REPLAGAL
REPLAGAL
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Replagal 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione
endovenosa .
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni flaconcino contiene 3,5 mg di galsidasi alfa .
Agalsidasi alfa e` la proteina alfa-galattosidasi A umana
prodotta con tecniche di ingegneria genetica in linee cellulari
umane .
Il concentrato deve essere ulteriormente diluito , vedere 6.6 .
Per gli eccipienti , vedere 6.1 .
3. FORMA FARMACEUTICA
Concentrato per soluzione per infusione endovenosa .
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni Terapeutiche
Replagal e` indicato come terapia enzimatica sostitutiva a lungo
termine in pazienti con diagnosi confermata di malattia di Fabry
(carenza di alfa-galattosidasi A) .
4.2 Posologia e modo di somministrazione .
Replagal deve essere somministrato sotto il controllo di un
medico specializzato nella cura della malattia di Fabry o di altre
patologie metaboliche ereditarie .
Replagal viene somministrato a settimane alterne a un dosaggio
di 0,2 mg/kg di peso corporeo mediante infusione endovenosa della
durata di 40 minuti .
Per le istruzioni relative alla preparazione e all`uso , vedere
la sezione 6.6 .
Non sono stati effettuati studi in bambini e adolescenti (0-17
anni) o in pazienti oltre i 65 anni
:
per entrambe queste
categorie non e` quindi possibile consigliare un dosaggio
terapeutico , data la mancanza di valutazioni sulla sicurezza e
l`efficacia .
Non sono stati effettuati studi in pazienti affetti da
insufficienza epatica .
Nei pazienti affetti da insufficienza renale , non e`
necessario procedere ad alcun aggiustamento del dosaggio .
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilita` con rischio di vita (reazione anafilattica) al
principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti .
4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d`impiego
In circa il 10% dei pazienti , l`uso di Replagal e` risultato
associato alla comparsa di lievi e acuti effetti idiosincratici da
infusione . I sintomi - generalmente brividi e arrossamento del
viso - si sono manifestati durante l`infusione o entro un`ora dal
termine di quest`ultima , sono comparsi generalmente a 2-4 mesi
dall`inizio del trattamento con Replagal e sono molto
probabilmente correlati alla velocita` di infusione
:
con un tempo
di somministrazione inferiore a 20 minuti , la frequenza delle
reazioni alle infusioni risultava decisamente superiore . Qualora
si verificasse una reazione acuta lieve o moderata all`infusione ,
e` necessario fornire pronta assistenza medica e intraprendere le
appropriate contromisure . E` possibile interrompere
temporaneamente la somministrazione (per 5-10 minuti) fino alla
regressione dei sintomi , per poi riavviarla . Effetti
indesiderati lievi e transitori potrebbero non richiedere un
trattamento medico o l`interruzione dell`infusione . Inoltre , un
pretrattamento a base generalmente di antistaminici e
corticosteroidi effettuato per via orale da 1 a 3 ore prima
dell`infusione ha permesso di prevenire la successiva comparsa di
reazioni nei pazienti che necessitavano di un trattamento
sintomatico .
Come per tutti i prodotti proteici per infusione endovenosa , e`
possibile che si verifichino reazioni di ipersensibilita` di tipo
allergico . In caso di reazione allergica grave o di tipo
anafilattico , deve essere presa in considerazione l`immediata
interruzione della somministrazione di Replagal e l`adozione di
una terapia adeguata , in conformita` con le attuali normative
mediche per il trattamento di emergenza .
Come tutte le proteine farmacologicamente attive , Replagal puo`
indurre lo sviluppo di anticorpi
:
il 55% circa dei pazienti in
terapia ha sviluppato un basso titolo di anticorpi anti-Replagal .
Apparentemente , gli anticorpi vengono prodotti a partire dal
terzo mese di somministrazione . Dopo un periodo di trattamento
variabile da 12 a 18 mesi , il 60% dei pazienti non presenta
anticorpi anti-Replagal e oltre l`80% dei soggetti inizialmente
positivi ai test anticorpali evidenzia lo sviluppo di una
tolleranza immunologica sulla base della riduzione nel tempo del
titolo anticorpale .
4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forma di
interazione
Replagal non deve essere somministrato in concomitanza con
clorochina , amiodarone , benoquin o gentamicina , in quanto tali
sostanze sono potenzialmente in grado di inibire l`attivita`
intracellulare di alfa-galattosidasi .
Poiche` l`alfa-galattosidasi A e` un enzima , e` improbabile che
possa risentire di interazioni con altri farmaci mediate dal
citocromo P450 . Nel corso degli studi clinici , la maggior parte
dei pazienti e` stata sottoposta alla contemporanea
somministrazione di Replagal e di analgesici contro il dolore
neuropatico (quali carbamazepina , fenitoina e gabapentin) senza
che si sia evidenziata alcuna interazione .
4.6 Gravidanza e allattamento
Per Replagal non sono disponibili dati clinici relativi a
gravidanze esposte . Gli studi su animali non indicano effetti
dannosi diretti o indiretti su gravidanza o sviluppo
embrionale/fetale nella fase di organogenesi (vedere la sezione
5.3) . Non e` noto se Replagal venga escreto nel latte umano . E`
necessario essere prudente nel prescrivere il medicinale a donne
in stato di gravidanza o durante l`allattamento .
4.7 Effetti sulla capacita` di guidare veicoli e sull`uso di
macchinari
Replagal non influisce o influisce in modo trascurabile sulla
capacita` di guidare veicoli o di usare macchinari .
4.8 Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati piu` comuni sono risultati associati
alle reazioni da infusione che hanno interessato il 10% circa dei
pazienti trattati negli studi clinici . Nella maggior parte dei
casi , gli effetti evidenziati sono apparsi di gravita` da lieve a
moderata e prevalentemente in accordo con la naturale evoluzione
della malattia di Fabry .
La tabella 1 elenca gli effetti indesiderati riscontrate in 40
pazienti sottoposti a trattamento con agalsidasi nel corso di
sperimentazioni cliniche , nelle quali e` possibile anche solo
ipotizzare per uno o piu` casi un rapporto di causalita` con il
farmaco (vedere 5.1) . Le informazioni sono presentate per classi
d`organo e frequenza (molto comune maggiore 1/10 ; comune maggiore
1/100 , minore 1/10) . In considerazione del numero di pazienti
trattati , un evento verificatosi piu` volte in un singolo
paziente viene definito comune . In un singolo paziente , si
possono essere manifestati piu` effetti indesiderati .
TABELLA 1
------------------------------------------------------------------
DISTURBI PSICHIATRICI
Comuni
:
insonnia , russamento
------------------------------------------------------------------
DISTURBI DEL SISTEMA NERVOSO
Molto comuni
:
nevralgia
Comuni
:
cefalea , capogiri , tremore ,
parestesia , disestesia ,
disfonia .
------------------------------------------------------------------
DISTURBI OCULARI
Comuni
:
visione e lacrimazione anomale
------------------------------------------------------------------
DISTURBI SPECIFICI DEGLI ORGANI DI SENSO
Comuni
:
parosmia , alterazione del gusto
------------------------------------------------------------------
DISTURBI DEL SISTEMA CARDIOVASCOLARE
Comuni
:
ipertensione
------------------------------------------------------------------
DISTURBI DEL RITMO E DELLA FREQUENZA CARDIACA
Comuni
:
tachicardia , inversione dell`onda
T
------------------------------------------------------------------
DISTURBI DEL SISTEMA VASCOLARE (EXTRACARDIACI)
Molto comuni
:
arrossamento
Comuni
:
disordini vascolari
------------------------------------------------------------------
DISTURBI RESPIRATORI
Comuni
:
chiusura della gola ,
insufficienza respiratoria ,
ipossia , dispnea , tosse ,
laringite , faringite .
-----------------------------------------------------------------
DISTURBI DELL`APPARATO GASTROINTESTINALE
Molto comuni
:
nausea
Comuni
:
dolore addominale , diarrea ,
vomito
------------------------------------------------------------------
MALATTIA DELLA CUTE A ANNESSI
Molto comuni
:
rash eritematoso , acne
Comuni
:
rash , prurito , secchezza cutanea
, alterazioni cutanee
------------------------------------------------------------------
DISTURBI DEL METABOLISMO E NUTRIZIONE :
Comuni
:
edema periorbitale
-----------------------------------------------------------------
DISTURBI DELL`APPARATO MUSCOLOSCHELETRICO
Comuni
:
artralgia , mialgia , dolore osseo
------------------------------------------------------------------
MALATTIE SISTEMICHE , DISORDINI GENERALI
Molto comuni
:
reazioni all`infusione
(vedero sotto) , dolore al petto ,
rigidita` , febbre , affaticamento , dolore
alla schiena , intolleranza al calore
Comuni
:
dolore , sintomi simil-influenzali
, edema , edema periferico , cambiamenti di
sensazione della temperatura .
------------------------------------------------------------------
Nel corso degli studi clinici preliminari , il 10% circa dei
pazienti trattati con agalsidasi alfa ha sviluppato reazioni
idiosincratiche all`infusione (vedere 4.4) , che diminuivano con
il passare del tempo . I sintomi prevalentemente costituiti da
brividi e arrossamento del volto , con presenza in alcuni casi di
cefalea , dispnea , dolore addominale , nausea o dolore al petto
, non sono mai apparsi associati a variazioni dei segni vitali od
orticaria . Tutti i sintomi scomparivano con l`opportuno
trattamento , quale la temporanea interruzione della
somministrazione o l`adozione di una terapia a base di
antistaminici e corticosteroidi .
Considerando la rarita` della malattia di Fabry e il numero
relativamente limitato di pazienti sino ad ora trattati con
agalsidasi alfa , gli operatori sanitari dovrebbero essere a
conoscenza del manifestarsi dei seguenti eventi indesiderati ,
osservati in questa popolazione di pazienti , che si ritengono non
associati ad agalsidasi alfa
:
ansia , broncospasmo , costipazione
, ridotta funzionalita` uditiva , dispepsia , dolore all`orecchio
, flatulenza , ipoestesia , difficolta` di concentrazione ,
contrazioni muscolari involontarie , dolore agli arti inferiori ,
malessere , melena , palpitazioni , porpora , sinusite , infezioni
non specifiche , infezioni delle alte vie respiratorie ,
ritenzione urinaria e vertigini .
Dopo un periodo variabile da 6 a 12 mesi dall`inizio della
terapia , e` stato riferito un aumento della frequenza di alcuni
eventi considerati non associati al trattamento , nessuno dei
quali considerato grave . Tali eventi erano in massima parte
associati alla malattia di Fabry e comprendevano disturbi
gastrointestinali , cambiamenti di sensazione della temperatura o
intolleranza al calore e dispnea . Gli eventi non riferiti negli
studi clinici placebo-controllati , ma osservati dopo trattamenti
di maggior durata , includono astenia .
4.9 Sovradosaggio
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio .
5. PROPRIETA` FARMACOLOGICHE
5.1 Proprieta` farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica
:
altri farmaci dell`apparato
gastrointestinale e del metabolismo - enzimi , codice
ATC :
A16AB03 agalsidasi alfa (da confermare) .
La malattia di Fabry e` causata da un`alterazione del metabolismo
dei glicosfingolipidi provocata dalla riduzione dell`attivita`
dell`enzima lisosomiale alfa-galattosidasi A , che determina
l`accumulo del glicosfingolipide substrato di tale enzima
denominato globotriaosilceramide (anche nota come Gb3 o CTH) .
L`alfa-agalsidasi catalizza l`idrolisi della Gb3 , staccando il
residuo terminale di galattosio dalla molecola . Il trattamento
con l`enzima ha dimostrato di ridurre l`accumulo della Gb3 in
molte tipologie cellulari umane per ottenere un enzima
caratterizzato da un profilo di glicosilazione umano in grado di
influenzare la captazione dei recettori per il mannosio 6 fosfato
presenti sulla superficie delle cellule bersaglio .
La sicurezza e l`efficacia di Replagal sono state valutate in due
studi randomizzati in doppio cieco , placebo-controllati ,
ampliati in aperto , che hanno interessato quaranta pazienti con
diagnosi positiva per la malattia di Fabry formulata sulla base
di evidenze cliniche e biochimiche . Ai pazienti e` stata
somministrata la dose consigliata di 0,2 mg/kg di Replagal . Gli
studi clinici non hanno riguardato donne e bambini .
Venticinque pazienti hanno completato il primo studio e sono
entrati nella fase di proseguimento della sperimentazione . Dopo 6
mesi di terapia , tra i pazienti sottoposti a trattamento con
Replagal si e` registrata una significativa riduzione del dolore ,
rispetto ai pazienti trattati con placebo (p=0,021) , misurata in
base alla Brief Pain Inventory (una scala di misura convalidata
del dolore) , alla quale si e` accompagnata una significativa
diminuizione dell`uso su base cronica di anlgesici contro il
dolore neuropatico e del numero di giorni di terapia con
analgesici .
Dopo sei mesi di terapia , Replagal ha stabilizzato la
funzionalita` renale , rispetto alla riduzione osservata nei
pazienti in trattamento con placebo . L`esame bioptico del rene
nei pazienti in trattamento con Replagal ha evidenziato il
significativo incremento dei glomeruli normali e la notevole
riduzione dei tubuli caratterizzati da ispessimento del mesangio ,
contrariamente a quanto osservato nei pazienti del gruppo placebo
. Dopo una terapia di mantenimento della durata variabile da 12 a
18 mesi , Replagal ha migliorato la funzionalita` renale , come
dimostrato dalla misurazione della velocita` di filtrazione
glomerulare basata sull`azione dell`inulina , dell`8,7 +/- 3,7
ml/min. (p=0,030) .
In un secondo studio , quindici pazienti affetti da ipertrofia
ventricolare sinistra hanno terminato uno studio placebo-
controllato di 6 mesi e sono entrati nella fase di proseguimento
della sperimentazione .
Il trattamento con Replagal ha determinato una riduzione della
massa del ventricolo sinistro pari a 11,5 g , come evidenziato
dall`immagine a risonanza magnetica , mentre i pazienti del gruppo
placebo hanno mostrato un aumento dello stesso parametro di
21,8 g . Nel primo studio condotto su 25 pazienti , inoltre ,
l`uso di Replagal ha determinato una significativa riduzione della
massa cardiaca , dopo una terapia di mantenimento di durata
variabile da 12 a 18 mesi (p minore 0,001) . L`uso di Replagal e`
inoltre apparso associato a un miglioramento della contrattilita`
del miocardio , a una riduzione della durata media del QRS e a una
concomitante diminuizione dello spessore del setto all`esame
ecocardiografico .
Per due pazienti affetti da blocco cardiaco di branca destro
durante lo studio , la patologia si e` normalizzata al termine
della terapia con Replagal .
Rispetto alla somministrazione di placebo , il trattamento con
Replagal produce anche una riduzione dei depositi di Gb3 . Dopo i
primi 6 mesi di terapia , le diminuzioni medie misurate nel plasma
e nel sedimento urinario , nonche` nelle biopsie epatiche , renali
e cardiache , sono risultate comprese tra il 20 e il 50% . Dopo un
periodo di trattamento variabile da 12 a 18 mesi , e` stata
osservata una riduzione del 50-80% nei sedimenti plasmatici e
delle urine . Gli effetti metabolici erano inoltre associati a un
aumento ponderale clinicamente significativo , a un aumentata
sudorazione e a una maggiore energia .
In accordo con lo spettro di effetti clinici caratteristico di
Replagal , il trattamento enzimatico ha ridotto l`accumulo di Gb3
in molte tipologie cellulari , quali le cellule glomerulari ,
tubulari epiteliali e capillari endoteliali del rene (le cellule
capillari endoteliali cardiache e cutanee non sono state
esaminate) , nonche` i miociti cardiaci .
Non si e` evidenziata alcuna correlazione degli anticorpi anti-
agalsidasialfa con effetti clinicamente significativi sulla
sicurezza (es. reazioni all`infusione) o sull`efficacia .
5.2 Proprieta` farmacocinetiche
Dosi singole variabili da 0,007 a 0,2 mg di enzima per kg di
peso corporeo sono state somministrate a pazienti adulti di sesso
maschile mediante infusione endovenosa di durata compresa tra 20 e
40 minuti .
La proprieta` farmacocinetiche sono risultate pressoche`
indipendenti dalla dose di enzima somministrata . Dopo la
somministrazione di una singola dose di 0,2 mg/kg , agalsidasi
alfa presentava un profilo di distribuzione e di eliminazione dal
torrente circolatorio di tipo bifasico ; l`emivita di
eliminazione plasmatica e` risultata pari a circa 108 +/- 17
minuti , La clearance plasmatica e il volume di distribuzione sono
risultati rispettivamente pari a circa 193 +/- 97 ml/minuto e al
17% del peso corporeo . Dopo sei mesi di trattamento con Replagal
, 12 pazienti su 28 hanno evidenziato alcune alterazioni nel
profilo farmacocinetico , fra cui un`apparente aumento della
clearance . Tali variazioni sono risultate associate allo sviluppo
di anticorpi anti-agalsidasi alfa a basso titolo , sebbene non si
siano osservati effetti clinicamente significativi nei pazienti
partecipanti allo studio .
Sulla base delle analisi bioptiche epatiche pre- e post-dosaggio
condotte su pazienti adulti affetti dalla malattia di Fabry , sono
state stimate un`emivita tissutale superiore alle 24 ore e una
captazione epatica dell`enzima pari al 10% della dose
somministrata .
Essendo agalsidasi alfa una proteina
:
1) non si ritiene che
tenda a legarsi ad altre proteine , 2) dovrebbe subire una
degradazione metabolica analoga a quella delle altre proteine (ad
esempio idrolisi proteica) , 3) e` improbabile che interagisca con
altri farmaci .
L`eliminazione per via renale di algasidasi alfa e` considerata
una via di eliminazione secondaria poiche` i parametri
farmacocinetici non risultano alterati in presenza di
insufficienza renale . Poiche` si ritiene che la metabolizzazione
avvenga mediante idrolisi proteica , l`insufficienza epatica non
dovrebbe influenzare la farmacocinetica di agalsidasi alfa in
maniera clinicamente significativa .
5.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non hanno evidenziato rischi particolari per
gli esseri umani sulla base di studi convenzionali di tossicita`
per somministrazioni ripetute , genotossicita` e potenziale
cancerogeno . Gli studi di tossicologia riproduttiva condotti
sulle femmine di ratto e di coniglio non hanno evidenziato effetti
sulla gravidanza o sul feto . Non sono stati effettuati studi sul
parto o sullo sviluppo peri/postnatale . Non e` noto se Replagal
sia in grado di attraversare la placenta .
6. INFORMAZIONI CLINICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Sodio fosfato monobasico , monoidrato
Polisorbato 20
Sodio cloruro
Sodio idrossido
Acqua per preprazioni iniettabili
6.2 Incompatibilita`
In assenza di studi di incompatibilita` , il medicinale non deve
essere miscelato con altri prodotti .
6.3 Periodo di validita`
1 anno .
Dopo la diluizione , il prodotto va somministrato
immediatamente o al massimo entro 3 ore . Dal punto di vista
chimico-fisico , tuttavia , la soluzione diluita risulta stabile
per 24 ore a 25 gradi C .
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in frigorifero a temperatura compresa tra 2 gradi C e
8 gradi C .
6.5 Natura e contenuto del contenitore
3.5 ml concentrato per soluzione per infusione in flaconcini da
5 ml (vetro di tipo 1) forniti di tappi di gomma butilica
rivestita in resina fluorata con ghiera in alluminio e disco
centrale a strappo .
Ogni confezione contiene un singolo flaconcino .
6.6 Istruzioni per l`impiego , la manipolazione e lo smaltimento
1. Calcolare il dosaggio e il numero di flaconcini di Replagal
necessari . Ogni flaconcino di Replagal contiene 3,5 mg di
agalsidasi alfa .
2. Diluire il volume totale necessario di Replagal concentrato
in 100 ml di soluzione di sodio cloruro allo 0,9% (9 mg/ml) per
infusione . Poiche` Replagal non contiene conservanti o agenti
batteriostatici , occorre prestare la massima cura per mantenere
la sterilita` della soluzione
:
a tale scopo , occorrera` operare
in asepsi . Una volta diluita , la soluzione deve essere agitata
delicatamente senza pero` essere scossa .
3. Prima della somministrazione , la soluzione deve essere
sottoposta a ispezione visiva per evidenziare l`eventuale presenza
di particelle estranee o decolorazione .
4. Somministrare la soluzione in un intervallo di 40 minuti ,
usando un deflussore per infusioni endovenose con filtro
integrato . Poiche` la soluzione non contiene conservanti , si
raccomanda di procedere alla somministrazione il piu` presto
possibile e comunque entro 3 ore dalla diluizione .
5. Non somministrare Replagal nello stesso deflussore con altri
medicinali .
6. La soluzione e` monouso . Il prodotto non utilizzato e i
rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in
conformita` ai requisiti di legge locali .
7. TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO
TKT Europe-5S AB ,
Rinkebyvagen 11B ,
SE 182 36 Danderyd ,
Svezia
8. NUMERO(I) DELL`AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/01/189/001
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE
3 agosto 2001
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
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*2001*