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SANDIMMUN

NOVARTISFARMA SpA
PRINCIPIO ATTIVO:
Ciclosporina
ECCIPIENTI:
Soluzione orale: etanolo assoluto, olio di mais interesterificato, olio di mais. Fiale:etanolo al 94% (p/p), olio di ricino poliossietilenato. Capsule: etanolo assoluto, olio di mais interesterificato, olio di mais, titanio biossido, glicerolo 85%, sciroppo di sorbitolo, gelatina, pig-mento ossido di ferro giallo (solo cps 50 mg), pigmento ossido di ferro rosso (solo cps 25 - 100 mg).
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Sostanze ad azione immunosoppressiva selettiva.
INDICAZIONI:
TRAPIANTO D`ORGANO. E` indicato come immunosoppressore per la prevenzione delrigetto del trapianto allogenico di rene, fegato, cuore, cuore-polmone, polmone e pancreas. Puo`
essere usato da solo o in associazione con basse dosi di corticosteroidi. Puo` essere usato an-che nel trattamento del rigetto di trapianto in pazienti che hanno ricevuto precedentemente altri immunosoppressori. TRAPIANTO DI MIDOLLO OSSEO. E` indicato quale immunosoppressore nellaprevenzione del rigetto del trapianto di midollo osseo e nella profilassi e nella terapia della "malattia trapianto verso ospite" ("graft-versus-host-disease" o GVHD). UVEITE ENDOGENA. Tratta-mento dell`uveite posteriore o intermedia di origine non infettiva, in fase attiva, a rischio di grave perdita della funzione visiva, quando le terapie convenzionali non sono risultate efficaci o pro-vocano effetti collaterali inaccettabili. Trattamento dell`uveite in morbo di BehA`et, con ripetuti attacchi infiammatori a carico della retina. P SORIASI. E` indicato in pazienti con psoriasi grave,nei quali le terapie convenzionali sono inefficaci o inappropriate. A
RTRITE REUMATOIDE. E` indicatoper il trattamento dell`artrite reumatoide severa in fase attiva, in pazienti in cui i classici farmaci
antireumatici a lenta azione risultano inappropriati o inefficaci. S INDROME NEFROSICA. Sindromenefrosica steroido-dipendente e steroido-resistente in adulti e bambini, dovuta a glomerulopatie quali: glomerulonefrite a lesioni minime, glomerulosclerosi focale e segmentaria e glomerulo-nefrite membranosa. E` efficace nell`indurre la remissione della malattia ed e` utilizzato anche come terapia di mantenimento. Risulta inoltre efficace nel mantenere la remissione indotta daicorticosteroidi, consentendone il loro risparmio e/o sospensione. D
ERMATITE ATOPICA E` indicatonei pazienti con dermatite atopica grave, quando e` richiesta una terapia sistemica.
CONTROINDICAZIONI:
Ipersensibilita` alla ciclosporina o ad altri componenti del prodotto; ipersen-sibilita` nota al Cremophor EL (olio di ricino poliossietilenato - solo nel caso di somministrazione del concentrato per infusione e.v.). Generalmente controindicato in gravidanza. Allattamento.
EFFETTI INDESIDERATI:
Gli effetti indesiderati sono generalmente di grado lieve o moderato, dose-di-pendenti e regrediscono con la riduzione della dose. Quelli osservati piu` frequentemente includono ipertricosi, tremore, alterazione della funzione renale, ipertensione (particolarmente neipazienti sottoposti a trapianto di cuore), alterazione della funzione epatica, affaticamento, ipertrofia gengivale, disturbi gastrointestinali (anoressia, nausea, vomito, diarrea) e sensazione dibruciore alle mani e ai piedi (usualmente durante la prima settimana di trattamento). Raramente, sono stati osservati cefalea, eritemi di possibile origine allergica, anemia lieve, iperkaliemia,iperuricemia, ipomagnesemia, aumento di peso, edemi, pancreatite, parestesia, convulsioni, dismenorrea o amenorrea reversibili. In rari casi sono stati osservati crampi muscolari, debo-lezza muscolare o miopatia. Sono stati descritti, specialmente in pazienti sottoposti a trapianto di fegato, segni di encefalopatia, disturbi della visione e del movimento e disturbi della coscien-za. Non si e` ancora stabilito se tali alterazioni siano causate da Sandimmun, dalla patologia stessa o da altre condizioni. Raramente e` stata osservata una sindrome con trombocitopenia eanemia emolitica microangiopatica e insufficienza renale (sindrome uremica-emolitica). In alcuni pazienti sono state osservate neoplasie o malattie linfoproliferative, ma la loro incidenza edistribuzione e` simile a quella in pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva convenzionale.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Sandimmun concentrato per infusione endovenosa deve essere impie-gato soltanto da medici specialisti che abbiano esperienza di terapia immunosoppressiva e che
possano garantire un adeguato follow-up, che include regolari visite mediche complete, misu-razione della pressione arteriosa e controlli dei parametri di laboratorio. I pazienti trapiantati che ricevono il farmaco devono essere seguiti da centri attrezzati con laboratori adatti e personalemedico di supporto adeguato. Il medico responsabile della terapia di mantenimento dovra` ricevere le informazioni complete per il monitoraggio del paziente. Sandimmun concentrato per in-fusione endovenosa contiene olio di ricino poliossietilenato, per il quale sono state segnalate reazioni anafilattoidi a seguito di somministrazione endovenosa. Queste reazioni consistono inarrossamento del viso e della parte superiore del torace, insufficienza respiratoria acuta con dispnea e sibili, variazione della pressione arteriosa e tachicardia. E` necessario quindi adottarespeciali cautele in pazienti che hanno ricevuto in passato iniezioni endovenose o infusioni di preparati contenenti olio di ricino poliossietilenato (ad es. una preparazione contenente Cre-mophor EL), e in pazienti con una predisposizione allergica. Per questa ragione, i pazienti che ricevono Sandimmun per via e.v. devono essere tenuti sotto continua osservazione per almenoi primi 30 minuti dall`inizio dell`infusione e successivamente a intervalli frequenti. Se interviene un episodio di anafilassi, l`infusione deve essere interrotta. Tenere a disposizione una soluzionedi adrenalina
1:
1000 e una bombola di ossigeno. La somministrazione profilattica di un antistaminico (H1+H2-bloccante) prima della somministrazione di Sandimmun concentrato per infu-sione e.v. e` stata utilizzata con successo per prevenire l`insorgenza di una reazione anafilattoide. La ciclosporina non deve essere somministrata in concomitanza con altri immu-nosoppressori eccetto che con corticosteroidi. Tuttavia, alcuni centri specializzati impiegano la ciclosporina insieme ad azatioprina e corticosteroidi, oppure ad altri agenti immunosoppressori(tutti a basse dosi) al fine di attenuarne la potenziale nefrotossicita`. Quando la ciclosporina e` usata insieme ad altri immunosoppressori, tenere presente il rischio di immunosoppressioneeccessiva, che puo` portare ad aumentata suscettibilita` alle infezioni e al possibile sviluppo di linfomi. La ciclosporina puo` determinare frequentemente l`aumento della creatininemia odell`uremia nelle prime settimane di terapia. Queste modificazioni sono le complicazioni potenzialmente piu` serie del trattamento con ciclosporina; esse sono tuttavia dose-dipendenti e re-versibili e normalmente rispondono ad una riduzione della dose. Durante una terapia a lungo termine, alcuni pazienti potrebbero sviluppare alterazioni strutturali del rene (es.: fibrosi intersti-ziale), per le quali deve essere posta diagnosi differenziale con il rigetto nel trapianto di rene. La ciclosporina puo` determinare un aumento della bilirubinemia e occasionalmente degli enzimiepatici; anche queste modificazioni sono dose-dipendenti e reversibili. E` necessario quindi un controllo accurato di questi parametri e talvolta anche la riduzione del dosaggio. Per il monito-raggio dei livelli ematici di ciclosporina su sangue intero e` preferibile l`impiego di metodi basati su anticorpi monoclonali specifici (rilievo del farmaco immodificato) o in HPLC. Nel caso si pre-ferisca determinare i livelli ematici su plasma o siero, e` necessario utilizzare un protocollo standard di separazione (tempo e temperatura). Nel periodo iniziale dopo il trapianto di fegato, perassicurare una adeguata immunosoppressione e` necessario valutare i livelli ematici di ciclosporina immodificata con l`anticorpo monoclonale specifico, o in alternativa effettuare determi-nazioni contemporanee impiegando sia l`anticorpo monoclonale specifico che quello non specifico. E` necessario tenere presente che la concentrazione di ciclosporina nel sangue, nel
plasma o nel siero, e` soltanto uno dei molti fattori che contribuiscono allo stato clinico del pa-ziente. I livelli ematici devono quindi essere impiegati come guida alla determinazione del dosaggio, insieme agli altri parametri clinici e di laboratorio. Durante la terapia con ciclosporina,e` necessario controllare regolarmente la pressione arteriosa; in caso di riscontro di ipertensione, adottare un`adeguata terapia antiipertensiva. Poiche`, in rare occasioni, e` stato riportato chela ciclosporina puo` indurre un aumento lieve e reversibile dei trigliceridi plasmatici, e` consigliabile valutarne i livelli prima del trattamento e dopo il primo mese di terapia. In caso di aumento,e` consigliabile l`assunzione di una dieta ipolipidica e, se necessario, la riduzione del dosaggio di ciclosporina. I pazienti in trattamento con ciclosporina devono evitare una dieta con alto con-tenuto di potassio e non dovrebbero assumere farmaci contenenti potassio o diuretici risparmiatori di potassio. Poiche` la ciclosporina occasionalmente puo` causare o puo` aggravare unapre-esistente iperkaliemia, si raccomanda il monitoraggio della potassiemia, specialmente in pazienti con grave disfunzione renale. Attenzione deve essere posta nel trattamento di pazienticon iperuricemia. Durante il trattamento con la ciclosporina, le vaccinazioni possono essere meno efficaci e l`impiego di vaccini vivi attenuati deve essere evitato. I pazienti trattati con ci-closporina non dovrebbero assumere preparazioni a base di hypericum perforatum, in quanto l`assunzione contemporanea di preparazioni a base di hypericum perforatum puo` causare dimi-nuzione dell`efficacia terapeutica di ciclosporina. Rispettare rigorosamente la posologia prescritta dal medico. Non tralasciare di effettuare i controlli di laboratorio prescritti dal medico. Incaso di infezioni intercorrenti anche banali (raffreddore, influenza ecc.) avvertire immediatamente il medico.
AVVERTENZE SPECIALI:
Non esistono dati sugli effetti di Sandimmun sulla capacita` di guidare esull`uso di macchine.
USO IN PEDIATRIA:
Bambini da un anno di eta` in poi hanno ricevuto ciclosporina in dose standardsenza particolari problemi. In parecchi studi pazienti pediatrici hanno richiesto e tollerato dosi di ciclosporina piu` alte per Kg di peso corporeo, rispetto a quelle usate negli adulti.
PAZIENTI ANZIANI:
L`esperienza con ciclosporina negli anziani e` limitata, ma alle dosi consigliatenon si sono manifestati problemi particolari in seguito all`uso del farmaco.
USO IN GRAVIDANZA:
La ciclosporina non e` risultata teratogena negli animali. L`esperienza con ci-closporina in donne gravide e` ancora limitata. Dati relativi a donne sottoposte a trapianto d`organo indicano che, in confronto con la terapia immunosoppressiva tradizionale, la ciclosporinanon provoca un rischio aggiuntivo di effetti collaterali durante il corso e sull`esito della gravidanza. Tuttora non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne gravide e percio` la ciclosporinadeve essere utilizzata in gravidanza soltanto se il suo potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto. La ciclosporina passa nel latte materno. Le madri in trattamento con ciclo-sporina non devono quindi allattare al seno.
INTERAZIONI:
Deve essere posta particolare attenzione nel somministrare Sandimmun in asso-ciazione ad antibiotici o ad altri farmaci con effetti nefrotossici noti, ad esempio aminoglicosidi, amfotericina B, ciprofloxacina, melfalan, colchicina e trimetoprim. Poiche` i farmaci antiinfiam-matori non-steroidei possono alterare la funzionalita` renale, l`associazione di questi con Sandimmun, o un aumento del loro dosaggio, deve essere accompagnato nelle fasi iniziali da unattento monitoraggio della funzionalita` renale. Se la somministrazione di diclofenac viene iniziata durante la terapia con Sandimmun, utilizzare fin dall`inizio la piu` bassa dose efficace di diclo-fenac. Sandimmun puo` aumentare il rischio di tossicita` muscolare, inclusi dolore e debolezza muscolare, che possono manifestarsi in corso di trattamento con lovastatina e colchicina. Per-tanto l`uso concomitante di tali farmaci con Sandimmun deve essere attentamente considerato. E` noto che vari farmaci sono in grado sia di aumentare sia di diminuire le concentrazioni ema-tiche o plasmatiche di ciclosporina, agendo per inibizione competitiva o induzione degli enzimi epatici coinvolti nel metabolismo e nell`escrezione di Sandimmun, in particolare il citocromoP450. I seguenti farmaci possono aumentare i livelli ematici o plasmatici di ciclosporina: chetoconazolo, alcuni antibiotici macrolidici compresi l`eritromicina e la josamicina, doxiciclina,contraccettivi orali, propafenone, e alcuni calcio antagonisti quali diltiazem, nicardipina e verapamil. Evitare l`assunzione di nifedipina in pazienti che hanno sviluppato ipertrofia gengivale du-rante la terapia con Sandimmun, in quanto questo calcio-antagonista puo` causare iperplasia gengivale. Tra i farmaci che diminuiscono le concentrazioni di ciclosporina nel plasma e nelsangue intero sono stati segnalati: barbiturici, carbamazepina, fenitoina, metamizolo, rifampicina, nafcillina e la somministrazione endovenosa (ma non orale) di sulfadimidina e trimeto-prim. Si raccomanda, quindi, di evitare di somministrare Sandimmun contemporaneamente a questi farmaci. Se la somministrazione concomitante di Sandimmun ed uno di questi farmacie` inevitabile, monitorare attentamente le concentrazioni ematiche di ciclosporina ed operare le appropriate modifiche del dosaggio di Sandimmun. E` stato osservato che la ciclosporina riducela clearance del prednisolone e che al contrario una dose elevata di metilprednisolone puo` aumentare le concentrazioni di ciclosporina. I pazienti trattati con ciclosporina non dovrebbero as-sumere preparazioni a base di hypericum perforatum, in quanto l`assunzione contemporanea di preparazioni a base di hypericum perforatum puo` causare diminuzione dell`efficacia terapeuticadi ciclosporina.
POSOLOGIA:
Gli intervalli di dosaggio precisati successivamente devono essere intesi quali indi-cazioni di riferimento. Quando si impiega Sandimmun concentrato per infusione e.v. la dose consigliata e` un terzo della dose somministrata per via orale. Si consiglia di monitorare rego-larmente i livelli ematici del farmaco, utilizzando preferibilmente metodi specifici basati su anticorpi monoclonali. TRAPIANTO D`ORGANO. La dose iniziale orale di Sandimmun, pari a 10-15 mg/Kg, deve essere somministrata 4-12 ore prima dell`intervento in unica presa. Come regola generale, la medesima dose giornaliera deve essere somministrata anche dopo l`intervento peruna o due settimane; ridurre poi la dose giornaliera in accordo ai livelli ematici, fino ad una dose di mantenimento di 2-6 mg/Kg/die. Sandimmun concentrato per infusione endovenosa puo` es-sere usato in caso di intolleranza gastroenterica tale da compromettere l`assorbimento dei preparati orali del farmaco oppure in sostituzione degli stessi fin dall`inizio della terapia. Inquest`ultimo caso si consiglia di passare ai preparati orali non appena possibile dopo l`intervento. Se Sandimmun viene impiegato in associazione ad altri farmaci immunosoppressori (es.con corticosteroidi, oppure quando sia necessaria una terapia immunosoppressiva triplice o quadruplice) possono essere impiegate dosi piu` basse (es.: 1 mg/Kg/die e.v., seguito da unadose di 6 mg/Kg/die per os, come dose iniziale). T
RAPIANTO DI MIDOLLO OSSEO. La dose inizialedi Sandimmun deve essere somministrata il giorno precedente quello del trapianto. Nella maggior parte dei casi si preferisce usare il concentrato per infusione endovenosa alla dose di 3-5mg/Kg/die come dose iniziale e nel periodo immediatamente susseguente il trapianto, per una durata non superiore alle due settimane, per poi passare alla terapia di mantenimento per viaorale alla dose di 12,5 mg/Kg/die. In caso di complicanze gastrointestinali, che potrebbero ridurre l`assorbimento del farmaco, puo` essere necessario un dosaggio piu` elevato per via orale,od il ricorso alla somministrazione per via e.v Sandimmun puo` essere somministrato per via orale anche dall`inizio del trattamento, nel qual caso la dose consigliata e` di 12,5-15 mg/Kg/diedal giorno prima del trapianto. La terapia di mantenimento deve essere protratta per almeno 3- 6 mesi (preferibilmente 6 mesi) prima di ridurla gradatamente fino alla sospensione totale entroun anno. In alcuni pazienti, alla sospensione di Sandimmun puo` instaurarsi GVHD. In questo caso si ottiene generalmente una risposta positiva con la ripresa della somministrazione di Sandimmun (a basse dosi se la GVHD e` di tipo cronico lieve). Sandimmun puo` essere anche im-piegato nel trattamento della GVHD in atto. Si consiglia di utilizzare Sandimmun per via e.v. alla dose di 3-5 mg/Kg/die, fino a quando il farmaco puo` essere assunto oralmente. Se possibileutilizzare fin dall`inizio la somministrazione orale, alla dose di 12,5-15 mg/Kg/die. La posologia iniziale deve essere mantenuta per circa 2 mesi, riducendo poi gradualmente la dose (5% allasettimana) fino a raggiungere i 2 mg/Kg/die. A tale dosaggio il trattamento puo` essere sospeso. UVEITE ENDOGENA. Si raccomanda di iniziare con una dose orale di 5 mg/Kg/die, in somministrazione singola o in due somministrazioni refratte giornaliere, fino alla remissione dell`infiamma-zione attiva dell`uvea ed al miglioramento dell`acuita` visiva. La dose puo` eventualmente essere
aumentata a 7 mg/Kg/die per un limitato periodo di tempo in casi particolarmente resistenti, a condizione che Sandimmun sia tollerato e che non siano presenti alterazioni dei parametri bio-chimici (creatininemia) o della pressione arteriosa. Per ottenere la remissione iniziale o per controllare i ripetuti attacchi infiammatori oculari, possono essere somministrati in concomitanzacorticosteroidi per via sistemica (0,2-0,6 mg/Kg/die di prednisone o dosi equivalenti di altri corticosteroidi). Nella terapia di mantenimento, diminuire gradatamente la posologia alla minimadose efficace che, durante la fase di remissione, non deve superare i 5 mg/Kg/die. Avvertenze: utilizzare esclusivamente Sandimmun per via orale. Poiche` Sandimmun puo` alterare la funzionerenale, devono essere trattati soltanto pazienti con funzione renale normale. E` necessario valutare frequentemente la funzione renale e ridurre la dose del 25-50% se la creatininemia au-menta di oltre il 30% rispetto il valore basale, anche se tale valore e` ancora nell`intervallo di normalita`. Se non si ottiene un miglioramento dell`infiammazione intraoculare dopo 3 mesi ditrattamento con Sandimmun a dosi adeguate ed in associazione a steroidi, valutare la possibilita` di adottare terapie alternative. PSORIASI. Induzione della remissione: si raccomanda di inizia-re con 2,5 mg/kg/die per os, in due prese giornaliere. Se non si osserva un miglioramento entro un mese, aumentare gradualmente la posologia senza superare i 5 mg/kg/die. Nei pazienti chenon mostrano una adeguata risposta dopo 6 settimane di terapia alla dose di 5 mg/kg/die, e` opportuno interrompere la somministrazione; e` altresi` opportuno interromperla nei pazienti incui la minima dose efficace non e` compatibile con le norme per la sicurezza del trattamento riportate piu` avanti. E` possibile iniziare la terapia con 5 mg/kg/die nei pazienti che, a causa dellagravita` della malattia, richiedono un rapido miglioramento. Mantenimento: stabilire per ogni paziente la minima dose efficace di mantenimento; tale dose non deve superare i 5 mg/kg/die.Avvertenze: utilizzare esclusivamente Sandimmun per via orale. I pazienti con alterata funzionalita` renale, ipertensione non controllata, infezioni clinicamente rilevanti o qualsiasi tipo di neo-plasia (escluso quelle cutanee, vedi piu` avanti), non devono essere trattati con Sandimmun. In pazienti con iperuricemia o iperkaliemia e` necessaria cautela. Poiche` Sandimmun puo` peggio-rare la funzione renale, e` opportuno misurare la creatininemia ogni 2 settimane per i primi tre mesi di terapia; successivamente, nei pazienti trattati con 2,5 mg/kg/die, se la creatininemia ri-mane stabile, effettuare un controllo ogni 2 mesi; mensilmente in quelli trattati con dosi piu` elevate. E` necessario ridurre la dose del 25-50% se la creatininemia aumenta oltre il 30% rispettoal basale, anche se i valori sono ancora nell`intervallo di normalita`. Se tale riduzione non porta le desiderate correzioni del parametro entro 1 mese, interrompere il trattamento. Se nel corsodella terapia si instaura un`ipertensione non controllabile con una adeguata terapia antiipertensiva, e` opportuno interrompere il trattamento. Nei pazienti con psoriasi trattati sia con Sandim-mun sia con altre terapie, e` stata segnalata la comparsa di neoplasie, particolarmente cutanee. Lesioni cutanee non tipiche della psoriasi, che potrebbero far pensare a lesioni neoplastiche opreneoplastiche, dovrebbero essere sottoposte a biopsia prima di iniziare il trattamento con Sandimmun. I pazienti che presentano alterazioni cutanee preneoplastiche o neoplastiche pos-sono iniziare il trattamento con Sandimmun solo dopo un adeguato trattamento di tali lesioni, e solo se non esistono alternative terapeutiche. Raramente e` stata osservata la comparsa di unamalattia linfoproliferativa in pazienti psoriasici trattati con Sandimmun, prontamente reversibile alla sospensione del trattamento. ARTRITE REUMATOIDE. Per le prime 6 settimane di trattamentola dose raccomandata e` di 3 mg/kg/die suddivisa in due somministrazioni per os. Se la risposta clinica e` insufficiente la dose giornaliera puo` essere aumentata gradualmente a seconda dellatollerabilita`, ma non deve mai superare i 5 mg/kg/die. Per acquisire piena efficacia, possono essere necessarie fino a 12 settimane di trattamento. Nella successiva terapia di mantenimentola dose deve essere adattata al singolo paziente in accordo con la tollerabilita`. Sandimmun puo` essere somministrato in associazione a basse dosi di corticosteroidi e/o antiinfiammatori nonsteroidei. Avvertenze: Utilizzare esclusivamente Sandimmun per via orale. Pazienti con funzionalita` renale ridotta, con ipertensione non controllabile o con neoplasie maligne di qualsiasi ge-nere non devono assumere Sandimmun. Poiche` Sandimmun puo` alterare la funzionalita` renale, e` necessario determinare il valore pre-trattamento della creatininemia in modo attendibile, me-diante almeno due determinazioni; durante i primi tre mesi di terapia e` opportuno monitorare i livelli di creatininemia a intervalli di due settimane. Successivamente le determinazioni possonoessere fatte ogni 4 settimane, ma e` necessario un monitoraggio piu` frequente nel caso si aumenti la dose di Sandimmun, si inizi un trattamento concomitante con un farmaco antiinfiam-matorio non steroideo o il suo dosaggio venga aumentato. Variazioni del dosaggio in base alla creatininemia: se tale parametro raggiunge valori superiori del 30% rispetto ai valori basali inpiu` di una determinazione, e` necessario ridurre il dosaggio di Sandimmun. Se la creatininemia aumenta oltre il 50% del valore basale si deve ridurre la dose del 50%. Queste raccomandazionisi applicano anche se i valori di creatininemia si trovano ancora entro i normali limiti di laboratorio. Se la riduzione del dosaggio non e` sufficiente a diminuire i valori di creatininemia entro unmese, e` necessario interrompere il trattamento con Sandimmun. L`interruzione della terapia puo` anche essere necessaria anche se nel corso del trattamento, si sviluppa un`ipertensione noncontrollabile con un`appropriata terapia antiipertensiva. Come con altri farmaci immunosoppressori, si deve tenere presente la possibilita` di un aumento del rischio di insorgenza di malat-tie linfoproliferative. S
INDROME NEFROSICA. Per indurre la remissione, la dose giornalieraraccomandata, somministrata in 2 dosi orali refratte, e` di 5 mg/kg negli adulti e 6 mg/kg nei
bambini a condizione che, ad eccezione che per la proteinuria, la funzionalita` renale sia nellanorma. In pazienti con funzionalita` renale ridotta, la dose iniziale non deve essere superiore a 2,5 mg/kg/die. E` raccomandato l`uso di Sandimmun in associazione a basse dosi di cortico-steroidi per uso orale in caso di risposta non soddisfacente alla monoterapia, in particolare nei casi steroido-resistenti. Se non si osserva alcun miglioramento dopo 3 mesi di trattamento, laterapia con Sandimmun deve essere interrotta. E` necessario adeguare le dosi individualmente a seconda dell`efficacia (controllo della proteinuria) e della sicurezza (principalmente monito-raggio della creatininemia). Nel bambino, per una diversa biodisponibilita` del farmaco, si potranno impiegare dosi superiori, effettuando il monitoraggio dei livelli di ciclosporinemia pre-dose, per evitare il sovradosaggio. Per la terapia di mantenimento la dose deve essere ridotta gradualmente fino alla dose minima efficace. Avvertenze: utilizzare esclusivamente Sandimmunper via orale. Poiche` Sandimmun puo` compromettere la funzionalita` renale, ne e` necessario un controllo frequente. E` necessario ridurre la dose del 25-50% se la creatininemia risulta aumen-tata oltre il 30% rispetto al basale in piu` di una misurazione anche se i valori sono ancora nell`intervallo di normalita`. Pazienti che presentino disfunzione renale al basale devono essere trattatiinizialmente alla dose di 2,5 mg/kg/die ed effettuare frequenti controlli della funzionalita` renale stessa. In alcuni pazienti puo` essere difficile diagnosticare una disfunzione renale indotta da ciclosporina a causa delle alterazioni della funzionalita` renale correlate alla sindrome nefrosicastessa. Cio` spiega perche`, in rari casi, siano state osservate alterazioni strutturali renali associate a ciclosporina senza aumenti della creatininemia. Deve essere presa in considerazionel`esecuzione di una biopsia renale per pazienti con glomerulonefrite a lesioni minime steroidodipendente in cui la terapia con Sandimmun e` stata mantenuta per piu` di un anno. In pazienticon sindrome nefrosica trattati con immunosoppressori (e tra questi la ciclosporina) sono stati riportati rari casi di neoplasia (compreso il linfoma di Hodgkin). DERMATITE ATOPICA. A causa del-la variabilita` di presentazione clinica di questa malattia, la terapia deve essere individualizzata. L`intervallo di dose consigliato e` 2,5 - 5 mg/kg/die in 2 dosi orali refratte. Se una dose inizialedi 2,5 mg/kg/die non determina una risposta soddisfacente entro 2 settimane di terapia, la dose giornaliera puo` essere rapidamente aumentata fino ad un massimo di 5 mg/kg. In casi moltogravi, e` piu` probabile che si verifichi un controllo rapido ed adeguato della malattia con una dose iniziale di 5 mg/kg/die. Una volta raggiunta una risposta soddisfacente, la dose deve essere ri-dotta gradualmente e, se possibile, il trattamento con Sandimmun deve essere interrotto. Una ricaduta successiva puo` essere trattata con un ulteriore ciclo di Sandimmun. Sebbene un ciclodi 8 settimane di terapia possa essere sufficiente per raggiungere la remissione, e` stato dimostrato che il trattamento fino ad 1 anno e` efficace e ben tollerato purche` vengano seguite le lineeguida di monitoraggio. Avvertenze: utilizzare esclusivamente Sandimmun per via orale. Pazienti con alterata funzionalita` renale, ipertensione non controllata, infezioni clinicamente rilevanti oneoplasie maligne di qualsiasi genere, non devono essere trattati con Sandimmun. Poiche` Sandimmun puo` alterare la funzionalita` renale, e` opportuno misurare i livelli basali della creatinine-mia almeno 2 volte prima del trattamento e successivamente ogni 2 settimane per i primi tre mesi di terapia. Se la creatininemia in seguito rimane stabile, si deve effettuare un controllo ogni2 mesi nei pazienti trattati con 2,5 mg/kg/die, e mensilmente in quelli trattati con dosi piu` elevate. E` necessario ridurre la dose del 25-50% se la creatininemia risulta aumentata oltre il 30%rispetto al basale in piu` di una misurazione anche se i valori sono ancora nell`intervallo di normalita`. Se tale riduzione di dosaggio non porta ad una soddisfacente correzione del parametroentro 1 mese, il trattamento deve essere sospeso. Se nel corso del trattamento si instaura un`ipertensione non controllabile con una adeguata terapia antiipertensiva, e` opportuno inter-rompere il trattamento. Data l`esigua esperienza di impiego di Sandimmun in soggetti pediatrici con dermatite atopica, il suo utilizzo in questi pazienti deve essere limitato ai casi piu` gravi. Ipazienti anziani devono essere trattati solo in caso di dermatite atopica invalidante e la funzionalita` renale deve essere accuratamente controllata. Una eventuale linfoadenopatia reattiva be-nigna si puo` associare ad una riacutizzazione della dermatite atopica, e scomparire sempre spontaneamente o con il miglioramento generale della malattia. La linfoadenopatia che si do-vesse verificare durante il trattamento con ciclosporina va controllata regolarmente e nel caso persistesse, malgrado il miglioramento della dermatite atopica, si consiglia di effettuare unabiopsia linfonodale come misura precauzionale per accertare l`assenza di una malattia linfoproliferativa. Il trattamento con Sandimmun deve iniziare in assenza di infezioni in atto dovute aHerpes simplex; tuttavia, a meno che l`infezione non sia grave, non e` necessario interrompere la somministrazione di Sandimmun in caso di una loro insorgenza durante il trattamento. Le in-fezioni cutanee da Stafilococco aureo non sono una controindicazione assoluta al trattamento con Sandimmun, ma devono essere controllate con agenti antibatterici idonei. Deve essere evi-tata la somministrazione orale di eritromicina, che puo` determinare aumento della concentrazione ematica di ciclosporina. In assenza di una alternativa terapeutica, si raccomanda dicontrollare i livelli ematici di ciclosporina, la funzionalita` renale, nonche` eventuali effetti indesiderati correlabili a ciclosporina. A causa del potenziale rischio di neoplasie cutanee, i pazientitrattati con Sandimmun devono essere avvertiti di evitare l`esposizione eccessiva al sole senza protezione e non devono esporsi contemporaneamente a raggi ultravioletti B o a fotochemiote-rapia con PUVA.
ISTRUZIONI PER L`USO E LA MANIPOLAZIONE:
SOLUZIONE ORALE:
Per dosare il farmaco servirsi della siringainclusa nella confezione. Primo impiego: 1) Sollevare la protezione in plastica della capsula metallica. 2) Asportare completamente la capsula metallica. 3) Rimuovere il tappo nero e gettarlo.4) Introdurre la cannula nel flacone spingendo a fondo il tappo bianco nell`imboccatura del flacone. 5) Inserire la siringa nel tappo bianco della cannula. 6) Prelevare il volume richiesto disoluzione. 7) Qualora si formino delle grosse bolle d`aria all`interno della siringa, spingere lo stantuffo verso il basso e prelevare nuovamente il liquido in modo da provocare la fuoriuscitadelle stesse anche dalla cannula. Prelevare nuovamente il volume richiesto di soluzione. La presenza di alcune minuscole bolle e` trascurabile e non influisce sul quantitativo della dose richie-sta. 8) Dopo l`uso non sciacquare la siringa, ma pulire solo la parte esterna con un panno asciutto e riporla nella custodia. La cannula deve rimanere nel flacone. Chiudere il flacone conla capsula di plastica fornita a parte. Impiego successivo: Iniziare dal punto 5. La dose prescritta di soluzione orale deve essere diluita in un bicchiere (non di plastica) utilizzando cioccolata,latte o succo di frutta a temperatura ambiente, preparando la soluzione immediatamente prima dell`assunzione. Dopo aver versato il farmaco agitare bene e bere immediatamente; successi-vamente sciacquare il bicchiere con un piccolo quantitativo della stessa bevanda e berlo per assicurarsi che tutta la dose sia stata assunta. E` preferibile proseguire per tutta la durata deltrattamento con la stessa bevanda. La siringa per la misurazione del farmaco non deve entrare in contatto con la bevanda. La soluzione orale non deve essere messa in frigorifero e deve es-sere impiegata entro due mesi dall`apertura del flacone. Non utilizzare la soluzione se la ghiera di alluminio e` rotta o e` stata rimossa prima dell`uso.
CAPSULE:
Lasciare le capsule nel blister finoall`assunzione. All`apertura del blister si puo` notare un caratteristico odore: cio` e` normale e non pregiudica l`utilizzo del farmaco. Le capsule devono essere inghiottite intere. I preparati per viaorale possono essere somministrati come dose singola o preferibilmente in due dosi refratte.
CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE:
Sandimmun concentrato per infusione endovenosacontiene olio di ricino poliossietilenato che puo` solubilizzare lo ftalato contenuto nel PVC. Utilizzare preferibilmente contenitori di vetro. Possono essere usati contenitori di plastica soltantose conformi ai requisiti della monografia "Contenitori di plastica sterili per sangue umano e sue frazioni" della Farmacopea Europea. I contenitori e i tappi devono essere esenti da olio di sili-cone e sostanze grasse. A causa del possibile rischio di anafilassi, Sandimmun concentrato per infusione endovenosa deve essere riservato ai pazienti che sono incapaci di assumere ilfarmaco per via orale. Si raccomanda di passare alla somministrazione orale non appena possibile. Diluire il concentrato per infusione endovenosa in rapporto da
1:
20 a
1:
100 con soluzio-ne fisiologica o glucosata 5%; somministrare per infusione endovenosa lenta in 2-6 ore. Le soluzioni diluite devono essere eliminate dopo 48 ore.
SOVRADOSAGGIO:
L`esperienza di trattamento di casi di sovradosaggio e` tuttora scarsa. Possonoverificarsi segni di disfunzione renale che generalmente regrediscono alla sospensione della terapia. Se necessario adottare un trattamento sintomatico e misure generali di supporto. L`elimi-nazione del farmaco puo` essere provocata solo da misure non specifiche, incluso il lavaggio gastrico, in quanto Sandimmun e` poco dializzabile e non puo` essere eliminato efficacementedai filtri a carbone dell`emoperfusione.
SCADENZA E NORME DI CONSERVAZIONE:
Soluzione orale: Conservare a temperature inferiori a25-oC. Non conservare in frigorifero. Dopo l`apertura, il contenuto del flacone deve essere utilizzato entro 2 mesi. Concentrato per soluzione per infusione 250 mg/5 ml
:
Le soluzioni diluite
del concentrato per infusione endovenosa devono essere eliminate dopo 48 ore. Capsule: Con-servare ad una temperatura non superiore a 30-oC e lasciare le capsule nel blister fino all`assunzione.


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