottoposti a terapia per
l`aritmia e stabilizzati prima della somministrazione del Simdax.
Simdax deve essere somministrato con cautela e sotto stretto
monitoraggio elettrocardiografico nei pazienti con ischemia
coronarica in corso, o lunghi intervalli QTc indipendentemente
dalla causa, e quando somministrato contemporaneamente a farmaci
che prolungano l`intervallo QTc (vedere sezione 4.9).
Non sono disponibili informazioni sull`uso del Simdax nelle
patologie seguenti: cardiomiopatia restrittiva, cardiomiopatia
ipertrofica, grave insufficienza della valvola mitralica, rottura
miocardica, tamponamento cardiaco, infarto ventricolare destro e
aritmie potenzialmente fatali nell`arco degli ultimi 3 mesi.
Non vi sono esperienze dell`uso del Simdax in bambini ed
adolescenti al di sotto dei 18 anni.
Sono disponibili solo esperienze limitate sull`uso del Simdax
nelle condizioni seguenti, alle quali va prestata una particolare
attenzione: insufficienza cardiaca acuta collegata all`insorgenza
recente di una patologia non cardiaca, grave peggioramento
dell`insufficienza cardiaca dopo un intervento chirurgico, e grave
insufficienza cardiaca in pazienti in attesa di trapianto
cardiaco.
4.5)
INTERAZIONI CON ALTRI FARMACI E ALTRE FORME DI INTERAZIONI:
L`eliminazione del metabolita attivo non e` stata valutata a fondo
e non possono essere previste le potenziali interazioni con la sua
eliminazione. Una possibile interazione puo` condurre a un effetto
piu` lungo e piu` intenso sulla frequenza cardiaca. La durata di
quest`effetto puo` essere piu` lunga dei 7-9 giorni normalmente
previsti dopo l`infusione con Simdax.
Non si sono verificate interazioni farmacocinetiche in pazienti
trattati con un`infusione di digossina e Simdax. Il Simdax puo`
essere usato in pazienti sottoposti a trattamento con beta-
bloccanti senza che si verifichi una perdita di efficacia. La
somministrazione contemporanea di isosorbide mononitrato e
levosimendan in volontari sani ha dato luogo a un potenziamento
significativo della risposta dell`ipotensione ortostatica. Dopo
somministrazione concomitante di nitrati e levosimendan, non e`
stato riscontrato nei pazienti un potenziamento della diminuzione
della pressione arteriosa.
4.6)
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO:
GRAVIDANZA
Non esistono studi relativi all`infusione di Simdax nelle donne in
gravidanza.
Studi condotti su animali hanno rivelato effetti tossici sulla
riproduzione (v. Sez. 5.3). Di conseguenza, il Simdax infusione va
usato in gravidanza solo nel caso in cui i benefici potenziali per
la gestante superino i rischi per il feto.
ALLATTAMENTO
Non e` noto se il levosimendan sia escreto nel latte materno. Le
donne sottoposte a trattamento con il levosimendan non devono
allattare nei 14 giorni successivi all`infusione.
4.7) EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE VEICOLI E SULL`USO DI
MACCHINARI:
Non applicabile.
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
Gli effetti piu` comuni rilevati nel corso di studi clinici sono
stati la cefalea e l`ipotensione (entrambi nel 5% dei casi).
Nei pazienti trattati con Simdax sono stati riportati:
extrasistoli nell`1,3%, fibrillazione atriale nell`1,4%,
tachicardia nel 2,4%, tachicardia ventricolare nell`1%,
palpitazioni nello 0,9% e ischemia miocardica nel 2%. Di tutte le
reazioni registrate, l`83% si e` verificato durante la terapia con
Simdax, mentre il 17% dopo la fine. La maggior parte delle
reazioni avverse (98,6%) sono state notate nei tre giorni
successivi all`inizio dell`infusione.
TABELLA
REAZIONI AVVERSE
FREQUENTI (MAGGIORE 1/100, MINORE 1/10):
ALTERAZIONI DEI GLOBULI ROSSI:
Diminuzione dell`emoglobina
DISTURBI METABOLICI E NUTRIZIONALI:
Ipopotassiemia
DISTURBI DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE E PERIFERICO:
Vertigini
DISTURBI CARDIOVASCOLARI GENERALI:
Ipotensione
DISTURBI DEL MIOCARDIO, ENDOCARDIO, PERICARDIO E VALVOLE
CARDIACHE:
Ischemia miocardica
DISTURBI DEL RITMO E DELLA FREQUENZA CARDIACA:
Extrasistoli,
fibrillazione atriale, tachicardia, tachicardia ventricolare
DISTURBI DEL SISTEMA GASTROINTESTINALE:
Nausea, vomito
DISTURBI GENERALI:
Cefalea
NON FREQUENTI (MAGGIORE 1/10000, MINORE 1/100):
DISTURBI DEL RITMO E DELLA FREQUENZA CARDIACA:
Palpitazioni
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
Dosi eccessive di Simdax infusione possono causare ipotensione e
tachicardia. In studi clinici con il farmaco, l`ipotensione e`
stata positivamente risolta con l`uso di sostanze vasopressorie
(per es. dopamina in pazienti con insufficienza cardiaca
congestizia o adrenalina in pazienti sottoposti a cardiochirugia).
La diminuzione eccessiva della pressione di riempimento cardiaco
puo` limitare la risposta al Simdax e puo` essere trattata con
liquidi per via parenterale. Dosi elevate (uguali o superiori a
0,4%, mcg/kg/min) e infusioni con una durata superiore alle 24 ore
aumentano la frequenza cardiaca e sono talvolta associate al
prolungamento dell`intervallo QTc. In caso di un sovradosaggio di
Simdax, si devono effettuare: un monitoraggio ECG continuo,
ripetute determinazioni degli elettroliti sierici e un
monitoraggio emodinamico invasivo. Il sovradosaggio di Simdax puo`
indurre l`aumento di concentrazioni plasmatiche del metabolita
attivo che potrebbe comportare un potenziamento e prolungamento
dell`effetto sulla frequenza cardiaca richiedendo una conseguente
estensione del periodo di osservazione.
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
-------------------------
5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:
GRUPPO FARMACOTERAPEUTICO
Altri stimolanti cardiaci (calcio sensibilizzatori) codice
ATC:
C01CX08
EFFETTI FARMACODINAMICI
Il Levosimendan rafforza la sensibilita` al calcio delle proteine
contrattili legandosi alla troponina cardiaca C in modo calcio-
dipendente. Il levosimendan aumenta la forza di contrazione ma non
altera il rilassamento ventricolare. Inoltre, il levosimendan apre
i canali di potassio ATP-dipendenti nel muscolo vascolare liscio,
inducendo cosi` la vasodilatazione dei vasi di resistenza delle
arterie sistemiche e coronariche e i vasi di capacita` venosa
sistemica. Il levosimendan e` un inibitore selettivo della
fosfodiesterasi III IN VITRO. Non e` chiara la rilevanza di questa
caratteristica a concentrazioni terapeutiche. In pazienti con
insufficienza cardiaca, l`azione positiva inotropa e quella
vasodilatatoria del levosimendan danno luogo a una maggiore forza
contrattile, e a una riduzione sia del pre-carico che del post-
carico, senza incidere negativamente sulla funzione diastolica. Il
levosimendan ha dimostrato di attivare il miocardio dopo PTCA o
trombolisi. Il levosimendan genera, entro l`intervallo posologico
consigliato, un metabolita terapeuticamente attivo che produce
effetti emodinamici simili al levosimendan. Comunque, questi
effetti durano fino a 7-9 giorni dopo l`interruzione
dell`infusione di 24 ore.
Il Simdax ha dimostrato di aumentare il flusso sanguigno
coronarico in pazienti sottoposti a intervento di chirurgia
coronarica e di migliorare la perfusione miocardica in pazienti
con insufficienza cardiaca. Tali benefici vengono raggiungi senza
un aumento significativo nel consumo miocardico di ossigeno. Il
trattamento con il Simdax infusione produce diminuzioni
significative dei livelli di endotelina-1 in pazienti con
insufficienza cardiaca congestizia. Esso non aumenta i livelli
plasmatici di catecolamine alla velocita` di infusione
consigliata.
STUDI CLINICI
Il levosimendan ha prodotto aumenti dipendenti dalla dose della
gittata cardiaca e della gittata ventricolare sistolica e
diminuzioni dipendenti dalla dose nella pressione polmonare
intravascolare, della pressione arteriosa media e della resistenza
totale periferica.
In uno studio multicentrico in doppio cieco, 203 pazienti con
insufficienza cardiaca e una gittata molto bassa (frazione di
eiezione minore/uguale 0,35, indice cardiaco minore 2,5 l/min/m2,
pressione polmonare intravascolare (PCWP) maggiore 15 mmHg), e con
la necessita` di supporto inotropo, hanno ricevuto levosimendan
(dose di attacco 24 mcg/kg per 10 minuti seguita da un`infusione
continua di 0,1-0,2 mcg/kg/minuto) o dobutamina (5-10
mcg/kg/minuto) per 24 ore. L`eziologia dell`insufficienza cardiaca
e` stata ischemica nel 47% dei pazienti; il 45% ha avuto
cardiomiopatia idiopatica dilatativa. Il 76% dei pazienti ha avuto
dispnea a riposo. Fra i principali criteri di esclusione si
segnalano pressione sanguigna sistolica inferiore a 90 mmHg e
frequenza cardiaca superiore a 120 battiti per minuto. Gli
endpoints primari sono stati un aumento della gittata cardiaca
superiore a 120 battiti per minuto. Gli endpoints primari sono
stati un aumento della gittata cardiaca maggiore/uguale 30% ed una
contemporanea diminuzione della pressione polmonare intravascolare
(PCWP) minore/uguale 25% a 24 ore. Questo e` stato riscontrato nel
28% dei pazienti trattati con levosimendan in confronto al 15%
dopo trattamento con dobutamina (p=0.025). Il 68% dei pazienti
sintomatici ha avuto un miglioramento dei segni di dispnea dopo
trattamento con levosimendan, in confronto al 59% dopo trattamento
con dobutamina. Il miglioramento dei segni di affaticamento si e`
osservato pari al 63% e al 47%, rispettivamente dopo trattamento
con levosimendan e dobutamina. La mortalita` al 31mo giorno per
qualsiasi causa e` stata del 7,8% nei pazienti trattati con
levosimendan e del 17% nei trattati con dobutamina.
In uno studio multicentrico successivo, anch`esso in doppio cieco,
eseguito principalmente per valutare la sicurezza, 504 pazienti
con scompenso cardiaco in fase di instabilita` acuta in seguito a
infarto miocardico acuto, e per i quali era necessario un supporto
inotropo, sono stati trattati con levosimendan e placebo per 6
ore. Non ci sono state differenze significative dell`incidenza di
ipotensione e ischemia fra i gruppi di trattamento.
Nell`analisi retrospettiva di questi due principali studi, non si
sono osservati eventi avversi sulla sopravvivenza fino ad un
periodo di 6 mesi.
5.2)
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE:
---------------------------
GENERALI
La farmacocinetica del levosimendan e` lineare alla dose
terapeutica compresa tra 0,05-0,2 mcg/kg/minuto.
DISTRIBUZIONE
Il volume di distribuzione del levosimendan (Vss) e` circa 0,2
l/kg. Il levosimendan si lega per il 97-98% alle proteine del
plasma, principalmente all`albumina. Il legame proteico del
metabolita attivo (OR-1896) e` del 40%.
METABOLISMO
Il levosimendan e` completamente metabolizzato e solo quantita`
trascurabili del farmaco immodificato sono escrete nelle urine e
nelle feci. Il levosimendan e` metabolizzato primariamente per
coniugazione a cisteinilglicina ciclica o N-acetilata e cisteina
coniugata.
Il 5% circa della dose e` metabolizzato nell`intestino attraverso
la riduzione in aminofenilpiridazinone (OR-1855), che dopo il
riassorbimento e` metabolizzato dall`N-acetiltransferari nel
metabolita attivo OR-1896. Il livello di acetilazione e`
determinato geneticamente. Negli acetilatori rapidi, le
concentrazioni del metabolita OR-1896 sono leggermente piu` alte
che negli acetilatori lenti. Tuttavia, questo non ha implicazioni
per l`effetto clinico emodinamico alle dosi raccomandate.
Alcuni studi eseguiti IN VITRO hanno dimostrato che il
levosimendan potrebbe avere un lieve effetto inibitorio sul CYP2D6
(Ki: 5 microM), mentre il levosimendan, l`OR-1855 e l`OR-1896 non
inibiscono il CYP1A2, 2A6, 2C19, 2E1, o 3A4 alle concentrazioni
raggiunte dalle dosi raccomandate. Inoltre, il levosimendan non
inibisce il CYP1A1, e ne` l`OR-1855 ne` l`OR-1896, inibiscono il
CYP2C9 o il CYP2D6. I risultati degli studi sulle interazioni
nell`uomo fra levosimendan e warfarin, felodipina o itraconazolo
confermano che il farmaco non e` un inibitore del CYP3A4 e del
CYP2C9.
ELIMINAZIONE ED ESCREZIONE
La clearance del levosimendan e` di 3,0 ml/min/kg e l`emivita e`
di circa 1 ora. Il 54% della dose e` escreto nelle urine e il 44%
nelle feci. Piu` del 95% della dose viene escreto entro una
settimana. Una quantita` irrilevante (minore 0,05%) di
levosimendan viene escreto immodificato nelle urine. I metaboliti
OR-1855 e OR-1896 sono formati ed eliminati lentamente. La
concentrazione di picco plasmatico viene raggiunta due giorni dopo
il termine dell`infusione. L`emivita dei metaboliti e` di circa
75-80 ore. L`eliminazione del metabolita attivo OR-1896 non e`
stata studiata approfonditamente. Non si possono prevedere
potenziali interazioni.
CATEGORIE PARTICOLARI
Bambini: dati limitati indicano che la farmacocinetica del
levosimendan dopo una dose singola nei bambini (eta` 3 mesi - 6
anni) e` simile a quella degli adulti. La farmacocinetica del
metabolita attivo non e` stata studiata nei bambini. Il
levosimendan non deve essere somministrato ai bambini.
INSUFFICIENZA RENALE:
la farmacocinetica del levosimendan e`
simile nei soggetti sani e in quelli con un`insufficienza renale
da lieve a moderata. Non e` stato determinato l`effetto
dell`emodialisi sulla farmacocinetica del levosimendan. Ci sono
dati limitati sulla farmacocinetica del metabolita attivo in caso
di alterazione della funzione renale.
INSUFFICIENZA EPATICA:
l`eliminazione del levosimendan e` ridotta
leggermente nei pazienti con lieve insufficienza epatica causata
dalla cirrosi. Non e` stato valutato l`effetto dell`insufficienza
epatica, da moderata a grave, sulla farmacocinetica del
levosimendan. La farmacocinetica del metabolita attivo non e`
stata studiata in caso di alterazione della funzione epatica.
L`analisi di popolazione non ha mostrato effetti attribuibili
all`eta`, all`origine etnica o al sesso sulla farmacocinetica del
levosimendan. Tuttavia, la stessa analisi ha rivelato che il
volume di distribuzione e la clearance totale sono dipendenti dal
peso.
5.3)
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA:
Studi convenzionali sulla tossicita` generale e genotossicita` non
hanno rivelato rischi particolari per l`uomo nell`uso a breve
termine.
In studi su animali, il levosimendan non si e` dimostrato
teratogeno, ma ha causato una riduzione generalizzata nel grado di
ossificazione nei feti di ratto e di coniglio con sviluppo anomalo
dell`osso sopraoccipitale nel coniglio. Se somministrato prima e
durante le fasi iniziali di gravidanza, il levosimendan ha
diminuito il numero di corpi lutei, gli impianti e le nidiate e ha
aumentato il numero dei riassorbimenti precoci e i danni post-
impianto nella femmina del topo. Gli effetti sono stati
riscontrati a dosaggi clinici.
In studi animali, il levosimendan e` stato escreto nel latte
materno.
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
--------------------------
6.1)
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI:
Povidone
Acido citrico, anidro
Etanolo, anidro
6.2)
INCOMPATIBILITA`:
Questo farmaco non deve essere miscelato con altri farmaci o
diluenti ad eccezione di quelli menzionati nella sezione 6.6.
6.3)
PERIODO DI VALIDITA`:
2 anni.
DOPO LA DILUIZIONE
La stabilita` chimica e fisica durante l`uso e` stata dimostrata
per 24 ore a 25 gradi C. Da un punto di vista microbiologico, il
prodotto deve essere usato immediatamente. Se non usato
immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima
dell`uso sono di responsabilita` dell`utilizzatore e di norma non
dovrebbero andare oltre le 24 ore a una temperatura compresa fra i
2 e gli 8 gradi C, a meno che la diluizione non si sia effettuata
in condizioni asettiche ben controllate e validate. La
conservazione ed il periodo per l`uso dopo la diluizione non deve
mai eccedere le 24 ore.
6.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
Conservare a una temperatura compresa fra i 2 gradi C e gli 8
gradi C (in frigorifero). Non congelare.
Il colore del concentrato potrebbe diventare piu` arancione
durante la conservazione, ma cio` non implica una perdita di
efficacia: il farmaco puo` quindi essere utilizzato fino alla data
di scadenza indicata se si seguono le istruzioni per la
conservazione.
6.5)
NATURA E CONTENUTO DEL CONTENITORE:
* Flaconcini di vetro, tipo I da 8 o 10 ml
* Tappo in gomma clorobutilica con rivestimento in fluoropolimero
CONFEZIONI:
* 1,4, 10 flaconcini da 5 ml
* 1,4, 10 flaconcini da 10 ml
E` possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6)
ISTRUZIONI PER L`IMPIEGO E LA MANIPOLAZIONE:
Simdax 2,5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione
endovenosa deve intendersi esclusivamente come monouso. Come per
tutti i farmaci parenterali, prima della somministrazione
ispezionare visivamente la soluzione diluita per verificare
l`eventuale presenza di particelle e scolorimento.
Per preparare l`infusione da 0,025 mg/ml, miscelare 5 ml di Simdax
2,5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione con 500 ml di
soluzione di glucosio al 5%.
Per preparare la concentrazione allo 0,05 mg/ml consigliata per
l`infusione, miscelare 10 ml di Simdax 2,5 mg/ml concentrato per
soluzione per infusione con 500 ml di soluzione di glucosio al 5%.
I seguenti farmaci possono essere somministrati contemporaneamente
con Simdax per via intravenosa:
Furosemide 10 mg/ml
Digossina 0,25 mg/ml
Gliceril trinitrato 0,1 mg/ml
7)
TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
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Orion Corporation,
Orionintie 1
FIN-02200 Espoo
Finland
8)
NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
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1 Flaconcino da 5 mL 035108012/M
4 Flaconcini da 5 mL 035108024/M
10 Flaconcini da 5 mL 035108036/M
1 Flaconcino da 10 mL 035108048/M
4 Flaconcini da 10 mL 035108051/M
10 Flaconcini da 10 mL 035108063/M
9) DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/
RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE:
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4 Ottobre 2002
10)
DATA DELLA REVISIONE DEL TESTO:
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Ottobre 2002.
(GIOFIL MARZO 2003)