REFLUDAN
AVENTISPHARMA SpAPRINCIPIO ATTIVO:
Lepidurina
ECCIPIENTI:
Mannitolo, sodio idrossido.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Farmaco antitrombotico.
INDICAZIONI:
E` utilizzato per la sua attivita` anticoagulante in pazienti adulti con trombocitopeniada eparina(heparin associated thrombocytopenia, HAT) di tipo ii e malattia tromboembolica che
richiede una terapia antitrombotica parenterale (per esempio endovenosa). La diagnosi di HATdi tipo II deve essere confermata da un test di laboratorio, per esempio dal test dell`attivazione delle piastrine indotta da eparina (heparin induced piatelet activation assay, HIPAA). La HAT ditipo II e` una malattia che puo` manifestarsi dopo che Lei ha assunto medicinali contenenti eparina.Essa costituisce un determinato tipo di allergia nei confronti dell`eparina. Puo` produrrecome risultato un numero troppo basso di piastrine (trombocitopenia) o una sfavorevole formazione di coaguli nei Suoi vasi sanguigni (trombosi). Cio` puo` condurre al deposito di coaguliin organi (malattia tromboembolica).
CONTROINDICAZIONI:
Allergia all`irudina o ad altri costituenti del Refludan. Gravidanza o allatta-mento.
EFFETTI INDESIDERATI:
1) Le informazioni sulla sicurezza riportate di seguito sono basate su 198 pa-zienti affetti da HAT di tipo II trattati con Refludan: a) Emorragie: Emorragie dai siti di iniezione e da ferite che sanguinano sono state osservate, rispettivamente, nel 6% e nel 9% dei pazienti;Emorragia nasale (epistassi) o emorragie dello stomaco o dell`intestino si sono verificate, rispettivamente, nel 4% e nell`1% dei pazienti; Sangue nelle urine (ematuria) e sanguinamentorettale sono stati riportati, rispettivamente, per il 7% ed il 3% dei pazienti; Emorragie intratissutali (ematomi) sono state osservate nel 7% dei pazienti trattati con Refludan; Emorragia toracicaconseguente a chirurgia (emotorace post-operatorio) e` stata osservata nel 3% dei pazienti; Emorragia polmonare ed emorragia vaginale sono state riportate rispettivamente, per l`1% ed il2% dei pazienti; Diminuzione dei globuli rossi (anemia) o caduta del valore dell`emoglobina senza un evidente sito di emorragia si e` manifestata nel 12% dei pazienti. Tutti gli altri eventiemorragici (emorragia esofagea, ematemesi, emoperitoneo, emottisi, gastrite emorragica, emorragia epatica, emorragia del cavo orale, petecchia, emorragia retroperitoneale) si sono ve-rificati ciascuno in un singolo paziente. Nei pazienti con HAT di tipo II e con malattia tromboembolitica trattati con Refludan (n=125) il tasso generale di emorragia e` stato del 39%, edemorragie importanti sono state registrate nell`11% dei pazienti. b) Reazioni allergiche: sono state riportate reazioni allergiche, incluse reazioni cutanee (eczema, esantema maculopaulareo esantema) nel 4% dei pazienti. c) Altre reazioni: febbre e` stata osservata nel 7% dei pazienti; reazioni nel sito dell`iniezione si sono manifestate nello 0,5% dei pazienti; insufficienza renale e`stata segnalata nel 2% dei pazienti senza evidenza di una relazione causale. 2) Ulteriori effetti indesiderati sono stati osservati in studi con piu` di 900 pazienti trattati con Refludan per altreindicazioni: a) Emorragie: l`emorragia nel cervello dopo terapia che distrugge i coaguli (trombolisi) con rt-PA o streptochinasi e` rara e puo` essere pericolosa per la vita. b) Reazioni allergi-che: segnalazioni di reazioni allergiche che includono i termini: shock allergico (reazioni anafillattoidi, reazioni anafilattiche); prurito, orticaria, esantema maculopapulare, esantema,vampate di calore, brividi di freddo isolati; tosse isolata, broncospasmo (difficolta` di respirare), stridore (rumore respiratorio tagliente), isolata dispnea; edema (accumulo di acqua nel corpo)del viso, della lingua, della laringe, della superficie interna di un vaso (angioedema) sono state documentate frequentemente.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Generalmente Lei dovra` ricevere Refludan solo a discrezione del suomedico. In modo particolare nel caso in cui Lei abbia tendenza all`emorragia, una accurata valutazione che stimi il rischio della somministrazione di Refludan in confronto al beneficio chese ne attende deve essere fatta dal medico curante. Pertanto, voglia cortesemente informare il Suo medico particolarmente nelle seguenti circostanze: recente puntura di vaso di grosso ca-libro o di un organo; anomalia dei vasi o degli organi; recente ictus, accidente o chirurgia che coinvolge il cervello; ipertensione grave non controllata (alta pressione del sangue); endocar-dite batterica (infiammazione dell`endocardio); insufficienza renale grave (malattia del rene); diatesi emorragica(grave tendenza alla emorragia); intervento chirurgico recente ed importante;recente emorragia (per esempio nel cervello, stomaco/intestino, occhio, polmone); segni evidenti di emorragia.
AVVERTENZE SPECIALI:
Voglia cortesemente notare che non deve assumere Refludan a Sua personalediscrezione, poiche` la Sua malattia e questo farmaco richiedono entrambi un costante controllo
medico. Per favore informi il suo medico se Lei soffre di insufficienza renale o cirrosi epatica(malattia del fegato in stato avanzato) in modo che egli riduca il dosaggio come raccomandato di seguito. Per favore informi il suo medico anche se ha ricevuto Refludan in precedenza. Ul-teriori informazioni per il Suo medico: in caso di insufficienza renale si puo` verificare un relativo sovradosaggio anche con un regime di dosaggio standard. Quindi il tasso di infusione deve es-sere ridotto in caso di insufficienza renale o presunta. Non vi sono esperienze sull`uso di Refludan in pazienti affetti da significativa compromissione della funzione epatica. La cirrosi epaticapuo` anche modificare l`escrezione renale della lepidurina. E` stata osservata la formazione di anticorpi anti irudina in circa il 40% dei pazienti affetti da HAT di tipo II. Cio` puo` condurre ad unaumento dell`effetto anticoagulante della lepidurina. Pertanto e` necessario uno stretto monitoraggio del aPTT durante terapia prolungata. Non e` stata osservata alcuna evidenza di neutraliz-zazione della lepidurina ne` di una reazione allergica associata al test positivo per gli anticorpi. Re-esposizione: finora gli studi clinici hanno fornito limitate informazioni per poter dare racco-mandazioni per la re-esposizione.Nessun evento avverso e` stato osservato in relazione alla riesposizione di pazienti a Refludan. Tuttavia e` necessario tenere sotto particolare osservazione ipazienti che ricevono un secondo trattamento di Refludan. L`esperienza di terapia combinata con agenti trombolitici in pazienti con HATR di tipo II e` molto limitata. Poiche` in questa situa-zione il rischio di una grave emorragia e` considerevole, il dosaggio di Refludan deve essere sostanzialmente ridotto. Il dosaggio ottimale di Refludan in queste circostanze non e` noto.
USO IN GRAVIDANZA:
La sicurezza per l`uso in gravidanza o allattamento negli esseri umani non e`stata stabilita. Non e` attualmente disponibile alcuna informazione sull`uso di Refludan durante
l`allattamento. Non si deve pertanto somministrare Refludan a pazienti in gravidanza o a madriche allattano al seno.
INTERAZIONI:
Farmaci somministrati per via endovenosa che servono per la distruzione dei co-aguli (trombolitici) o compresse che servono per prevenire la formazione dei coaguli (cumarinici) possono, se somministrati contemporaneamente, fare aumentare il rischio di emorragie.Per favore informi il suo medico di ogni altro medicinale che Lei sta assumendo o che ha assunto in precedenza. Ulteriori informazioni per il suo medico: non sono stati effettuati studi spe-cifici di interazione. Il trattamento concomitante con trombolitici (ad esempio rt-PA o streptochinasi) puo
`:
aumentare il rischio di complicanze emorragiche; aumentare considerevol-mente l`effetto del Refludan sul prolungamento dell`aPTT. Anche il trattamento concomitante con derivati cumarinici (antagonisti della vitamina K/ farmaci anticoagulanti orali) puo` aumen-tare il rischio di episodi emorragici.
POSOLOGIA:
Non deve assumere Refludan a Sua personale discrezione, poiche` la Sua malattiae questo farmaco richiedono entrambi un costante controllo medico. La dose deve essere calcolata individualmente per ciascun paziente. Anche la durata del trattamento con Refludan e` individuale. Il suo medico controllera` la dose e la durata in funzione della condizione clinica, delpeso corporeo e di alcuni valori di laboratorio. D
OSAGGIO INIZIALE:
Trattamento anticoagulante di pazienti adulti con HAT di tipo II e malattia tromboembolitica: 0,4 mg /kg di peso corporeo (pc) per via endovenosa in bolo; seguito da 0,15 mg / kg pc /ora come infusione endovenosa con-tinua per 2 - 10 giorni o piu` a lungo se clinicamente necessario. Generalmente, il dosaggio dipende dal peso corporeo del paziente (pc). Tale dosaggio e` valido fino a un peso corporeo di 110 kg. In pazienti con un peso corporeo superiore a 110 kg il dosaggio non deve essere au-mentato oltre la dose utilizzata per i pazienti di 110 kg di peso corporeo. M
ONITORAGGIO E MODIFICHE DEL DOSAGGIO DI REFLUDAN:
1) Raccomandazioni standard: Monitoraggio: Generalmente, ildosaggio (tasso di infusione) dovra` essere adattato in accordo con il tempo di tromboplastina
parziale attivata, aPTT. La prima determinazione di aPTT deve essere eseguita 4 ore dopo l`inizio della terapia con Refludan. L`aPTT deve essere monitorato almeno una volta al giorno. L`inter-vallo di riferimento (finestra terapeutica) per l`a
PTT:
Utilizzando "Actin FS" o "Neothromtin" su
coagulometri automatici l`intervallo per l`aPTT e` di 1,5 -3 volte il prolungamento dei valori normali di controllo. Con altri reagenti il limite superiore della finestra terapeutica dell`aPTT deveessere ridotto a 2,5 volte il prolungamento dei valori normali di controllo. Per ottenere limiti specifici ed esatti di aPTT le attrezzature di laboratorio reagenti impiegati possono essere tarati im-piegando picchi derivanti da plasma umano standardizzato con 0,15 u/ml di lepidurina (limite inferiore) e 1,5 u/ml di lepidurina (limite superiore). Modifica della dose: Qualsiasi valore diaPTT al di fuori di questo intervallo deve essere immediatamente confermato prima di trarre conclusioni rispetto alla modificazione della dose, a meno che non esista una necessita` clinica di agire immediatamente. Se il valore di aPTT trovato e` superiore all`intervallo di riferimento, l`in-fusione endovenosa deve essere interrotta per due ore. Quando si riprende la velocita` di infusione endovenosa deve essere ridotta del 50% (nessun bolo aggiuntivo i.v. deve essere somministrato). L`aPTT deve essere determinato ancora 4 ore piu` tardi. Se il valore di aPTT tro-vato e` inferiore all`intervallo di riferimento la velocita` di infusione deve essere aumentata del
20%. L`aPTT deve essere determinato ancora 4 ore piu` tardi. 2) Raccomandazioni per l`uso in pazienti per i quali e` previsto il passaggio ad una terapia con anticoagulanti orali: se per il pa-ziente e` previsto il trattamento con derivati cumarinici (antagonisti della vitamina K) come terapia anticoagulante dopo l`impiego di Refludan, la dose di Refludan deve per prima esseregradualmente ridotta al fine di raggiungere una concentrazione di aPTT esattamente sopra il valore di 1,5 prima di iniziare la terapia con anticoagulanti orali. Non appena viene raggiunto un valore INR di 2,0, la terapia con Refludan deve essere interrotta. 3) Raccomandazioni per l`usoin pazienti con compromissione della funzione renale
:
poiche` la lepidurina e` quasi esclusivamente escreta e metabolizzata per via renale, la funzione renale individuale deve essere valutata prima della somministrazione. In caso di insufficienza renale si puo` verificare un sovradosaggiorelativo anche con un regime di dosaggio standard. Percio` il tasso di infusione deve essere ridotto in caso di insufficienza renale nota o presunta (clearance della creatinina al di sotto 60ml/min o valori della creatinina al di sopra di 1,5 mg/dl (133 umol/l). Refludan non e` stato somministrato a scopo terapeutico a pazienti affetti da HAT di tipo II con una insufficienza renale grave. Le raccomandazioni sul dosaggio di seguito riportate sono basate su studi con dose sin-gola in un ristretto numero di pazienti affetti da insufficienza renale. Pertanto, queste raccomandazioni sono solamente indicative. Tutte le volte che e` disponibile, l`aggiustamento della dosedi mantenimento deve essere preferibilmente basato sui valori di clearance della creatinina ottenuti con un metodo affidabile (raccolta delle urine delle 24 ore). In tutti gli altri casi l`aggiustamento della dose e` basato sul valore della creatinina. In ogni caso, la dose del bolo va ridottaa 0,2 mg / kg pc. Il tasso di infusione indicato al punto Dose iniziale deve essere ridotto secondo
la tabella 1. Un monitoraggio aggiuntivo dell`aPTT e` obbligatorio.
TABELLA 1:
RIDUZIONE DEL TASSO DI INFUSIONE NEI PAZIENTI CON COMPROMISSIONE DELLA FUNZIONE RENALE:
Clearance della Valori della creatinina Dose di mantenimento aggiustatacreatinina [ml/min] [mg/dl (umol/l)] [% della dose originale]
45 - 60 1,6 - 2,0 (141 - 177) 50% 30 - 44 2,1 - 3,0 (178 - 265) 30% 15 - 29 3,1 - 6,0 (266 - 530) 15%Al di sotto di 15* Al di sopra 6,0 (530)* Evitare o INTERROMPERE l`infusione* *Nei pazienti sottoposti ed emodialisi o in caso di insufficienza renale acuta (clearance dellacreatinina al di sotto di 15 ml/min o valori della creatinina al di sopra di 6,0 mg/dl (530 umol/l)
l`infusione di Refludan deve essere evitata o interrotta. Solo qualora i livelli di aPTT siano tornati al di sotto del limite terapeutico inferiore, si puo` considerare la somministrazione di ulteriori boli per via endovenosa da 0,1 mg / kg pc a giorni alterni.
MODALITA` DI SOMMINISTRAZIONE:
Le seguenti istruzioni sono riservate al medico curante ed al suo gruppo di lavoro. Raccomandazioni generali. La ricostituzione e l`ulteriore diluizione devono essere eseguite in condizioni sterili. Per la ricostruzione di deve impiegare acqua per preparazioni iniettabili o soluzione fisiologica. Per l`ulteriore diluizione e` preferibile utilizzare soluzione fisio-logica o glucosio 5%. Per una ricostituzione rapida e completa, iniettare 1 ml di diluente nel flacone sotto vuoto e agitarlo delicatamente. Con la ricostituzione si ottiene una soluzione trasparente e priva di colore entro 3 minuti. Non utilizzare soluzioni che sono torbide o che contengono particelle. La soluzione ricostituita deve essere impiegata immediatamente. La preparazione deve essere portata a temperatura ambiente prima della somministrazione. Ognisoluzione non utilizzata deve essere eliminata in modo appropriato. Solo siringhe in polipropilene possono essere utilizzate per l`iniezione. Incompatibilita`. Refludan non deve essere miscelato con altri farmaci eccetto acqua per preparazioni iniettabili, soluzione fisiologica o glucosata al 5%. Preparazione di una soluzione di Refludan con una concentrazione di 5 mg/ml. Per l`iniezione di un bolo endovenoso bisogna usare una soluzione con una concentrazione di 5 mg/ml:ricostituire un flacone (50 mg di Refludan) con 1 ml o di acqua per preparazioni iniettabili o di
soluzione fisiologica; la concentrazione finale di 5 mg / ml viene ottenuta trasferendo questa soluzione in una siringa monouso sterile (con una capacita` di almeno 10 ml) e diluendo ulteriormente fino ad un volume totale di 10 ml utilizzando soluzione fisiologica o glucosio 5%; la soluzione finale deve essere somministrata in funzione del peso corporeo. Preparazione di unasoluzione di Refludan con una concentrazione di 2 mg/ml. Per l`infusione continua e.v., e` necessaria una soluzione con una concentrazione di 2 mg/ml: ricostituire due flaconi (contenenti ognuno 50 mg di lepidurina) con 1 ml ognuna utilizzando o acqua per preparazioni iniettabili o soluzione fisiologica. La concentrazione finale di 2 mg/ml viene ottenuta trasferendo entrambe le soluzioni in una siringa sterile monouso da perfusione (capacita` di 50 ml) e diluendo ulterior-mente fino ad un volume totale di 50 ml utilizzando soluzione fisiologica o glucosio al 5%. La
velocita` di infusione del perfusore automatico deve essere regolata in funzione del peso corporeo. La siringa del perfusore deve essere cambiata almeno ogni 12 ore dopo il primo inizio dell`infusione. 1) Bolo endovenoso iniziale: per l`iniezione endovenosa in bolo e` necessaria una
soluzione di Refludan a concentrazione 5 mg/ml. L`iniezione endovenosa deve essere eseguitalentamente. Tabella
2:
Esempi per l`iniezione di un volume standard secondo il peso corporeo Peso corporeo [kg] Volume di iniezione [ml]Dosaggio 0,4 mg/kg pc Dosaggio 0,2 mg/kg pc 50 4,0 2,0 60 4,8 2,470 5,6 2,8
80 6,4 3,2 90 7,2 3,6100 8,0 4,0
>=110 8,8 4,4 2) Infusione endovenosa: per l`infusione endovenosa continua e` necessaria una soluzione diRefludan a concentrazione 2 mg /ml. La velocita` di per fusione automatica (ml/ora) deve essere
impostata con una modalita` secondo il peso corporeo. Tabella
3:
Esempi per la velocita` di infusione standard secondo il peso corporeo.Peso corporeo [kg] Volume di iniezione [ml/h]
Dosaggio 0,15 mg/kg pc/h Dosaggio 0,1 mg/kg pc/h 50 3,8 2,560 4,5 3,0
70 5,3 3,5 80 6,0 4,090 6,8 4,5
100 7,5 5,0>=
110 8,3 5,
5 SOVRADOSAGGIO:
In caso di sovradosaggio il rischio di emorragia puo` risultare aumentato. Attual-mente non e` disponibile uno specifico antidoto contro la lepidurina. Qualora dovesse verificarsi
una emorragia potenzialmente fatale e si sospettino livelli plasmatici eccessivi di lepidurina, sidovranno seguire le seguenti raccomandazioni: interropere immediatamente la somministrazione di Refludan; determinare l`aPTT e gli altri parametri della coagulazione, come appropriato;determinare l`emoglobina e preparare una trasfusione di sangue; seguire le attuali linee-guida per la terapia dello shock. Inoltre, i casi individuali riportati e i dati in vitro suggeriscono che pos-sono essere utili il tale situazione sia l`emofiltrazione che l`emodialisi (impiegando membrane con un flusso di dialisi elevato e con un punto di separazione di 50.000 Dalton per esempio"Polysulfon F60S" "Poliammide/Polyflux-11" oppure "AN/69 HF"). I risultati di studi condotti nel maiale hanno mostrato che l`applicazione del fattore di von Willebrand (vWF, 66 UI / kg p.c.) haridotto marcatamente la durata dell`emorragia.
SCADENZA E NORME DI CONSERVAZIONE:
Conservare al di sotto di + 25-o C.