SABRIL
RHONEPOULENC AVENTIS SpACONCESSIONARIO:
GRUPPO LEPETIT SpA
PRINCIPIO ATTIVO:
Vigabatrin
ECCIPIENTI:
Compresse: polivinilpirrolidone, cellulosa microcristallina, sodio carbossimetilami-do, magnesio stearato, Opadry white (idrossipropilmetilcellulosa, titanio biossido, polietilenglicole 8000).
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Antiepilettico
INDICAZIONI:
Trattamenti in associazione con altri antiepilettici per pazienti con epilessia parzialeresistente con o senza generalizzazione secondaria e cioe` in quei pazienti in cui tutte le altre
associazioni siano risultate inadeguate o non siano state tollerate. Monoterapia nel trattamentodi spasmi infantili (sindrome di West).
CONTROINDICAZIONI:
Ipersensibilita` a vigabatrin o a qualche eccipiente del prodotto medicinale.
EFFETTI INDESIDERATI:
Difetti del campo visivo che andavano da lievi a gravi sono stati riferiti frequen-temente in pazienti trattati con vigabatrin. I casi gravi sono potenzialmente invalidanti. La comparsa avviene di solito dopo mesi od anni di terapia con vigabatrin.I dati riuniti in pool di studidi prevalenza fanno ritenere che fino ad un terzo dei pazienti trattati con vigabatrin sviluppi difetti del campo visivo. Circa il 50% dei pazienti in studi clinici controllati ha avuto effetti indesideratidurante il trattamento con vigabatrin. Negli adulti essi erano per la maggio parte a carico del sistema nervoso centrale, ad esempio: sedazione, stordimento, stanchezza ed alterata capacita`di concentrazione. Mentre nei bambini e` frequente eccitazione od agitazione. L`incidenza di questi effetti indesiderati e` generalmente piu` elevata all`inizio del trattamento e diminuisce con l`an-dar del tempo. Come avviene con altri antiepilettici, alcuni pazienti possono avere un aumento della frequenza di convulsioni, compreso lo "status epilepticus" (stato epilettico) con vigabatrin.I pazienti con convulsioni miocloniche possono essere particolarmente soggetti a questo effetto. In casi rari possono verificarsi mioclono di nuova insorgenza ed esacerbazione del mioclonoesistente. M
OLTO COMUNI. (> 1/10): Disturbi generali: sonnolenza, stanchezza. Disturbi psichia-trici: eccitazione ed agitazione (bambini). Disturbi oculari: difetti del campo visivo. C
OMUNI.(>1/100, <1/10): Disturbi generali: cefalea, aumento di peso, tremore, edema. Disturbi del sistema nervoso: vertigini, parestesia, disturbi della capacita` di concentrazione e di memoria. Di-sturbi psichiatrici: agitazione, aggressivita`, nervosismo, irritabilita`, depressione, disturbi dell`ideazione, reazione paranoide. Disturbi gastrointestinali: nausea, dolore addominale. Di-sturbi oculari:visione offuscata, diplopia, nistagmo. I
NSOLITI. (>1/1000, <1/100): Disturbi delsistema nervoso: atassia. Disturbi psichiatrici: ipomanie, manie, psicosi. Disturbi cutanei: rash.
RARI. (<1/1000): Disturbi generali: angioedema, orticaria. Disturbi del sistema nervoso: sinto-mi encefalopatici. Disturbi psichiatrici: tentativi di suicidio. Disturbi oculari: disturbi retinici (ad esempi atrofia della retina). MOLTO RARI. (<1/10.000): Disturbi oculari: neurite ottica, atrofia delnervo ottico. Durante la terapia con vigabatrin sono state segnalate reazioni psichiatriche che si sono verificate in pazienti con e senza anamnesi psichiatrica ed erano di solito reversibiliquando le dosi di vigabatrin venivano ridotte o gradualmente sospese. La depressione era una reazione psichiatrica frequente negli studi clinici, ma raramente ha richiesto la sospensione divigabatrin. Rari rapporti di sintomi encefalopatici, come marcata sedazione, stupore e confusione, in associazione ad attivita` aspecifica ad onde lente nell`encefalogramma, sono stati de-scritti poco dopo l`inizio del trattamento con vigabatrin. Queste reazioni erano pienamente reversibili dopo la riduzione della dose o la sospensione di vigabatrin.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
DIFETTI DEL CAMPO VISIVO (DCV). In base ai dati disponibili, l`andamentoabituale e` costituito da una restrizione concentrica del campo visivo di entrambi gli occhi, che
generalmente e` piu` marcata a livello nasale che a livello temporale. Nel campo visivo centrale(entro 30-o di eccentricita`), si osserva spesso un difetto nasale anulare. L`acuita` visiva centrale non e` alterata, ma i DCV segnalati in pazienti trattati con vigabatrin andavano da lievi a gravi. Icasi gravi sono potenzialmente invalidanti. La maggior parte dei pazienti con difetti del campo visivo confermati mediante perimetria non aveva notato in precedenza spontaneamente alcunsintomo., neppure in casi in cui si osservava un grave difetto alla perimetria. I dati disponibili fanno ritenere che il DCV sia irreversibile anche dopo sospensione di vigabatrin. I dati riuniti inpool di studi di prevalenza fanno ritenere che fino ad un terzo dei pazienti trattati con vigabatrin presenti DCV. I pazienti di sesso maschile possono essere esposti ad un rischio maggiore deipazienti di sesso femminile. Tutti i pazienti devono essere sottoposti a consulto oftalmologico con l`esame del campo visivo prima di iniziare il trattamento con vigabatrin. Se possibile, primadi iniziare il trattamento e ad intervalli di sei mesi devono essre eseguiti esami del campo visivo appropriati (perimetria)usando una perimetria statica standardizzata (Humphrey oppure Octo-pus) od una perimetria cinetica (Goldmann). La perimetria statica e` il metodo preferito per riconoscere i difetti del campo visivo associati al vigabatrin. L`elettroretinografia puo` essere utile,ma deve essere usata solo in pazienti adulti che non siano in grado di collaborare durante la perimetria. In base ai dati disponibili, il primo potenziale oscillatorio e le risposte di flicker a 30Hz dell`elettroretinogramma sembrano correlate ad un DCV associato a vigabatrin. Queste risposte sono ritardate e ridotte al di la` dei limiti normali. Queste modificazioni non sono stateosservate in pazienti trattati con vigabatrin senza DCV. Il paziente e/o gli operatori sanitari devono ricevere una descrizione approfondita della frequenza e delle implicazioni dello sviluppodi DCV durante il trattamento con vigabatrin. I pazienti devono essere istruiti a segnalare eventuali nuovi problemi e sintomi visivi che possano essere associato ad una limitazione del campovisivo. Se si sviluppano dei sintomi visivi, il paziente deve essere invitato a consulto da un oculista. Se si osserva una restrizione del campo visivo durante il follow-up, bisogna prendere inconsiderazione una sospensione graduale di vigabatrin. Se si decide di continuare il trattamento, bisogna prendere in considerazione un follow-up piu` frequente (perimetria) per riconoscerela progressione del difetto o difetti che mettano in pericolo la vista del paziente. Vigabatrin non deve essere impiegato in concomitanza con altri farmaci retinotossici. BAMBINI. La perimetria e`raramente possibile in bambini di eta` inferiore a 9 anni nell`eta` dello sviluppo. I rischi del trattamento devono essere ponderati accuratamente in confronto ad un possibile vantaggio nei bam-bini. Attualmente non esiste alcun metodo affermato per diagnosticare od escludere difetti del campo visivo in bambini in cui non si possa eseguire una perimetria standardizzata. Un metodomesso a punto appositamente, basato su Potenziali Evocati Visivi (PEV) specifici e` messo a disposizione dal produttore su richiesta per controllare la presenza della visione periferica dibambini di 3 anni e piu`. Attualmente questo metodo non e` stato valicato nel riconoscimento dei difetti del campo visivo attribuiti a vigabatrin.Se il metodo rivela una risposta normale del campovisivo centrale, ma una risposta periferica assente, il rapporto rischio/beneficio di vigabatrin deve essere passato in rassegna e bisogna prendere in considerazione una sospensione gra-duale del farmaco. La presenza della visione periferica non esclude la possibilita` che si sviluppi un DCV. L`elettroretinografia puo` essere utile, ma deve essere impiegata solo in bambini di eta`inferiore ai 3 anni. C
ONDIZIONI NEUROLOGICHE E PSICHIATRICHE. Tenendo conto dei risultati degli stu-di sulla sicurezza del farmaco nell`animale, si consiglia di tenere sotto stretta osservazione i pazienti trattati con vigabatrin per accertare eventuali effetti avversi sulla funzione neurologica.Poco dopo l`inizio del trattamento con vigabatrin sono stati descritti rari rapporti di sintomi encefalopatici, come marcata sedazione, stupore e confusione in associazione con un`attivita` as-pecifica ad onde lente sull`encefalogramma. I fattori di rischio di sviluppo di queste reazioni comprendono una dose iniziale piu` elevata di quella raccomandata, un aumento della dose piu`rapida di quella raccomandata ed insufficienza renale. Questi eventi erano reversibili dopo una riduzione della dose o dopo la sospensione di vigabatrin. Come avviene con altri farmaci antie-pilettici, in alcuni pazienti si possono verificare un aumento della frequenza delle convulsioni o la comparsa di nuovi tipi di convulsioni con vigabatrin (vedere "Effetti indesiderati"). Questi fe-nomeni possono essere anche la conseguenza di un sovradosaggio, di una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di un trattamento antiepilettico concomitante o di un effetto para-dosso. Come avviene con altri antiepilettici, un`improvvisa sospensione puo` determinare convulsioni di rebound. Nel caso di sospensione del trattamento con vigabatrin, si consiglia di farlocon una graduale riduzione della dose nel corso di 2-4 settimane. Vigabatrin deve essere usato con cautela in pazienti con anamnesi di psicosi, depressione o problemi comportamentali.Eventi psichiatrici (ad es. agitazione, depressione, pensiero anormale, reazioni paranoici) sono stati riferiti durante il trattamento con vigabatrin.Questi eventi si sono verificati in pazienti con esenza anamnesi psichiatrica e, di solito, erano reversibili quando le dosi di vigabatrin venivano ridotte o gradualmente sospese. ANZIANI O PAZIENTI CON ALTERAZIONE RENALE. Dato che vigabatrinviene eliminato per via renale, bisogna usare cautela in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min ed in pazienti anziani. Questi pazienti devono essere tenuti sotto strettasorveglianza per accertare eventuali effetti indesiderati, come sedazione e confusione.
AVVERTENZE SPECIALI:
Tranne che per il trattamento degli spasmi infantili, il Sabril non deve essereiniziato come monoterapia. Difetti del campo visivo sono stati segnalati con elevata prevalenza (circa 1/3 dei pazienti) in pazienti trattati con vigabatrin. L`insorgenza generalmente si verificadopo un periodo che varia da mesi ad anni di terapia con vigabatrin. Il grado di restrizione del campo visivo puo` essere severo, il che puo` avere conseguenze pratiche per il paziente. La mag-gior parte dei pazienti con difetti confermati dalla misurazione del campo visivo (perimetria) era priva di sintomi. Quindi questo effetto indesiderato puo` essere riconosciuto in maniera attendi-bile solo mediante perimetria sistematica che di solito e` possibile solo in pazienti con eta` dello sviluppo di oltre 9 anni. Il produttore fornisce su richiesta un metodo messo a punto apposita-mente, basato sui "Potenziali Evocati Visivi" (Visual Evoked Potentials= VEP), per controllare la presenza della visione periferica in bambini di 3 anni e piu`. Attualmente questo metodo none` stato valicato nel riconoscimento di difetti visivi attribuiti a vigabatrin. L`elettroretinigrafia puo` essere utile, ma deve essere impiegata solo in adulti che non siano in grado di collaborare conla perimetria o in soggetti molto giovani. I dati attualmente disponibili fanno ritenere che i difetti del campo visivo siano irreversibili anche dopo la sospensione di vigabatrin. Pertanto, vigaba-trin deve essere impiegato solo dopo un`accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio rispetto alle alternative terapeutiche disponibili. Vigabatrin non e` raccomandata per l`uso inpazienti con pre-esistenti difetti del campo visivo clinicamente significativi. I pazienti devono essere sottoposti ad un esame di screening sistematico quando si inizia la terapia con vigabatrine ad intervalli regolari per diagnosticare difetti del campo visivo. E
FFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE E SULL`USO DI MACCHINE. Come regola generale, i pazienti con epilessia non controllata nonsono autorizzati a guidare veicoli o usare macchinari potenzialmente pericolosi. Tenendo conto
del fatto che e` stato osservato senso di stordimento in studi clinici con il Sabril, bisogna avvi-sare i pazienti di questa possibilita` all`inizio del trattamento. Difetti del campo visivo che possano influenzare significativamente la capacita` di guidare veicoli ed usare macchinari sono statisegnalati frequentemente in associazione con il Sabril. I pazienti devono essere esaminati per accertare l`eventuale presenza di difetti del campo visivo. Bisogna che i pazienti che guidanoveicoli, usano macchinari od eseguono compiti pericolosi adottino una particolare attenzione. GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO. Sono disponibili i dati relativi ad un numero limitato (n=192) digravidanze esposte al farmaco. Nel 14,5% delle gravidanze esposte sono state riferite anomalie congenite, di cui il 64,5% era rappresentato da gravi malformazioni. Un aborto spontaneo e` sta-to riferito nel 10,9% delle gravidanze esposte al farmaco. Non si puo` trarre alcuna conclusione definitiva per stabilire se vigabatrin determini un maggior rischio di malformazioni se assuntodurante la gravidanza a causa dei dati limitati, dell`epilessia stessa e della presenza di concomitanti medicinali antiepilettici durante ciascuna gravidanza riferita. Non esistono informazionisulla possibile comparsa di difetti del campo visivo in bambini che siano stati esposti a vigabatrin in utero. Studi eseguiti sull`animale hanno dimostrato una tossicita` riproduttiva. Non si co-nosce la rilevanza di questi dati per l`uomo. Se una paziente resta incinta o desidera avere un bambino, il trattamento deve essere riesaminato .L`improvvisa interruzione di un trattamentoantiepilettico efficace puo` portare ad un aggravamento delle condizioni della madre che risultano dannose per il feto. Vigabatrin deve essere usato durante la gravidanza solo se e` chiaramen-te necessario. Vigabatrin viene escreto nel latte materno. L`allattamento al seno non e` consigliato durante il trattamento con vigabatrin.
INTERAZIONI:
Dato che vigabatrin non viene metabolizzato ne` si lega alle proteine e non e` uninduttore di enzimi del citocromo P450 che metabolizzano i farmaci, sono improbabili interazioni con altri farmaci. Tuttavia, durante studi clinici controllati, e` stata osservata una gradualeriduzione del 16-33% delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina. La natura esatta di questa interazione non e` attualmente chiara, ma, nella maggior parte dei casi, e` improbabile che abbiaun significato terapeutico. Le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina, fenobarbitale e valproato di sodio sono state anch`esse monitorate durante studi clinici controllati e non e` statariconosciuta alcuna interazione clinicamente significativa. Vigabatrin puo` determinare una diminuzione dell`attivita` plasmatica misurata dell`alanin-aminotransferasi (ALT) e, in misura minore,dell`aspartato-aminotransferasi(AST). E` stato riferito che l`entita` della soppressione dell`ALT variava tra il 30 ed il 100%. Pertanto questi test epatici possono essere inaffidabili dal punto divista quantitativo in pazienti che assumevano vigabatrin). Vigabatrin puo` aumentare la quantita` di aminoacidi nell`urina probabilmente determinando un test falso-positivo per certi disturbi me-tabolici genetici rari (ad es la presenza nell`urina di acido alfa-amino-adipico).
POSOLOGIA:
Il trattamento con Sabril puo` essere iniziato solo da uno specialista in neurologia oneuropsichiatria o neuropsichiatria infantile. Il follow-up deve essere organizzato sotto il controllo di uno specialista in neurologia o neuropsichiatria o neuropsichiatria infantile. Se il con-trollo dell`epilessia non e` migliorato in maniera clinicamente significativa dopo un periodo di trattamento adeguato, la somministrazione di vigabatrin non deve essere continuata. Vigabatrindeve essere gradualmente sospeso sotto rigoroso controllo medico. A
DULTI L`efficacia massi-ma si manifesta generalmente in un intervallo di 2-3 g/die. Una dose iniziale di 1 g/die deve essere aggiunta al regime terapeutico attuale dei pazienti con farmaci antiepilettici. La dosegiornaliera deve essere poi titolata con incrementi di 0,5 g ad intervalli settimanali, a seconda della risposta clinica e della tollerabilita` del farmaco.La dose massima raccomandata e` di 3 g/die. Non esiste alcuna correlazione diretta fra la concentrazione plasmatici e l`efficacia del farmaco. La durata dell`effetto del farmaco dipende dal tasso di resintesi della GABA-transaminasianziche` dalla concentrazione plasmatici del farmaco. B
AMBINI La dose iniziale raccomandata neibambini e` di 40 mg/kg/die. Le dosi di mantenimento raccomandate in rapporto al peso corporeo sono le seguenti: Peso corporeo: 10-15 kg 0,5-1 g/die 15-30 kg 1-1,5 g/die
30-50 kg 1,5-3 g/die> 50 kg 2-3 g/die Non bisogna superare la dose massima raccomandata in ciascuna delle categorie. Bambini-Monoterapia per gli spasmi infantili (Sindrome di West).La dose iniziale raccomandata e` di 50 mg/kg/die che puo` essere titolata nel corso di una settimana, se necessario.Sono state usate con una buona tollerabilita` dosi fino a 150 mg/kg/die. ANZIANI E PAZIENTI CON ALTERAZIONE RENALE.Dato che vigabatrin viene eliminato attraverso il rene, bisogna usare cautelaquando si somministra il farmaco a persone anziane e, piu` in particolare, a pazienti con clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min. Bisogna prendere in considerazione un aggiustamento della dose o dellafrequenza di somministrazione. Questi pazienti possono rispondere ad una dose di mantenimento inferiore. I pazienti devono essere tenuti sotto controllo per accertare eventuali effetti indesiderati, come sedazione o confusione.
MODALITA` DI SOMMINISTRAZIONE:
Il Sabril e` destinato alla somministrazione orale una o due volte algiorno e puo` essere assunto prima o dopo i pasti. Il contenuto delle bustine puo` essere versato
in bevande(ad es. acqua, succo di frutta o latte) immediatamente prima dell`assunzione orale.
SOVRADOSAGGIO:
Sono stati riferiti casi di sovradosaggio di vigabatrin in cui le dosi, se riferite, co-munemente erano comprese fra 7,5 e 30 g; tuttavia sono stati segnalati casi di ingestione fino
a 90 g. Quasi meta` dei casi implicava l`ingestione di numerosi farmaci. I sintomi piu` comuni,se erano riferiti, comprendevano stordimento o coma. Altri sintomi riferiti meno di frequente comprendevano:Vertigini, cefalea, psicosi, depressione respiratoria od apnea, bradicardia, ipo-tensione, agitazione, irritabilita`, confusione, comportamento anormale e disturbi della parola: Nessuno dei casi di sovradosaggio si e` concluso con la morte del soggetto. Non esiste alcunantidoto specifico. Si devono impiegare le misure di sostegno consuete.Si devono prendere in considerazione alcune misure per eliminare il farmaco non assorbito. In uno studio in vitro e`stato dimostrato che il carbone attivo non assorbe significativamente vigabatrin. L`efficacia della emodialisi nel trattamento del sovradosaggio di vigabatrin e` sconosciuto.In casi isolati in pa-zienti con insufficienza renale trattati con dosi terapeutiche di vigabatrin, l`emodialisi ha ridotto del 40-60 % le concentrazioni plasmatiche di vigabatrin.