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REYATAZ


REYATAZ

1)
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
----------------------------
REYATAZ 100 mg capsule rigide.
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
---------------------------------------
Ciascuna capsula contiene 100 mg di atazanavir (pari a 113,9 mg di
atazanavir solfato).
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
3)
FORMA FARMACEUTICA:
------------------
Capsula, rigida.
Le capsule sono di colore bianco e blu, opache ed hanno stampato,
con inchiostri edibili bianco e blu, "BMS 100" su una meta` e
"3623" sull`altra meta`.
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
---------------------
4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
REYATAZ e` indicato per il trattamento di pazienti adulti con
infezione da HIV-1, gia` sottoposti a trattamento antiretrovirale,
in combinazione con altri antiretrovirali.
In pazienti gia` sottoposti a trattamento antiretrovirale, la
dimostrazione dell`efficacia si basa su uno studio che confronta
REYATAZ 300 mg una volta al giorno in combinazione con ritonavir
100 mg una volta al giorno con lopinavir/ritonavir, ogni schema
terapeutico in combinazione con tenofovir (vedere 4.8 e 5.1).
Sulla base dei dati virologici e clinici a disposizione, non ci si
aspetta alcun beneficio in pazienti con ceppi resistenti a diversi
inibitori delle proteasi (maggiore 4 mutazioni da PI). La scelta
di REYATAZ si deve basare sui test di resistenza virale
individuale e sulla storia dei precedenti trattamenti del paziente
(vedere 5.1).
4.2)
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
La terapia deve essere instaurata da un medico esperto nel
trattamento dell`infezione da HIV.
Uso orale.
ADULTI:
il dosaggio raccomandato di REYATAZ e` di 300 mg una volta
al giorno (REYATAZ e` disponibile in capsule rigide da 100 mg, 150
mg e 200 mg) assunto con ritonavir 100 mg una volta al giorno e
con il cibo. Ritonavir e` utilizzato come potenziatore
farmacocinetico dell`atazanavir (vedere 4.5 e 5.1).
Se REYATAZ con ritonavir viene somministrato in combinazione con
didanosina, si raccomanda che la didanosina sia assunta 2 ore dopo
REYATAZ e ritonavir assunti con al cibo (vedere 4.5).
BAMBINI E ADOLESCENTI:
l`efficacia e la sicurezza di REYATAX in
questa popolazione non sono state stabilite (vedere 5.2).
PAZIENTI CON DISFUNZIONE RENALE:
non e` necessario alcun
aggiustamento posologico (vedere 5.2).
PAZIENTI CON DISFUNZIONE EPATICA:
REYATAZ con ritonavir deve
essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica
lieve. REYATAZ non deve essere usato in pazienti con insufficienza
epatica da moderata a grave (vedere 4.3, 4.4 e 5.2). REYATAZ con
ritonavir non e` stato studiato in pazienti con insufficienza
epatica.
MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
per somministrazione orale. Le capsule
devono essere deglutite intere. Per quei pazienti che siano
impossibilitati a deglutire le capsule e` disponibile REYATAZ
polvere per uso orale (vedere Riassunto delle Caratteristiche del
Prodotto per REYATAZ polvere per uso orale).
4.3)
CONTROINDICAZIONI:
Ipersensibilita` all`atazanavir o ad uno qualsiasi degli
eccipienti (vedere 6.1).
Pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave (vedere 4.2
e 4.4).
REYATAZ con ritonavir non deve essere usato in combinazione con
rifampicina (vedere 4.5).
REYATAZ con ritonavir non deve essere usato in combinazione con
medecinali che siano substrati dell`isoenzima CYP3A4 del citocromo
P450 e che abbiano finestre terapeutiche strette (es.: astemizolo,
terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridil e alcaloidi
della segale cornuta, in particolare, ergotamina,
diidroergotamina, ergonovina, metilergonovina) (vedere 4.5).
REYATAZ non deve essere usato in combinazione con prodotti che
contengono l`Erba di San Giovanni (HYPERICUM PERFORATUM) (vedere
4.5).
4.4)
AVVERTENZE SPECIALI E OPPORTUNE PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
E` necessario avvertire i pazienti che le attuali terapie
antiretrovirali non hanno dimostrato di prevenire il rischio di
trasmettere il virus HIV ad altre persone attraverso il sangue o
il contatto sessuale. Si deve, quindi, continuare ad usare le
precauzioni appropriate.
Al momento, non ci sono dati sufficienti per raccomandare un
dosaggio in pazienti mai sottoposti a trattamento antiretrovirale.
La somministrazione combinata di REYATAZ con ritonavir a dosaggi
maggiori di 100 mg una volta al giorno non e` stata valutata
clinicamente. L`uso di dosaggi piu` elevati di ritonavir potrebbe
alterare il profilo di sicurezza dell`atazanavir (effetti
cardiaci, iperbilirubinemia) e per questo motivo non e`
raccomandato.
PAZIENTI CON CONDIZIONI CONCOMITANTI
Atazanavir e` metabolizzato principalmente dal fegato e sono stati
osservati aumenti delle concentrazioni plasmatiche in pazienti con
disfunzione epatica (vedere 4.2 e 4.3). La sicurezza e l`efficacia
di REYATAZ non sono state stabilite in pazienti affetti da
significativi disturbi epatici. Pazienti con epatite cronica B o C
ed in trattamento con antiretrovirali di combinazione sono a
maggior rischio di eventi avversi epatici gravi e potenzialmente
fatali. In caso di trattamento antiretrovirale concomitante per
epatite B o C, consultare i Riassunti delle Caratteristiche del
Prodotto dei relativi medicinali (vedere 4.8).
Pazienti con disfunzione epatica preesistente, inclusa epatite
cronica attivia, hanno una maggiore frequenza di anomalie della
funzione epatica durante la terapia antiretrovirale di
combinazione e devono essere controllati secondo le procedure
standard. Nel caso di evidenziasse, in tali pazienti, un
peggioramento della malattia epatica, dovranno essere prese in
considerazione la sospensione o l`interruzione del trattamento.
Negli studi clinici con REYATAZ, sono stati osservati
prolungamenti asintomatici dell`intervallo PR asintomatici e dose-
correlati. Occorre usare cautela con i farmaci noti per indurre un
prolungamento del tratto PR. In pazienti con problemi della
conduzione preesistenti (blocco atrioventricolare di secondo grado
o di grado piu` elevato o blocco di branca complesso), REYATAZ
deve essere usato con cautela e solo se i benefici superano il
rischio (vedere 5.1).
Ci sono state segnalazioni di aumenti del sanguinamento, compresi
ematomi cutanei spontanei ed emartri in pazienti emofiliaci di
tipo A e B trattati con inibitori delle proteasi. In alcuni
pazienti si e` reso necessario un incremento di dose del fattore
VIII. In piu` della meta` dei casi riportati, e` stato possibile
continuare il trattamento con gli inibitori delle proteasi o
riprenderlo nel caso fosse stato interrotto. E` stata ipotizzata
una relazione causale, sebbene il meccanismo d`azione non sia
stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere
informati circa la possibilita` di un aumento di tali episodi
emorragici.
RIDISTRIBUZIONE DELLA MASSA GRASSA E DISTURBI METABOLICI
La terapia antiretrovirale combinata e` stata associata alla
ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti
con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi
eventi sono attualmente sconosciute. La conoscenza del meccanismo
e` incompleta. E` stata ipotizzata una relazione tra lipomatosi
viscerale e gli inibitori della proteasi e lipoatrofia ed
inibitori nucleosidici della transcrittasi inversa. Un rischio
maggiore di lipodistrofia e` stato associato alla presenza i
fattori individuali, quali l`eta` avanzata, e fattori legati al
farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e
dei disturbi metabolici associati. L`esame clinico deve
comprendere la valutazione di segni fisici di ridistribuzione del
grasso.
Deve essere presa in considerazione la misurazione a digiuno dei
lipidi sierici e della glicemia. I disturbi del metabolismo
lipidico devono essere trattati in maniera clinicamente
appropriata (vedere 4.8).
Negli studi clinici, REYATAZ (con o senza ritonavir) ha mostrato
di indurre dislipidemia in misura inferiore rispetto ai farmaci di
confronto (vedere 5.1). Tuttavia, in assenza di studi specifici
sul rischio cardiovascolare, l`impatto clinico di tali risultati
non e` stato dimostrato.
IPERGLICEMIA
In pazienti trattati con inibitori delle proteasi sono stati
riportati nuovi casi di diabete mellito, iperglicemia e di
aggravamento di un diabete mellito pre-esistente. In alcuni dei
pazienti, l`iperglicemia e` stata grave e in alcuni casi anche
associata a chetoacidosi. Molti pazienti presentavano condizioni
cliniche confondenti, alcune delle quali hanno richiesto terapie
con altri farmaci a loro volta associati con lo sviluppo di
diabete mellito o iperglicemia.
IPERBILIRUBINEMIA
Nei pazienti trattati con REYATAZ si sono verificati incrementi
reversibili della bilirubina indiretta (non coniugata) correlati
all`inibizione dell`UDP-glucuronosil transferasi (UGT) (vedere
4.8). Si devono prendere in considerazione eziologie diverse per i
pazienti in terapia con REYATAZ che presentano aumenti delle
transaminasi epatiche in associazione a bilirubina elevata. Puo`
essere considerata una terapia antiretrovirale alternativa al
REYATAZ, se l`ittero cutaneo, o sclerale, sia inaccettabile per il
paziente. Non e` raccomandata la riduzione del dosaggio di
atazanavir in quanto cio` puo` causare una perdita dell`effetto
terapeutico e lo sviluppo di resistenza.
Indinavir e` anche associato a iperbilirubinemia indiretta (non
coniugata) dovuta all`inibizione di UGT. L`associazione di REYATAZ
ed indinavir non e` stata studiata e la somministrazione combinata
di questi medicinali non e` raccomandata (vedere 4.5).
LATTOSIO
Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al
galattosio, di deficienza della Lapp lattasi o malassorbimento di
glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI
La somministrazine combinata di REYATAZ e simvastatin o lovastatin
non e` raccomandata (vedere 4.5)
Atazanavir e` metabolizzato soprattutto dal CYP3A4. La
somministrazione combinata di REYATAZ e ritonavir e medicinali
induttori del CYPE3A4 non e` raccomandata. (vedere 4.3 e 4.5).
L`uso concomitante di REYATAZ e degli anticoncezionali orali deve
essere evitato (vedere 4.5).
4.5) INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI ED ALTRE FORME
D`INTERAZIONE:
Quando REYATAZ e ritonavir sono somministrati in combinazione, il
profilo metabolico di interazione farmacologica per ritonavir puo`
essere predominante in quanto ritonavir e` un inibitore del CYP3A4
piu` potente dell`atazanavir. Prima di iniziare la terapia con
REYATAZ e ritonavir e` necessario consultare il Riassunto delle
Caratteristiche del Prodotto di ritonavir.
L`atazanavir e` metabolizzato nel fegato attraverso il CYP3A4 di
cui e` inibitore. Percio`, REYATAZ in associazione con ritonavir
e` controindicato se somministrato insieme a medicinali che sono
substrati del CYP3A4 ed hanno un indice terapeutico stretto:
astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridil
e gli alcaloidi della segale cornuta, in particolare ergotamina e
diidroergotamina (vedere 4.3).
FARMACI ANTIRETROVIRALI
INIBITORI NUCLEOSIDICI/NUCLEOTIDICI DELLA TRASCRITTASI INVERSA
(NRTI).
Studi di interazione con stavudina, lamivudina e zidovudina sono
stati condotti con REYATAZ in assenza di ritonavir. Sulla base dei
risultati di questi studi e poiche` non si prevede che ritonavir
abbia un impatto significativo sulla farmacocinetica degli NRTI,
non si ritiene che la somministrazione contemporanea di REYATAZ e
ritonavir con questi medicinali ne alteri significativamente
l`esposizione. La stessa conclusione si applica alla
somministrazione in combinazione con abacavir. Considerando che
REYATAZ e ritonavir devono essere somministrati con il cibo, la
didanosina dovra` essere assunta 2 ore dopo REYATAZ e ritonavir.
TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO:
le concentrazioni di atazanavir
(AUC e Cmin) diminuiscono quando il tenofovir viene somministrato
in combinazione con REYATAZ (diminuzione rispettivamente del 25% e
del 40% dell`AUC e della Cmin, in confronto ad atazanavir 400 mg).
Quando il ritonavir e` stato aggiunto all`atazanavir, l`impatto
negativo del tenofovir sulla Cmin dell`atazanavir e` risultato
ridotto significativamente, laddove la diminuzione dell`AUC e`
risultata della stessa grandezza (diminuzione rispettivamente del
25% e del 26% dell`AUC e della Cmin, in confronto con
atazanavir/ritonavir 300/100 mg). L`efficacia di REYATAZ e
ritonavir in combinazione con tenofovir nei pazienti gia`
sottoposti a trattamento e` stata dimostrata nello studio clinico
045 (vedere 4.8 e 5.1).
INIBITORI NON-NUCLEOSIDICI DELLA TRASCRITTASI INVERSA (NNRTI)
EFAVIRENZ:
se REYATAZ deve essere somministrato con efavirenz, che
diminuisce l`esposizione all`atazanavir, si raccomanda che REYATAZ
400 mg e ritonavir 100 mg siano somministrati in combinazione con
efavirenz 600 mg (tutti come singola dose giornaliera con il
cibo), dato che ci si aspetta che questa combinazione comporti una
esposizione all`atazanavir che si avvicina all`esposizione media
all`atazanavir prodotta da 300 mg di REYATAZ dati in combinazione
a ritonavir 100 mg.
Non sono disponibili dati sull`efficacia e sulla sicurezza per
supportare la somministrazione combinata di efavirenz e REYATAZ,
alla dose aumentata di 400 mg, con ritonavir.
NEVIRAPINA:
gli effetti della somministrazione combinata di
REYATAZ e nevirapina non sono stati studiati. La nevirapina e` un
induttore metabolico del CYP3A4 e si ritiene diminuisca
l`esposizione all`atazanavir. Tuttavia, in assenza di dati
riguardanti l`attesa interazione tra REYATAZ con ritonavir e
nevirapina, tale somministrazione combinata non e` raccomandata.
INIBITORI DELLE PROTEASI
INDINAVIR:
indinavir e` associato anche a iperbilirubinemia
indiretta (non coniugata) dovuta all`inibizione di UGT. La
somministrazione combinata di REYATAZ ed indinavir non e`
raccomandata (vedere 4.4).
RITONAVIR:
sulla base dei dati sui volontari sani, l`aggiunta di
ritonavir 100 mg ad atazanavir 300 mg ha prodotto un aumento
significativo dei parametri farmacocinetici dell`atazanavir
(approssimativamente, un aumento di 2 volte dell`AUC e di 7 volte
della Cmin rispetto all`atazanavir 400 mg senza ritonavir). Nei
pazienti, i dati limitati di farmacocinetica attualmente
disponibili suggeriscono che l`impatto del ritonavir potrebbe
essere meno evidente sulla Cmin (un aumento di circa 3 volte).
La somministrazione combinata di REYATAZ con ritonavir ed altri
inibitori delle proteasi non e` stata studiata, ma ci si puo`
attendere un aumento dell`esposizione agli altri inibitori delle
proteasi. Percio`, tale somministrazione combinata non e`
raccomandata.
ALTRI MEDICINALI
ANTIACIDI E MEDICINALI CONTENENTI TAMPONI:
la riduzione della
concentrazione plasmatica di atazanavir puo` essere causata
dall`aumento del pH gastrico nel caso in cui gli antiacidi,
inclusi i medicinali tamponati, vengano somministrati con REYATAZ
e ritonavir. REYATAZ e ritonavir devono essere somministrati 2 ore
prima o 1 ora dopo l`assunzione di farmaci tamponati.
ANTIARITMICI (AMIODARONE, LIDOCAINA (SISTEMICA), CHINIDINA): le
concentrazioni di questi prodotti possono essere aumentate quando
vengono somministrati in combinazione con REYATAZ e ritonavir. Si
deve usare cautela e si raccomanda il controllo delle
concentrazioni terapeutiche, ove disponibile. E` controindicato
l`uso concomitante di chinidina (vedere 4.3).
ANTINEOPLASTICI:
l`atazanavir inibisce l`UGT e puo` interferire
con il metabolismo dell`irinotecan, determinando un aumento della
tossicita` da irinotecan.
CALCIO ANTAGONISTI:
la somministrazione combinata di bepridil con
REYATAZ non e` raccomandata (vedere 4.3). La somministrazione
combinata di diltiazem (180 mg, una volta al giorno) con
atazanavir (400 mg, una volta al giorno) in soggetti sani, ha
causato un aumento da 2 a 3 volte l`esposizione del diltiazem e
del desacetil-diltiazem e nessun cambiamento nella farmacocinetica
dell`atazanavir. Si e` osservato un aumento del massimo intervallo
PR in confronto all`atazanavir somministrato da solo. La
somministrazione combinata di diltiazem e REYATAZ con ritonavir
non e` stata studiata. Si raccomanda una riduzione del 50% della
dose iniziale di diltiazem, con un successivo progressivo aumento,
a seconda del bisogno, ed un controllo elettrocardiografico. Anche
verapamil puo` mostrare un aumento delle proprie concentrazioni
sieriche a seguito di somministrazione con REYATAZ e ritonavir;
per questo motivo, la somministrazione combinata di verapamil,
REYATAZ e ritonavir dovra` essere effettuata con cautela.
INIBITORI DELL`HMG-CoA REDUTTASI (SIMVASTATIN, LOVASTATIN,
ATORVASTATIN): simvastatin e lovastatin sono altamente dipendenti
dal CYP3A4 per il loro metabolismo e la somministrazione combinata
con REYATAZ e ritonavir puo` causare un aumento delle
concentrazioni. L`uso concomitante di simvastatin o lovastatin non
e` raccomandato a causa dell`aumento rischio di miopatia, inclusa
la rabdomiolisi. Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi,
puo` aumentare anche quando gli inibitori delle proteasi, compreso
RAYATAZ con ritonavir, vengono utilizzati in combinazione con
artovastatin, che e` ugualmente metabolizzata dal CYP3A4. Deve
essere quindi raccomandata cautela.
ANTAGONISTI DEI RECETTORI H2 E INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA:
non sono stati studiati su REYATAZ gli effetti degli antagonisti
dei recettori H2, gli inibitori della pompa protonica o altri
soppressori dell`acidita` gastrica; tuttavia, se questi farmaci
sono somministrati con REYATAZ associato a ritonavir, si puo`
verificare riduzione delle concentrazioni plasmatiche di
atazanavir, a seguito dell`aumentato pH gastrico. Deve essere
quindi raccomandata cautela.
IMMUNOSOPPRESSORI (CICLOSPORINA, TACROLIMUS, SIROLIMUS): la
somministrazione combinata con REYATAZ e ritonavir puo` causare
aumento delle concentrazioni di ciclosporina, tacrolimus o
sirolimus. Si raccomanda un controllo piu` frequente delle
concentrazioni terapeutiche fino a che si siano stabilizzate le
concentrazioni ematiche di questi farmaci.
ANTIBIOTICI MACROLIDI:
la somministrazione combinata di
claritromicina (500 mg, due volte al giorno) e atazanavir (400 mg,
una volta al giorno) ha determinato un aumento di 2 volte
dell`esposizione alla claritromicina e ha diminuito del 70%
l`esposizione alla 14-idrossi claritromicina, con un aumento del
28% dell`AUC dell`atazanavir. La riduzione del dosaggio di
claritromicina puo` portare a concentrazioni subterapeutiche di
14-idrossi claritromicina. Non si puo` raccomandare una riduzione
del dosaggio; tuttavia, e` bene fare attenzione nel somministrare
in combinazione REYATAZ e` ritonavir con la claritromicina.
CONTRACCETTIVI ORALI (ETINILESTRADIOLO, NORETINDRONE): la
concentrazione media di etinilestradiolo, ad un dosaggio di 35-
microg quando co-somministrato con atazanavir 400 mg una volta al
giorno, e` risultata aumentata a un livello compreso fra le
concentrazioni medie prodotte da un dosaggio di 35-microg e 50-
microg di etinilestradiolo e l`AUC del noretindrone e` risultata
aumentata di circa 2 volte.
Al contrario, ritonavir puo` diminuire le concentrazioni di
etinilestradiolo. Non sono stati studiati gli effetti della
somministrazione combinata di contraccettivi orali e REYATAZ con
ritonavir. Si deve evitare l`uso concomitante di REYATAZ e
contraccettivi orali (vedere 4.4). Si devono considerare metodi
alternativi affidabili per la contraccezione.
RIFABUTINA:
la somministrazione simultanea di 400 mg di atazanavir
e 150 mg di rifabutina una volta al giorno per 14 giorni non ha
prodotto modificazioni clinicamente rilevanti nella Cmax o
nell`AUC dell`atazanavir. Non e` necessario alcun aggiustamento
posologico per REYATAZ. La Cmax e l`AUC della rifabutina alla dose
di 150 mg sono risultate rispettivamente 1,5 volte e 2,3 volte
piu` alte dei dati precedenti relativi a una dose standard di 300
mg. Si raccomanda una riduzione del dosaggio di rifabutina fino al
75% (es.: 150 mg a giorni alterni o 3 volte la settimana) quando
viene somministrata con REYATAZ associato a ritonavir.
RIFAMPICINA:
sebbene gli effetti della rifampicina su REYATAZ non
siano stati studiati, la rifampicina riduce le concentrazioni
plasmatiche e l`AUC della maggior parte degli inibitori delle
proteasi di circa il 90%. Questo puo` determinare una perdita
dell`effetto terapeutico e lo sviluppo di resistenza. L`uso
concomitante di REYATAZ e rifampicina e` controindicato (vedere
4.3).
SILDENAFIL:
sildenafil e` metabolizzato dal CYP3A4. La co-
somministrazione con REYATAZ puo` causare aumenti delle
concentrazioni di sildenafil ed un aumento degli effetti
indesiderati ad esso associati, inclusa ipotensione, modificazioni
della visione e priapismo. I pazienti devono essere informati su
questi possibili effetti indesiderati.
AGENTI ANTIFUNGINI TRIAZOLICI:
la somministrazione combinata con
ketoconazolo e` stata studiata solo con REYATAZ senza ritonavir.
La co-somministrazione di 200 mg di ketoconazolo e 400 mg di
atazanavir in soggetti sani ha causato aumenti trascurabili
dell`AUC e della Cmax dell`atazanavir (rispettivamente 11% e 3%).
I livelli plasmatici sia di atazanavir che di ritonavir possono
essere aumentati dal ketoconazolo e dall`itraconazolo. Alte dosi
di ketoconazolo e itraconazolo (maggiore 200 mg/die) devono essere
usate con cautela quando associate ad atazanavir e ritonavir,
valutando il rischio rispetto al beneficio di tale combinazione.
WARFARIN:
la co-somministrazione di REYATAZ con ritonavir puo`
produrre una diminuzione o, meno spesso, un aumento del INR
(International Normalized Ratio). Si raccomanda di controllare
attentamente l`INR durante il trattamento con REYATAZ e ritonavir,
soprattutto all`inizio della terapia.
ERBA DI SAN GIOVANNI (HYPERICUM PERFORATUM): REYATAZ non deve
essere usato contemporaneamente a prodotti contenenti l`erba di
San GIovanni in quanto si potrebbe verificare una significativa
riduzione dei livelli plasmatici di atazanavir. L`effetto puo`
essere dovuto ad una induzione del CYP3A4 e c`e` il rischio di una
perdita dell`effetto terapeutico ed allo sviluppo di resistenza
(vedere 4.3).
4.6)
GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO:
Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in stato di
gravidanza. Studi sugli animali non hanno dimostrato tossicita`
selettiva sullo sviluppo o effetti sulla funzionalita`
riproduttiva e la fertilita` (vedere 5.3). REYATAZ deve essere
usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio
giustifica il rischio potenziale.
Non e` noto se REYATAZ somministrato alla madre durante la
gravidanza possa esacerbare una fisiologica iperbilirubinemia e
portare kernicterus nel neonato o nel bambino. Nel periodo pre-
parto, si deve considerare un ulteriore controllo e una terapia
alternativa a REYATAZ.
Non e` noto se atazanavir sia escreto nel latte materno. Studi nel
ratto hanno rivelato che atazanavir e` escreto nel latte. Si
raccomanda, quindi, che le madri trattate con REYATAZ non
allattino. Come regola generale, si raccomanda che le donne
infette dal virus HIV non allattino per evitare la trasmissione
dell`HIV.
4.7) EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE VEICOLI E SULL`USO DI
MACCHINARI:
Non ci sono dati che suggeriscano che l`atazanavir influisca sulla
capacita` di guidare veicoli o sull`uso di macchinari. Comunque, i
pazienti devono essere informati che sono stati segnalati capogiri
durante il trattamento con regimi contenenti REYATAZ (vedere 4.8).
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
I dati sulla sicurezza e tollerabilita` del REYATAZ 300 mg con
ritonavir 100 mg, una volta al giorno, sono limitati, dal momento
che questa combinazione e` stata studiata solo su 119 pazienti,
nello studio 045, in uno schema terapeutico che includeva anche
tenofovir 300 mg, una volta al giorno, ed un inibitore
nucleosidico della transcrittasi inversa. Considerando che
tenofovir ha mostrato di diminuire i livelli plasmatici di
atazanavir (con o senza uso concomitante di ritonavir), i dati
sulla sicurezza derivati da questo studio possono non riflettere
interamente il profilo di sicurezza del REYATAZ associato a
ritonavir, quando usati nella pratica clinica, all`interno di
combinazioni antiretrovirali che escludono tenofovir. In questo
ambito, non si puo` escludere un`alterazione del profilo di
sicurezza di REYATAZ.
La sicurezza e la tollerabilita` del REYATAZ sono state valutate
in terapia di combinazione con altri medicinali antiretrovirali in
studi di fase II e III, su 1.596 pazienti adulti. La maggior parte
dei pazienti (1.046) ha assunto REYATAZ 400 mg, una volta al
giorno, senza ritonavir. La durata media del trattamento e` stata
di 102 settimane negli studi di fase II e di 31 settimane in
quelli di fase III. Gli effetti indesiderati sono stati
paragonabili tra i pazienti che assumevano REYATAZ 300 mg con
ritonavir 100 mg, una volta al giorno, e i pazienti che assumevano
REYATAZ 400 mg, una volta al giorno, eccetto che per l`ittero e
per i livelli elevati di bilirubina totale, riportati piu`
frequentemente con REYATAZ piu` ritonavir.
Tra i pazienti che hanno ricevuto 400 mg, una volta al giorno, o
300 mg con ritonavir 100 mg, una volta al giorno, i soli effetti
indesiderati di una certa gravita`, riportati molto comunemente,
considerati almeno possibilmente correlati ai regimi contenenti
REYATAZ ed uno o piu` NRTI, sono stati nausea (23%), cefalea (10%)
ed ittero (10%). Tra i pazienti che hanno ricevuto REYATAZ 300 mg
e ritonavir 100 mg, la frequenza di ittero e` stata del 15%.
Ittero e` stato riportato da pochi giorni fino ad alcuni mesi
dall`inizio del trattamento (vedere 4.4).
La terapia antiretrovirale combinata e` associata alla
ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti
con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo
periferico e facciale, l`aumento del grasso addominale e
viscerale, l`ipertrofia mammaria e l`accumulo di grasso
dorsocervicale (gibbo) (rari).
La terapia antiretrovirale combinata e` associata ad alterazioni
metaboliche quali ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia,
insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (molto rare;
vedere 4.4 e 5.1)
PAZIENTI ADULTI
Sono anche stati riportati i seguenti eventi avversi di intensita`
moderata o superiore, considerati almeno possibilmente correlati
con schemi terapeutici a base di REYATAZ ed uno o piu` NRTI. La
frequenza delle reazioni avverse, elencati di seguito, e`
stabilita dalla seguente convenzione: molto comune
(maggiore/uguale 1/10), comune (maggiore/uguale 1/10), non comune
(maggiore/uguale 1/1.000, minore 1/100), raro (maggiore/uguale
1/10.000, minore 1/1.000) o molto raro (minore 1/10.000).
SISTEMA IMMUNITARIO:
non comune: reazione allergica
DISORDINI DEL METABOLISMO E DELLA NUTRIZIONE:
comune: lipodistrofia
non comune: anoressia, aumento dell`appetito, diminuzione di peso,
aumento di peso
DISTURBI PSICHIATRICi:
non comune: ansia, depressione, disturbi del sonno
DISORDINI DEL SISTEMA NERVOSO:
comune: cefalea, insonnia, sintomi neurologici periferici
non comune: alterazioni dell`attivita` onirica, amnesia,
confusione, vertigini, sonnolenza
raro: andatura anormale
DISTURBI OCULARI:
comune: ittero delle sclere
DISTURBI CARDIACI E SISTEMA VASCOLARE:
non comune: sincope
raro: ipertensione, edema, palpitazione
DISTURBI RESPIRATORI,
DEL TORACE E DEL MEDIASTINO:
non comune: dispnea
APPARATO GASTROINTESTINALE:
comune: dolore addominale, diarrea, dispepsia, nausea, vomito
non comune: disgeusia, flatulenza, gastrite, pancreatite,
stomatite aftosa
raro: distensione addominale
SISTEMA EPATOBILIARE:
molto comune: ittero
non comune: epatite
raro: epato-splenomegalia
CUTE E ANNESSI:
comune: rash
non comune: alopecia, prurito, orticaria
raro: eczema, vasodilatazione, rash vescicolo-bolloso
APPARATO MUSCOLOSCHELETRICO,
TESSUTO CONNETTIVO E TESSUTO OSSEO:
non comune: artralgia, atrofia muscolare, mialgia
raro: miopatia
SISTEMA URINARIO:
non comune: ematuria, nefrolitiasi, pollachiuria
raro: dolore renale, proteinuria
DISORDINI DEL SISTEMA RIPRODUTTIVO E DELLA MAMMELLA:
non comune: ginecomastia
DISORDINI GENERALI E ALTERAZIONI DEL SITO DI SOMMINISTRAZIONE:
comune: astenia
non comune: dolore toracico, affaticabilita`, febbre, malessere.
ALTERAZIONI DI LABORATORIO
L`alterazione di laboratorio piu` frequentemente riportata in
pazienti sottoposti a schemi terapeutici contenenti REYATAZ ed uno
o piu` NRTI e` stata una bilirubinemia totale elevata (82% grado
1, 2, 3, o 4). Un aumento dei valori di bilirubina totale di grado
3 o 4 e` stato osservato nel 31% (26% grado 3, 5% grado 4,
riportato soprattutto come aumento della bilirubina indiretta (non
coniugata) elevata). Tra i pazienti trattati con REYATAZ 300 mg,
una volta al giorno, con 100 mg di ritonavir, una volta al giorno,
il 45% ha avuto aumenti della bilirubina totale di grado 3-4
(vedere 4.4).
Altre marcate alterazioni dei valori di laboratorio (grado 3 o 4)
riportate in maggiore/uguale 2% dei pazienti trattati con schemi
terapeutici contenenti REYATAZ ed uno o piu` NRTI hanno compreso:
elevata amilasi (11%), elevata creatinchinasi (7%), elevata
alanino aminotransferasi/transaminasi glutammico-piruvica sierica
(ALT/SGPT) (5%) bassi livelli di neutrofili (4%), elevata
aspartato aminotransferasi/transaminasi glutammico ossalacetica
sierica (AST/SGOT) (3%) ed elevata lipasi (3%).
L`uno percento dei pazienti trattati con REYATAZ ha avuto
alterazioni contemporanee di grado 3-4 di ALT/AST e della
bilirubina totale.
PAZIENTI CO-INFETTATI CON VIRUS DELL`EPATITE B E/O EPATITE C
Tra i 585 pazienti in trattamento con atazanavir 400 mg, una volta
al giorno, 74 pazienti erano co-infettati con virus dell`epatite
cronica B o C e tra i 119 pazienti in trattamento con atazanavir
300 mg, una volta al giorno, e ritonavir 100 mg, una volta al
giorno, 20 erano co-infettati con virus dell`epatite cronica B o
C. I pazienti co-infettati sembravano mostrare piu` facilmente
aumento di transaminasi epatiche rispetto a coloro i quali non
soffrivano di epatite cronica virale. Non si e` osservata alcuna
differenza nella frequenza degli innalzamenti della bilirubina fra
questi pazienti e quelli senza epatite virale. La frequenza di
epatiti da trattamento o aumenti delle transaminasi nei pazienti
co-infetti e` stata paragonabile tra i regimi contenenti REYATAZ e
quelli con i farmaci di confronto (vedere 4.4).
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
L`esperienza nell`uomo di un sovradosaggio acuto con REYATAZ e`
limitata. Dose singole fino a 1.200 mg sono state assunte da
volontari sani senza effetti indesiderati sintomatici. A dosi
elevate che conducono ad elevate esposizioni al farmaco, si
possono osservare ittero dovuto ad iperbilirubinemia indiretta
(non coniugata) (senza alterazioni dei test di funzionalita`
epatica) o prolungamenti del tratto PR (vedere 4.4 e 4.8).
Il trattamento del sovradosaggio da REYATAZ deve prevedere misure
di supporto generale, incluso il controllo dei segni vitali e
dell`ECG e l`osservazione delle condizioni cliniche del paziente.
Se indicato, l`eliminazione dell`atazanavir non assorbito deve
essere raggiunta attraverso l`induzione del vomito o la lavanda
gastrica. Per lo stesso scopo puo` anche essere usata la
somministrazione di carbone attivo. Non c`e` uno specifico
antidoto per il sovradosaggio da REYATAZ. Dato che l`atazanavir e`
largamente metabolizzato dal fegato ed ampiamente legato alle
proteine, e` difficile che la dialisi sia utile nel rimuoverlo in
quantita` significative.
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
-------------------------
5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:
Categoria farmacoterapeutica: inibitori delle proteasi, codice
ATC:
J05A E
MECCANISMO D`AZIONE:
l`atazanavir e` un azapeptide inibitore delle
proteasi HIV-1. Il composto blocca selettivamente l`elaborazione
virus specifica delle proteine virali gag-pol nelle cellule
infettate dal virus HIV-1, prevenendo cosi` la formazione di
virioni maturi e l`infezione di altre cellule.
ATTIVITA` ANTIVIRALE IN VITRO:
l`atazanavir mostra una attivita`
anti HIV-1 (EC50 da 2 a 5nM) nei confronti di un`ampia varieta` di
isolati HIV in assenza di siero umano. REYATAZ somministrato 300
mg, una volta al giorno, con ritonavir 100 mg, una volta al
giorno, determina una Cmin media (+/-SD) di 862 (+/-838) ng/ml. La
Cmin stimata, aggiustata per il legame con le proteine, (nel 40%
siero umano) e` approssimativamente da 50 a 300 volte maggiore dei
valori EC50 generati in linee di cellule rappresentative infettate
dal virus HIV. Le combinazioni di atazanavir con stavudina,
didanosina, lamivudina, zidovudina, nelfinavir, indinavir,
ritonavir, saquinavir, o amprenavir nelle cellule mononucleate
periferiche infette dal virus HIV hanno determinato effetti
antivirali additivi e non hanno comportato attivita` antagonista
anti-HIV o effetti citotossici aumentati alle concentrazioni piu`
elevate usate per la valutazione antivirale.
RESISTENZA CROCIATA IN VITRO IN VIRUS RESISTENTI AD ALTRI
INIBITORI DELLE PROTEASI:
la suscettibilita` dell`atazanavir e`
stata valutata in 943 isolati clinici da pazienti non trattati
precedentemente con atazanavir e che mostrava un ampia
combinazione di modelli di genotipi e fenotipi. IN VITRO, c`e`
stato un andamento chiaro verso la perdita di sensibilita`
all`atazanavir quando gli isolati hanno mostrato elevati livelli
di resistenza ai numerosi inibitori delle proteasi. In generale,
la suscettibilita` all`atazanavir e` stata mantenuta (l`83% degli
isolati ha mostrato una variazione minore 2,5 volte nell`EC50) tra
gli isolati resistenti a non piu` di 2 inibitori delle proteasi.
Il 18% degli isolati ha avuto 4 o piu` delle seguenti 6 mutazioni
considerate critiche per gli inibitori delle proteasi:
sostituzioni dell`aminoacido in posizione 10, 46, 54, 82, 84 e 90.
Per questi isolati, la modificazione mediana dell`EC50
dell`atazanavir e` risultata di 12 volte rispetto a quella
relativa al ceppo selvaggio. Tuttavia, gli isolati virali con
almeno 4 di queste mutazioni specifiche saranno considerati
resistenti all`atazanavir.
RESISTENZA IN VIVO:
in pazienti non precedentemente trattati con
antiretrovirali, la sostituzione I50L, a volte in combinazione con
una modificazione in A71V, e` la mutazione della resistenza tipica
per l`atazanavir. Un fenotipo di resistenza all`atazanavir e`
espresso in tutti i cloni virali ricombinanti che contengono la
sostituzione I50L in una varieta` di espressioni genetiche. I
livelli di resistenza sono risultati compresi tra 3,5 e 29 volte.
Non vi e` stata evidenza di resistenza crociata tra atazanavir ed
amprenavir, in presenza di inserimento delle sostituzioni I50L e
I50V determinanti resistenza selettiva rispettivamente
all`atazanavir e all`amprenavir.
In pazienti sottoposti a precedente terapia antiretrovirale, tra i
74 isolati da pazienti che avevano sviluppato resistenza
all`atazanavir durante la terapia che comprendeva atazanavir,
atazanavir+ritonavir, o atazanavir+saquinavir, solo 9 isolati da
pazienti trattati con atazanavir o atazanavir+ritonavir hanno
mostrato il fenotipo I50L precedentemente descritto in pazienti
non precedentemente trattati. La resistenza in pazienti sottoposti
a precedente terapia antiretrovirale si verifica soprattutto per
accumulo delle sostituzioni per la resistenza primaria e
secondaria precedentemente descritte in quanto coinvolte nella
resistenza agli inibitori delle proteasi. Questi isolati hanno
sviluppato livelli piu` elevati di resistenza agli altri inibitori
delle proteasi.
ESPERIENZA CLINICA:
in pazienti sottoposti a precedente terapia
antiretrovirale, il beneficio di REYATAZ si basa solo sullo studio
045 dove REYATAZ 300 mg, una volta al giorno, e` stato
somministrato con ritonavir 100 mg, una volta al giorno, e
confrontato con lopinavir+ritonavir.
LO STUDIO 045 e` uno studio multicentrico in corso, randomizzato
che confronta REYATAZ (300 mg, una volta al giorno), con ritonavir
(100 mg, una volta al giorno) a REYATAZ (400 mg, una volta al
giorno) con saquinavir, capsule di gelatina molle (1,200 mg, una
volta al giorno) e a lopinavir+ritonavir (400/100 mg, in
combinazione a dosaggio fisso, due volte al giorno), ognuno in
combinazione con tenofovir (vedere 4.5 e 4.8) ed un NRTI, su 347
pazienti (dei 358 randomizzati) in fallimento virologico in due o
piu` precedenti schemi terapeutici contenenti almeno un inibitore
delle proteasi, un NRTI e un NNRTI. Per i pazienti randomizzati,
il tempo medio della precedente esposizione antiretrovirale e`
stata di 138 settimane per gli inibitori delle proteasi, 281
settimane per gli NRTI e 85 settimane per gli NNRTI. Al basale, il
34% dei pazienti ha ricevuto un inibitore delle proteasi ed il 60%
un NNRTI. Sedici dei 120 pazienti (13%) nel braccio di trattamento
con REYATAZ+ritonavir e 19 dei 123 pazienti (15%) nel braccio di
trattamento con lopinavir+ritonavir avevano 4 o piu` delle
mutazioni da PI 10, 46, 54, 82, 84 e 90. Il 32% dei pazienti dello
studio aveva un ceppo virale con meno di 2 mutazioni NRTI. La
media della conta delle cellule CD4 al basale era di 337
cellule/mm3 (intervallo: 14-1543 cellule/mm3) e il livello
plasmatico medio di HIV-1 RNA al basale era di 4,4 log10 copie/ml
(intervallo: 2,6-5,9 log10 copie/ml). La popolazione inclusa in
questo studio era stata moderatamente pretrattata.
L`endpoint primario era la differenza tempo-mediata della
variazione rispetto al basale nell`HIV-RNA in un periodo di 24
settimane.
Durante 24 settimane di trattamento, le diminuzioni nei livelli di
HIV RNA rispetto al livello basale (obiettivo primario) sono state
di 1,86 log10 copie/ml per REYATAZ+ritonavir e 1,89 log10 copie/ml
per lopinavir+ritonavir. REYATAZ+ritonavir e` risultato simile
(non inferiore) a lopinavir+ritonavir rispetto a questa misura
dell`efficacia (differenza tempo-mediata di 0,14, intervallo di
confidenza del 97,5% (-0,09, 0,37)). Risultati simili sono stati
ottenuti con il metodo di analisi dell`ultima osservazione
effettuata (differenza tempo-mediata di 0,10, intervallo di
confidenza del 97,5% (-0,13, osservazione effettuata (differenza
tempo-mediata di 0,10, intervallo di confidenza del 97,5% (-0,13,
osservazione effettuata (differenza tempo-mediata di 0,10,
intervallo di confidenza del 97,5% (-0,13, 0,33)). All`analisi
"INTENT TO TREAT", dove i pazienti con i valori mancanti sono
stati considerati insuccessi virologici, le percentuali dei
pazienti con HIV-RNA minore 400 copie/ml nel braccio
REYATAZ+ritonavir e in quello lopinavir+ritonavir sono state,
rispettivamente, del 63% e del 60%. Le percentuali dei pazienti
con HIV-RNA minore 50 copie/ml nel braccio REYATAZ+ritonavir e in
quello lopinavir+ritonavir sono state, rispettivamente, del 38% e
del 41%. All`analisi "AS-TREATED", escludendo i pazienti con
valori mancanti, le percentuali dei pazienti con HIV-RNA minore
400 copie/ml (minore 50 copie/ml) nel braccio REYATAZ+ritonavir e
in quello lopinavir+ritonavir sono state, rispettivamente, del 68%
(47%) e del 68% (51%). Gli incrementi medi rispetto al basale
della conta delle cellule CD4 sono stati, rispettivamente, di 83
cellule/mm3 e 90 cellule/mm3 nei bracci REYATAZ+ritonavir e
lopinavir+ritonavir. Due sottoanalisi sono state eseguite in base
alle mutazioni genotipiche al basale. Nella prima, i risultati
hanno significativamente favorito il braccio lopinavir+ritonavir
considerando il sottogruppo dei pazienti con maggiore/uguale 4
mutazioni tra le seguenti: 10, 20, 24, 32, 33, 36, 46, 48, 50, 54,
63, 71, 73, 82, 84 e 90. Nella seconda, per i pazienti con minore
4 mutazioni del gene della proteasi in posizione 10, 46, 54, 82,
84 e 90, la percentuale con HIV-RNA minore 400 copie/ml e` stata
del 70% per REYATAZ+ritonavir e del 65% per lopinavir+ritonavir, e
la percentuale con HIV RNA minore 50 copie/ml e` stata del 44% in
ogni braccio di trattamento. In pazienti con maggiore/uguale 4 di
queste mutazioni, la percentuale con HIV RNA minore 400 copie/ml
e` stata del 19% per REYATAZ+ritonavir e del 39% per
lopinavir+ritonavir, e la percentuale con HIV RNA minore 50
copie/ml e` stata, rispettivamente, dello 0% e del 22%.
REYATAZ+saquinavir hanno mostrato di essere inferiori a
lopinavir+ritonavir.
I dati disponibili sul profilo lipido sono descritti nella
seguente tabella:
STUDIO -045 24 SETTIMANE
ATV/RTV LPV/RTV
Colesterolo totale - 8% 3%
Colesterolo LDL - 10% - 4%
Colesterolo HDL - 7% 0%
Trigliceridi - 2% 31%
5.2) PROPRIETA` FARMACOCINETICHE
Sulla farmacocinetica dell`atazanavir in associazione con bassi
dosaggi di ritonavir, sono disponibili dati limitati. La
farmacocinetica dell`atazanavir e` stata valutata in volontari
sani adulti e in pazienti con infezione da HIV; non si sono
osservate sostanziali differenze tra i due gruppi. La
farmacocinetica dell`atazanavir mostra una disposizione non
lineare ed una alta variabilita` inter/intra-soggetto che viene
minimizzata dal cibo. Nei soggetti sani, l`AUC dell`atazanavir per
le capsule e per la polvere per uso orale era simili. Percio`, i
pazienti infettati dal virus dell`HIV possono usare le due
formulazioni indifferentemente.
ASSORBIMENTO:
al momento, nei pazienti la farmacocinetica
dell`atazanavir potenziato dal ritonavir e` supportato da dati
limitati. In uno studio di farmacocinetica su pazienti HIV
positivi (n=10), dosi multiple di REYATAZ 300 mg, una volta al
giorno, con ritonavir 100 mg, una volta al giorno, con un pasto
leggero per 2 settimane ha determinato una Cmax (SD) media allo
stato stazionario di 5.233 ng/ml (3,033), che si raggiunge
approssimativamente in 3 ore (Tmax) dopo somministrazione, e la
concentrazione media a valle allo stato stazionario (SD) di 862
ng/ml (838). L`AUC plasmatica media allo stato stazionario (SD)
dell`atazanavir e` stata di 53.761 ng.hr/ml (35.294).
EFFETTI DEL CIBO:
la somministrazione di atazanavir sia con un
pasto leggero che con uno ad alto contenuto di grassi ha ridotto
il coefficiente di variazione dell`AUC e della Cmax
approssimativamente della meta` rispetto alla somministrazione a
digiuno. Una riduzione simile nel coefficiente di variazione e`
stata notata, in soggetti sani, quando REYATAZ 300 mg, una volta
al giorno, con ritonavir 100 mg, una volta al giorno, e` stato
somministrato con un pasto leggero. Per aumentare la
biodisponibilita` e minimizzare la variabilita`, REYATAZ deve
essere assunto con il cibo.
DISTRIBUZIONE:
l`atazanavir e` risultato legato
approssimativamente per l`86% alle proteine sieriche umane in un
intervallo di concentrazioni da 100 a 10.000 ng/ml. L`atazanavir
si lega sia alla glicoproteina alfa-1-acida (AAG) sia all`albumina
per una quota simile (rispettivamente 89% e 86% a 1.000 ng/ml). In
uno studio a dosi ripetute su pazienti infettati dal virus HIV con
400 mg di atazanavir, una volta al giorno, con un pasto leggero,
per 12 settimane, atazanavir e` stato riscontrato nel liquido
cerebrospinale e nel liquido seminale.
METABOLISMO:
studi nell`uomo e studi IN VITRO usando microsomi
epatici umani hanno dimostrato che l`atazanavir e` metabolizzato
principalmente dall`isoenzima CYP3A4 a metaboliti ossigenati. I
metaboliti sono quindi escreti nella bile sia liberi che
glucuronidati. Ulteriori percorsi metabolici minori consistono nel
N-dealchilazione e nell`idrolisi. Sono stati caratterizzati due
metaboliti minori dell`atazanavir nel plasma. Nessun metabolita ha
mostrato IN VITRO un`attivita` antivirale.
ELIMINAZIONE:
dopo una singola dose di 400 mg di 14C-atazanavir,
il 79% e il 13% della radioattivita` totale e` stata ritrovata,
rispettivamente, nelle feci e nelle urine. Circa il 20% ed il 7%
della dose somministrata e` risultata dovuta al farmaco
immodificato rispettivamente nelle feci e nell`urina. L`escrezione
urinaria media in forma immodificata e` stata del 7% dopo 2
settimane al dosaggio di 800 mg una volta al giorno. L`emivita
media di eliminazione dell`atazanavir in pazienti adulti infettati
dal virus dell`HIV (n=10) e` stata di 8,6 ore allo stato
stazionario dopo una dose di 300 mg al giorno con ritonavir 100
mg, una volta al giorno assunti con un pasto leggero.
POPOLAZIONI SPECIALI
DISFUNZIONE RENALE:
nei soggetti sani, l`eliminazione renale
dell`atazanavir immodificato e` risultata circa del 7% della dose
somministrata. Non ci sono dati farmacocinetici disponibili in
pazienti con insufficienza renale (vedere 4.2); tuttavia, ci si
aspetta un impatto minimo dell`insufficienza renale sulla
eliminazione dell`atazanavir.
DISFUNZIONE EPATICA:
l`atazanavir e` metabolizzato ed eliminato
principalmente dal fegato. Non sono stati studiati gli effetti
della disfunzione epatica sulla farmacocinetica di atazanavir dopo
una dose di 300 mg con ritonavir. Si prevede che concentrazioni di
atazanavir con o senza ritonavir siano aumentati in pazienti con
disfunzione epatica da moderata a grave (vedere 4.2, 4.3 e 4.4).
ETA`/
SESSO:
uno studio sulla farmacocinetica di atazanavir e`
stato condotto in 59 soggetti sani di entrambi i sessi (29
giovani, 30 anziani). Non ci sono state differenze clinicamente
significative nella farmacocinetica basate sull`eta` o sul sesso.
RAZZA:
un`analisi farmacocinetica su una popolazione proveniente
dai campioni degli studi clinici di fase II non ha indicato
effetti dovuti alla razza sulla farmacocinetica dell`atazanavir.
BAMBINI E ADOLESCENTI:
la farmacocinetica dell`atazanavir e` stata
studiata dopo dosaggi ripetuti in pazienti pediatrici, suddivisi
in base all`eta`. Al momento non ci sono dati sufficienti per
raccomandare un dosaggio (vedere 4.2).
5.3)
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA:
In studi di tossicita` a dosi ripetute, condotti su topi, ratti e
cani, gli effetti relativi all`atazanavir sono stati generalmente
a carico del fegato e hanno incluso incrementi da minimi a lievi
dei livelli di bilirubina sierica e degli enzimi epatici,
vacuolizzazione ed ipertrofia epatocellulare, cosi come necrosi di
singole cellule epatiche solo nelle femmine di topo. L`esposizione
sistemica di atazanavir in topi (maschi), ratti e cani a dosi
associate ad alterazioni epatiche e` stata almeno uguale a quella
osservata nell`uomo dopo somministrazione della dose di 400 mg una
volta al giorno. Nelle femmine di topo, l`esposizione
all`atazanavir che ha prodotto necrosi di singole cellule e` stata
12 volte maggiore dell`esposizione che si ha nell`uomo alla dose
di 400 mg una volta al giorno. Nei ratti, ma non nei topi e nei
cani, la colesterolemia e la glicemia sono risultate aumentate in
misura minima o lieve.
La hERG, una proteina clonata che forma i canali del potassio nel
tessuto cardiaco umano, e` risultata inibita del 15% in un test IN
VITRO (patch clamp) ad una concentrazione (20 microM)
corrispondente a 30 volte la concentrazione di farmaco libero alla
Cmax nell`uomo.
Variazioni elettrocardiografiche (bradicardia sinusale,
prolungamento dell`intervallo PR, prolungamento dell`intervallo QT
e prolungamento del complesso QRS) sono stati osservati solo in
uno studio iniziale di tossicita` orale, della durata di 2
settimane, sui cani. Successivi studi di tossicita` orale, di 2
settimane e di 9 mesi, sui cani non hanno mostrato variazioni
elettrocardiografiche correlate al farmaco. La rilevanza clinica
di questi dati preclinici non e` nota. Gli effetti cardiaci
potenziali di questo prodotto sull`uomo non possono essere
stabiliti (vedere 4.4 e 4.8). Nei casi di sovradosaggio si deve
considerare il possibile prolungamento dell`intervallo PR (vedere
4.9).
In uno studio sulla fertilita` e sullo sviluppo embrionale precoce
nel ratto, l`atazanavir ha alterato il ciclo estrale senza effetti
sull`accoppiamento o sulla fertilita`. Non sono stati osservati
effetti teratogenici nei ratti o nei conigli a dosi tossiche per
la madre. Nelle femmine di coniglio gravide, sono state osservate
lesioni macroscopiche dello stomaco e dell`intestino nell`animale
morto o moribondo. A dosi di 2 e 4 volte la dose massima
somministrata nello studio di sviluppo definitivo dell`embrione.
Nella valutazione pre- e postnatale dello sviluppo nei ratti,
l`atazanavir ha determinato una diminuzione transitoria del peso
corporeo nella prole a dosi tossiche per la madre. L`esposizione
sistemica all`atazanavir a dosi che sono risultate tossiche per la
madre e` stata almeno uguale o leggermente superiore di quella
osservata nell`uomo alla dose di 400 mg una volta al giorno.
L`atazanavir e` risultato negativo in un test di mutazione inversa
di Ames ma ha indotto aberrazioni cromosomiche IN VITRO sia in
assenza e che in presenza di attivazione metabolica. In studi IN
VIVO nei ratti, atazanavir non ha indotto formazione di
micronuclei nel midello osseo, danno al DNA nel duodeno (comet
test) o riparazioni non previste del DNA nel fegato a
concentrazioni plasmatiche e tissutali superiori a quelle
risultate clastogeniche IN VITRO.
In studi a lungo termine di cancerogenicita` dell`atazanavir in
topi e ratti, e` stata osservata un`aumentata incidenza di adenomi
epatici benigni solo nei topi femmina. L`aumentata incidenza degli
adenomi epatici benigni nei topi femmina era probabilmente
secondaria ai cambiamenti citotossici epatici manifestati da
necrosi nelle singole cellule ed e` considerata non avere
rilevanza per l`uomo alle dosi terapeutiche previste. Non ci sono
evidenze di oncogenesi in topi maschi o ratti.
Atazanavir ha aumentato l`opacita` della cornea bovina in uno
studio IN VITRO sull`irritabilita` oculare, indicando che potrebbe
essere un irritante oculare in caso di contatto diretto con
l`occhio.
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
--------------------------
6.1)
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI:
Contenuto della capsula:
Crospovidone
Lattosio monoidrato
Mangesio stearato
Involucro della capsula:
Gelatina
Indigotina (E132)
Titanio diossido (E171)
Inchiostro blu contenente:
gomma lacca
Alcol deidrato
alcol butilico
glicole propilenico
Soluzione di ammoniaca
indigotina lacca di alluminio (E132)
Inchiostro bianco contenente:
Gomma lacca
Titanio diossido (E171)
Ammonio idrossido
Propilen glicole
Simeticone
6.2)
INCOMPATIBILITA`:
Non pertinente.
6.3)
PERIODO DI VALIDITA`:
2 anni.
6.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
Conservare a temperatura non superiore ai 25 gradi C.
6.5)
NATURA E CONTENUTO DEL CONTENITORE:
Un flacone in polietilene ad alta densita` (HDPE) chiuso con tappo
in polipropilene a prova di bambino contenente 60 capsule.
Ogni blister alluminio/alluminio contiene 6 capsule ciascuno, 60
capsule per confezione.
E` possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6)
ISTRUZIONI PER L`IMPIEGO E LA MANIPOLAZIONE:
Nessuna istruzione particolare.
7)
TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
--------------------------------------------------------
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
141-149 Staines Road
Hounslow TW3 3JA
Regno Unito
8) NUMERO(I) DELL`AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
---------------------------------------------------------------
ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
---------------------------
EU/1/03/267/001-002
9) DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/
RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE:
-----------------------------------------------------------
2 marzo 2004
10)
DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
---------------------------
(GIOFIL MARZO 2004)


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