RECOXIB
RECOXIB
1)
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
----------------------------
RECOXIB 60 mg compresse rivestite con film
RECOXIB 90 mg compresse rivestite con film
RECOXIB 120 mg compresse rivestite con film
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
---------------------------------------
Ogni compressa rivestita con film contiene etoricoxib 60, 90 o 120
mg.
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
3)
FORMA FARMACEUTICA:
------------------
Compresse rivestite con film.
Compresse biconvesse, a forma di mela, di colore verde, con inciso
"447" su un lato e "MSD" sull`altro.
Compresse biconvesse, a forma di mela, di colore bianco con inciso
"454" su un lato e "MSD" sull`altro.
Compresse biconvesse, a forma di mela, di colore verde chiaro, con
inciso "541" su un lato e "MSD" sull`altro.
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
---------------------
4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
Le compresse di RECOXIB sono indicate per il sollievo sintomatico
nel trattamento dell`artrosi (OA), dell`artrite reumatoide (AR) e
del dolore e dei segni di infiammazione associati all`artrite
gottosa acuta.
4.2)
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
RECOXIB viene somministrato per via orale e puo` essere assunto
con o senza cibo. L`inizio dell`effetto farmacologico puo` essere
anticipato quando RECOXIB viene somministrato lontano dai pasti.
Questo dato va tenuto in considerazione in caso sia necessario
ottenere un rapido sollievo dai sintomi.
ARTROSI
La dose raccomandata e` di 60 mg in monosomministrazione
giornaliera.
ARTRITE REUMATOIDE
La dose raccomandata e` di 90 mg in monosomministrazione
giornaliera.
ARTRITE GOTTOSA ACUTA
La dose raccomandata e` di 120 mg in monosomministrazione
giornaliera.
Etoricoxib 120 mg deve essere usato solo durante la fase acuta
della sintomatologia. Negli studi clinici sull`artrite gottosa
acuta etoricoxib e` stato somministrato per 8 giorni.
Dosaggi superiori a quelli raccomandati per ciascuna indicazione
non hanno dimostrato maggiore efficacia o non sono stati studiati.
Di conseguenza la dose per ciascuna indicazione rappresenta il
dosaggio massimo raccomandato.
INSUFFICIENZA RENALE:
non e` necessario aggiustare il dosaggio per
i pazienti con clearance della creatinina maggiore/uguale 30
ml/min (vedere 5.2 Proprieta` farmacocinetiche). L`uso di
etoricoxib in pazienti con clearance della creatinina minore 30
ml/min e` controindicato (vedere 4.3 Controindicazioni e 4.4
Avvertenze speciali e opportune precauzioni d`impiego).
INSUFFICIENZA EPATICA:
nei pazienti con insufficienza epatica
lieve (punteggio di Child-Pugh 5-6) non si deve superare il
dosaggio di 60 mg in monosomministrazione giornaliera. Nei
pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio di Child-
Pugh 7-9) non deve essere superato il dosaggio raccomandato di 60
mg A GIORNI ALTERNI. L`esperienza clinica e` limitata in
particolare nei pazienti con insufficienza epatica moderata e si
deve agire con cautela. Non vi e` esperienza clinica in pazienti
con insufficienza epatica grave (punteggio di Child-Pugh minore
9); l`uso del farmaco e` pertanto controindicato in questi
pazienti (vedere 4.3 Controindicazioni, 4.4 Avvertenze speciali e
opportune precauzioni d`impiego e 5.2 Proprieta`
farmacocinetiche).
USO PEDIATRICO:
Etoricoxib e` controindicato nei bambini e
adolescenti di eta` inferiore ai 16 anni.
4.3)
CONTROINDICAZIONI:
L`etoricoxib e` controindicato in:
* pazienti con ipersensibilita` nota all`etoricoxib o a qualsiasi
eccipiente di questo prodotto
* pazienti con ulcera peptica attiva o sanguinamento
gastrointestinale (GI) in fase attiva
* pazienti con disfunzione epatica grave (punteggio di Child-Pugh
maggiore 9)
* pazienti con clearance stimata della creatinina minore 30 ml/min
* pazienti che dopo la somministrazione di acido acetilsalicilico
o di altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) hanno
sviluppato segni di asma, rinite acuta, polipi nasali, edema
angioneurotico o orticaria
* gravidanza e allattamento (vedere 4.6 Gravidanza e allattamento
e 5.3 Dati preclinici di sicurezza)
* bambini e adolescenti di eta` inferiore ai 16 anni
* pazienti con malattie infiammatorie dell`intestino
* pazienti con insufficienza cardiaca congestizia grave.
4.4)
AVVERTENZE SPECIALI E OPPORTUNE PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
EFFETTI CARDIOVASCOLARI
Gli inibitori selettivi della COX-2 non sostituiscono l`acido
acetilsalicilico nella profilassi cardiovascolare poiche` non
hanno effetto sulle piastrine. Poiche` l`etoricoxib, un componente
di questa classe di farmaci, non inibisce l`aggregazione
piastrinica, le terapie antipiastriniche non devono essere
interrotte e ove indicato devono essere prese in considerazione
nei pazienti a rischio o con anamnesi positiva per eventi
cardiovascolari o eventi trombotici di altra natura (vedere 4.5
Interazioni con altri prodotti medicinali e interazioni di
qualsiasi altro genere e 5.1 Proprieta` farmacodinamiche).
Il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti con storia
clinica di cardiopatia ischemica. In caso di evidenza di
peggioramento delle condizioni cliniche di questi pazienti, devono
essere prese contromisure adeguate e deve essere presa in
considerazione l`interruzione della terapia con etoricoxib. La
mancanza di attivita` antipiastrinica degli inibitori selettivi
delle COX-2 deve essere tenuta in considerazione anche nei
pazienti con storia di patologie cerebrovascolari.
EFFETTI RENALI
Le prostaglandine renali possono svolgere un ruolo compensatorio
nel mantenimento della perfusione renale. Di conseguenza, in
condizioni di perfusione renale compromessa, la somministrazione
dell`etoricoxib puo` provocare una riduzione della produzione di
prostaglandine e, secondariamente, del flusso ematico renale e
dunque compromettere la funzione renale. I pazienti che presentano
il rischio piu` elevato per questo effetto sono quelli con
preesistente significativa compromissione della funzione renale,
insufficienza cardiaca scompensata o cirrosi. In tali pazienti
deve essere considerato un monitoraggio della funzione renale.
RITENZIONE DI LIQUIDI, EDEMA ED IPERTENSIONE
Come nel caso di altri farmaci noti per inibire la sintesi delle
prostaglandine, in pazienti che assumono etoricoxib sono stati
osservati ritenzione idrica ed edema. Prestare attenzione nei
pazienti con anamnesi positiva per insufficienza cardiaca,
disfunzione ventricolare sinistra o ipertensione e nei pazienti
che presentano un edema preesistente per qualsiasi altra ragione.
In caso di evidenza clinica di deterioramento delle condizioni di
questi pazienti, si devono prendere misure adeguate, inclusa
l`interruzione della terapia con etoricoxib.
EFFETTI GASTROINTESTINALI
Negli studi clinici, alcuni pazienti trattati con etoricoxib hanno
sviluppato sanguinamenti, ulcere o perforazioni gastrointestinali
(SUP). Indipendentemente dal trattamento, pazienti con storia
precedente di sanguinamenti, ulcere o perforazioni
gastrointestinali (SUP) e pazienti di eta` superiore a 65 anni
sono risultati a rischio piu` elevato per SUP.
EFFETTI EPATICI
Negli studi clinici, in circa l`1% dei pazienti trattati fino ad
un anno con 60 e 90 mg al giorno di etoricoxib, sono stati
riportati aumenti dei valori di SGPT (ALT) e/o SGOT (AST) circa 3
o piu` volte il limite superiore della norma).
Il paziente con segni e/o sintomi di disfunzione epatica o in cui
si verifichi alterazione dei test di funzionalita` epatica, deve
essere monitorato. Se si osservano segni di insufficienza epatica
o vengono riscontrate alterazioni persistenti (tre volte superiori
alla norma) dei test di funzionalita` epatica, il trattamento con
etoricoxib deve essere interrotto.
PRECAUZIONI IN GENERALE
Quando si usa etoricoxib i pazienti anziani e quelli con
disfunzione renale, epatica o cardiaca, devono essere tenuti sotto
adeguata osservazione medica.
Usare cautela quando si inizia un trattamento con etoricoxib in
pazienti disadratati. E` consigliabile reidratare i pazienti prima
di iniziare la terapia con etoricoxib.
Etoricoxib puo` mascherare la febbre ed altri segni di
infiammazione od infezione.
L`uso di etoricoxib, come per gli altri farmaci noti per inibire
le COX-2, non e` raccomandato nelle donne che intendono avere una
gravidanza (vedere 4.6 Gravidanza e allattamento).
La quantita` di lattosio in ciascuna compressa (4, 6 e 8 mg nelle
compresse da 60, 90 e 120 mg, rispettivamente) non e`
probabilmente sufficiente a indurre sintomi specifici di
intolleranza al lattosio.
4.5) INTERAZIONI CON ALTRI PRODOTTI MEDICINALI E INTERAZIONI DI
QUALSIASI ALTRO GENERE:
INTERAZIONI FARMACODINAMICHE
ANTICOAGULANTI ORALI:
Nei soggetti stabilizzati in terapia cronica
con warfarin, la somministrazione dell`etoricoxib 120 mg/die e`
stata associata con un incremento di circa il 13%
dell`International Normalized Ratio (INR) del tempo di
protrombina. Quindi, l`INR del tempo di protrombina dei pazienti
in terapia con anticoagulanti orali deve essere attentamente
monitorizzato, particolarmente durante i primi giorni, quando si
inizia la terapia con etoricoxib o quando si modifica il dosaggio
dell`etoricoxib.
DIURETICI ED ACE-
INIBITORI:
i FANS possono ridurre l`effetto dei
diuretici e di altri farmaci antiipertensivi. In alcuni pazienti
con funzione renale compromessa (ad esempio pazienti disidratati o
pazienti anziani con funzione renale compromessa) la
somministrazione concomitante di un ACE-inibitore e di agenti che
inibiscono la cicloossigenasi puo` determinare un ulteriore
deterioramente della funzione renale, generalmente reversibile.
Queste interazioni vanno tenute presenti nei pazienti che assumono
l`etoricoxib in concomitanza con gli ACE-inibitori.
ACIDO ACETILSALICILICO:
In uno studio su individui sani, allo
stato stazionario, etoricoxib 120 mg in monosomministrazione
giornaliera non ha avuto effetto sull`attivita` antiaggregante
dell`acido acetilsalicilico (81 mg in monosomministrazione
giornaliera). Etoricoxib puo` essere usato insieme ad acido
acetilsalicilico ai dosaggi usati per la profilassi
cardiovascolare (acido acetilsalicilico a basso dosaggio). La
somministrazione concomitante di acido acetilsalicilico a basso
dosaggio con etoricoxib puo` tuttavia dare luogo ad un aumento
dell`incidenza delle ulcerazioni del tratto gastrointestinale o ad
altre complicazioni rispetto all`etoricoxib da solo. La
somministrazione concomitante di etoricoxib non dosi di acido
acetilsalicilico superiori a quelle descritte sopra per la
profilassi cardiovascolare o con altri FANS non e` raccomandata
(vedere 5.1 Proprieta` farmacodinamiche e 4.4 Avvertenze speciali
e opportune precauzioni d`impiego).
CICLOSPORINA E TACROLIMUS:
sebbene questa interazione non sia
stata studiata con l`etoricoxib, la somministrazione concomitante
di ciclosporina o tacrolimus con qualsiasi tipo di FANS puo`
aumentare l`effetto nefrotossico di ciclosporina o tacrolimus. La
funzione renale deve essere monitorata quanto etoricoxib viene
somministrato con uno di questi farmaci.
INTERAZIONI FARMACOCINETICHE
L`EFFETTO DI ETORICOXIB SULLA FARMACOCINETICA DI ALTRI FARMACI
LITIO:
I FANS riducono l`escrezione renale del litio e di
conseguenza aumentano la concentrazione plasmatica del litio. Se
necessario, monitorare attentamente il livello di litio ematico e
calibrare il dosaggio del litio nel corso dell`assunzione
concomitante dei farmaci e quando il trattamento con i FANS viene
interrotto.
METOTREXATO:
due studi hanno valutato gli effetti dell`etoricoxib
60, 90 o 120 mg in monosomministrazione giornaliera per sette
giorni in pazienti in trattamento per l`artrite reumatoide con
dosaggi di metotrexato da 7,5 a 20 mg in monosomministrazione
settimanale. Etoricoxib al dosaggio di 60 e 90 mg non ha avuto
alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche di metotrexato o
sulla clearance renale. In uno studio, etoricoxib 120 mg non ha
avuto effetto ma nell`altro studio, etoricoxib 120 mg ha aumentato
le concentrazioni plasmatiche di metotrexato del 28% ed ha ridotto
la clearance renale del metotrexato del 13%. Si raccomanda un
adeguato monitoraggio per la tossicita` da metotrexato in caso di
somministrazione concomitante di metotrexato e di etoricoxib.
CONTRACCETTIVI ORALI:
la somministrazione o concomitante o
separata da 12 ore di etoricoxib 120 mg con un contraccettivo
orale contenente etinilestradiolo (EE) 35 microg e noretindrone
0,5-1 mg per 21 giorni, ha aumentato la AUC0-24hr di EE allo stato
stazionario dal 50 al 60%; in generale, le concentrazioni di
noretindrone non sono comunque aumentate in modo rilevante del
punto di vista clinico. Questo aumento delle concentrazioni di EE
deve essere preso in considerazione nella scelta di un
contraccettivo orale da usare con etoricoxib. Un aumento di
esposizione ad EE puo` aumentare l`incidenza di eventi avversi
associati con i contraccettivi orali (per es. eventi
tromboembolici venosi in donne a rischio).
PREDNISONE/
PREDNISOLONE:
negli studi di interazione farmacologica,
l`etoricoxib non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla
farmacocinetica di prednisone/predinisolone.
DIGOSSINA:
Etoricoxib 120 mg in monosomministrazione giornaliera
per 10 giorni a volontari sani non ha alterato la AUC0-24hr
plasmatica allo stato stazionario o l`eliminazione renale della
digossina. C`e` stato un aumento della Cmax della digossina (circa
il 33%). Questo aumento in generale non e` stato rilevante per la
maggior parte dei pazienti. I pazienti ad alto rischio per la
tossicita` da digossina devono tuttavia essere monitorati in caso
di somministrazione concomitante di etoricoxib e digossina.
EFFETTI DI ETORICOXIB SUI FARMACI METABOLIZZATI DA SULFOTRASFERASI
L`etoricoxib e` un inibitore dell`attivita` della sulfotransferasi
umana, in particolare della SULT1E1 ed ha dimostrato la capacita`
di aumentare le concentrazioni sieriche di etinilestradiolo. Anche
se le conoscenze sugli effetti di diverse sulfotrasferasi sono
attualmente limitate e le consequenze cliniche per molti farmaci
sono ancora in corso di esame, puo` essere prudente prestare
attenzione nel caso di somministrazione concomitante di etoricoxib
con altri farmaci metabolizzati principalmente da sulfotransferasi
umane (per es. salbutamolo e minoxidil per os).
EFFETTI DI ETORICOXIB SUI FARMACI METABOLIZZATI DA ISOENZIMI DEL
SISTEMA CYP
Sulla base di studi IN VITRO, non si prevede che etoricoxib
inibisca i citocromi P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4. In
uno studio in soggetti sani, la somministrazione giornaliera di
etoricoxib 120 mg non ha alterato l`attivita` epatica del CYP3A4
misurata tramite il breath test con eritromicina.
EFFETTO DI ALTRI FARMACI SULLA FARMACOCINETICA DI ETORICOXIB
La via metabolica principale di etoricoxib dipende da enzimi del
CYP. Il CYP3A4 sembra contribuire al metabolismo di etoricoxib IN
VIVO. Studi IN VITRO indicano che anche CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 e
CYP2C19 possono catalizzare la via metabolica principale ma i loro
ruoli dal punto di vista quantitativo non sono ancora stati
studiati IN VIVO.
KETOCONAZOLO:
il ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, in
monosomministrazione giornaliera di 400 mg per 11 giorni in
volontari sani, non ha avuto effetti clinici rilevanti sulla
farmacocinetica di una dose singola di etoricoxib da 60 mg
(aumento dell`AUC del 43%).
RIFAMPICINA:
la somministrazione concomitante di etoricoxib con
rifampicina, un potente induttore degli enzimi del CYP, ha dato
luogo ad una diminuzione del 65% delle concentrazioni plasmatiche
di etoricoxib. Questa interazione puo` dare luogo ad una ricaduta
dei sintomi in caso di somministrazione concomitante di etoricoxib
con rifampicina. Anche se cio` puo` suggerire un aumento del
dosaggio, dosaggi di etoricoxib superiori a quelli previsti per
ciascuna indicazione non sono stati studiati in associazione con
rifampicina e non sono pertanto raccomandati (vedere 4.2 Posologia
e modo di somministrazione).
ANTIACIDI:
gli antiacidi non modificano la farmacocinetica di
etoricoxib in misura clinicamente significativa.
4.6)
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO:
GRAVIDANZA
L`uso dell`etoricoxib, come quello di altri farmaci noti per
inibire la COX-2, non e` raccomandato nelle donne che intendono
avere una gravidanza.
Non vi sono dati clinici sull`esposizione ad etoricoxib in donne
in gravidanza. Studi in animali hanno mostrato tossicita`
riproduttiva (vedere 5.3 Dati preclinici di sicurezza). Il rischio
potenziale nella donna in gravidanza e` sconosciuto. Etoricoxib,
come altri farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine,
puo` causare inerzia uterina e chiusura prematura del dotto
arterioso nel corso del terzo trimestre. Etoricoxib e`
controindicato per l`intera durata della gravidanza (vedere 4.3
Controindicazioni). In caso di inizio di gravidanza nel corso del
trattamento, la terapia con etoricoxib deve essere interrotta.
MADRI IN ALLATTAMENTO
Non e` noto se l`etoricoxib venga escreto nel latte umano.
L`etoricoxib viene escreto nel latte di ratto. Le donne che
assumono etoricoxib non devono allattare (vedere 4.3
Controindicazioni e 5.3 Dati preclinici di sicurezza).
4.7)
EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE E SULL`USO DI MACCHINE:
Non sono stati condotti studi sugli effetti di etoricoxib sulla
capacita` di guidare o di usare macchine. Pazienti che riportano
capogiro, vertigini o sonnolenza quando assumono l`etoricoxib
devono tuttavia astenersi dal guidare o usare macchinari.
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
Negli studi clinici, l`etoricoxib e` stato oggetto di valutazione
riguardo la sicurezza in circa 4.800 individui, compresi circa
3.400 pazienti con OA, AR o lombalgia cronica (circa 600 pazienti
con OA o AR sono stati trattati per un anno o piu`).
Le seguenti reazioni indesiderate correlate al farmaco sono state
riportate negli studi clinici, con un`incidenza maggiore rispetto
al placebo nei pazienti con OA, AR o lombalgia cronica trattati
con etoricoxib 60 mg o 90 mg per un periodo sino a 12 settimane:
(COMUNI (MAGGIORE 1/100, MINORE 1/10) NON COMUNI (MAGGIORE/UGUALE
1/1000, MINORE 1/100) RARI (MAGGIORE 1/10.000, MINORE 1/1.000)
MOLTO RARI (MINORE 1/10.000)).
INFEZIONI ED INFESTAZIONI:
NON COMUNI:
gastroenterite, infezione del tratto respiratorio
superiore, infezione del tratto urinario.
SISTEMA IMMUNITARIO:
MOLTO RARI:
reazione di ipersensibilita` da farmaci.
METABOLISMO E NUTRIZIONE:
NON COMUNI:
aumento o diminuzione dell`appetito, edema/ritenzione
di liquidi, aumento ponderale.
DISTURBI PSICHIATRICI:
NON COMUNI:
ansia, depressione, diminuzione dell`acutezza mentale.
SISTEMA NERVOSO:
COMUNI:
capogiro, cefalea.
NON COMUNI:
disgeusia, insonnia, parestesie/ipoestesie,
sonnolenza.
DISTURBI OCULARI:
NON COMUNI:
visione offuscata.
APPARATO UDITIVO E VESTIBOLARE:
NON COMUNI:
tinnito.
DISTURBI CARDIACI:
NON COMUNI:
insufficienza cardiaca congestizia, alterazioni
aspecifiche dell`ECG.
MOLTO RARI:
infarto del miocardio.
SISTEMA VASCOLARE:
NON COMUNI:
vampate, ipertensione.
MOLTO RARI:
accidente cerebrovascolare.
DISTURBI RESPIRATORI,
DEL TORACE E DEL MEDIASTINO:
NON COMUNI:
tosse, dispnea, epistassi.
APPARATO GASTROINTESTINALE:
COMUNI:
disturbi gastrointestinali (per es. dolore addominale,
flatulenza, pirosi gastrica), diarrea, dispepsia, disturbi
epigastrici, nausea.
NON COMUNI:
distensione addominale, reflusso acido, alterazione
dell`alvo, stipsi, secchezza delle fauci, ulcera gastroduodenale,
sindrome del colon irritabile, esofagite, ulcera orale, vomito.
MOLTO RARI:
perforazione e sanguinamento gastrointestinale.
CUTE E ANNESSI:
NON COMUNE:
ecchimosi, edema del volto, prurito, rash.
APPARATO MUSCOLOSCHELETRICO,
TESSUTO CONNETTIVO E TESSUTO OSSEO:
NON COMUNI:
crampi/spasmi muscolari, dolore/rigidita`
muscoloscheletrica.
SISTEMA URINARIO:
NON COMUNI:
proteinuria.
DISORDINI GENERALI E ALTERAZIONI DEL SITO DI SOMMINISTRAZIONE:
COMUNI:
astenia/faticabilita`, sindrome simil-influenzale.
NON COMUNI:
dolore toracico.
RICERCHE:
COMUNI:
aumento di ALT ed AST.
NON COMUNI:
aumento dell`azoto ureico, aumento della
creatinfosfochinasi, diminuzione dell`ematocrito, diminuzione
dell`emoglobina, iperkalemia, diminuzione dei leucociti,
diminuzione delle piastrine, aumento della creatinina sierica,
aumento dell`acido urico.
Negli studi clinici, il profilo degli effetti indesiderati e`
stato simile nei pazienti con OA o AR trattati con etoricoxib per
un anno o piu`.
In uno studio clinico sull`artrite gottosa acuta i pazienti sono
stati trattati per otto giorni con etoricoxib 120 mg in
monosomministrazione giornaliera. Il profilo delle reazioni
avverse in questo studio e` stato generalmente simile a quello
riportato nei dati combinati degli studi su OA, AR e lombalgia
cronica.
I seguenti effetti indesiderati seri sono stati segnalati in
associazione all`uso dei FANS e non possono essere esclusi con
etoricoxib: nefrotossicita` incluse nefrite interstiziale,
sindrome nefrosica ed insufficienza renale; epatotossicita`
incluse insufficienza epatica ed ittero; effetti avversi muco-
cutanei e reazioni cutanee gravi.
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio con etoricoxib
durante gli studi clinici.
Negli studi clinici, la somministrazione di dosi singole di
etoricoxib fino a 500 mg e di dosi multiple sino a 150 mg/die per
21 giorni non ha dato luogo a tossicita` significativa.
In caso di sovradosaggio, e` ragionevole adottare le comuni misure
di supporto, ad esempio rimuovere dal tratto GI materiale non
assorbito, monitorare clinicamente il paziente ed istituire, se
necessario, una terapia di supporto.
L`etoricoxib non e` dializzabile mediante emodialisi; non e` noto
se l`etoricoxib sia dializzabile tramite dialisi peritoneale.
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
-------------------------
5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:
GRUPPO FARMACOTERAPEUTICO:
FARMACI ANTIINFIAMMATORI ED
ANTIREUMATICI, NON-STEROIDEI, COXIB
Codice
ATC:
MO1 AHXX
Etoricoxib, un farmaco antiinfiammatorio non-steroideo (FANS), e`
un inibitore altamente selettivo della ciclossigenasi 2 (COX-2)
attivo per via orale entro il range di dosaggio clinico.
L`inibizione selettiva della COX-2 da parte dell`etoricoxib
produce effetti antiinfiammatori ed analgesici.
In tutti gli studi di farmacologia clinica, RECOXIB ha dato luogo
ad una inibizione della COX-2 dose-dipendente senza inibizione
della COX-1 a dosaggi fino a 150 mg/die. Etoricoxib non ha inibito
la sintesi delle prostaglandine gastriche e non ha avuto effetto
sulla funzione piastrinica.
Circa 3.100 pazienti sono stati trattati con etoricoxib
maggiore/uguale 60 mg/die per 12 settimane o piu`. Non vi sono
state differenze apprezzabili nel tasso di eventi trombotici
cardiovascolari seri fra i pazienti trattati con etoricoxib
maggiore/uguale 60 mg, placebo o FANS escluso il naprossene;
l`incidenza di questi eventi e` stata tuttavia maggiore in
pazienti trattati con etoricoxib rispetto a quelli trattati con
naprossene 500 mg due volte al giorno. La differenza nella
attivita` antipiastrinica fra alcuni FANS inibitori della COx-1 ed
inibitori selettivi della COX-2 puo` rivestire significato clinico
in pazienti a rischio per eventi tromboembolici. Gli inibitori
della COX-2 riducono la formazione della prostaciclina sistemica
(e pertanto possibilmente di quella endoteliale) senza alterare il
trombossano piastrinico. La rilevanza clinica di queste
osservazioni non e` stata accertata.
In pazienti con osteoartrosi (OA) etoricoxib 60 mg in
monosomministrazione giornaliera ha procurato miglioramenti
significativi del dolore e della valutazione delle condizioni
della malattia da parte del paziente. Questi effetti positivi sono
stati osservati gia` a partire dal secondo giorno di terapia e si
sono mantenuti fino a 52 settimane.
In pazienti con artrite reumatoide (AR), etoricoxib 90 mg in
monosomministrazione giornaliera ha procurato miglioramenti
significativi di dolore, infiammazione e mobilita`. Questi effetti
positivi sono stati mantenuti per l`intero corso dei periodi di
trattamento di 12 settimane.
In pazienti con attacchi di artrite gottosa acuta, etoricoxib 120
mg in monosomministrazione giornaliera per un periodo di
trattamento di otto giorni, ha procurato un sollievo dal dolore e
dall`infiammazione articolare da moderato a considerevole rispetto
ad indometacina 50 mg tre volte al giorno. Il sollievo dal dolore
e` stato osservato gia` quattro ore dopo l`inizio del trattamento.
In studi disegnati specificamente per misurare l`inizio
dell`effetto di etoricoxib, tale inizio si e` verificato gia` dopo
24 minuti dopo la somministrazione.
In due studi di endoscopia in doppio cieco di 12 settiamne,
l`incidenza cumulativa delle ulcere gastrointestinali e` stata
significativamente minore in pazienti trattati con etoricoxib 120
mg in monosomministrazione giornaliera rispetto a pazienti
trattati con naproxene 500 mg due volte al giorno o ibuprofene 800
mg tre volte al giorno. Etoricoxib ha avuto una incidenza di
ulcere gastrointestinali superiore al placebo.
Una analisi combinata, predefinita, di otto studi clinici
comprendente circa 4.000 pazienti con OA, AR o lombalgia cronica,
ha valutato il tasso di incidenza per i seguenti endpoint: 1)
interruzione per sintomi a carico del tratto gastrointestinale
superiore; 2) interruzione per qualsiasi reazione avversa a carico
del tratto gastrointestinale; 3) nuovo utilizzo di farmaci
gastroprotettivi; e 4) nuovo utilizzo di qualsiasi farmaco
gastrointestinale. C`e` stata una riduzione del rischio per questi
endpoint di circa il 50% in pazienti trattati con etoricoxib (60,
90 o 120 mg al giorno) rispetto a pazienti trattati con naproxene
500 mg due volte al giorno o diclofenac 50 mg tre volte al giorno.
Non ci sono state differenze statisticamente significative fra
etoricoxib e placebo.
5.2)
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE:
ASSORBIMENTO
L`etoricoxib somministrato per via orale viene ben assorbito. La
biodisponibilita` media dopo somministrazione orale e` di circa il
100%. Con la monosomministrazione giornaliera di 120 mg, la
concentrazione plasmatica di picco (media geometrica della Cmax =
3,6 microg/ml) allo stato stazionario e` stata osservata a circa 1
ora (Tmax) dalla somministrazione in adulti a digiuno. La media
geometrica dell`area sotto la curva (AUC0-24h) e` stata di 37,8
microg*h/ml. La farmacocinetica di etoricoxib e` lineare per tutto
lo spettro di dosaggio clinico.
L`assunzione di alimenti (un pasto ad alto contenuto di grassi)
non ha avuto effetti clinicamente significativi sull`entita`
dell`assorbimento di una dose di etoricoxib di 120 mg. Il tasso di
assorbimento e` risultato alterato, con una diminuzione del 36%
della Cmax ed un aumento del Tmax di due ore. Questi dati non
vengono considerati clinicamente significativi. Negli studi
clinici etoricoxib e` stato somministrato indipendentemente
dall`assunzione di alimenti.
DISTRIBUZIONE
L`etoricoxib e` legato per circa il 92% alle proteine plasmatiche
umane a concentrazioni comprese tra 0,05 e 5 microg/ml. Nell`uomo,
il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vdss) e`
risultato di circa 120 l.
L`etoricoxib attraversa la placenta nel ratto e nel coniglio, e la
barriera ematoencefalica nel ratto.
METABOLISMO
L`etoricoxib e` ampiamente metabolizzato con minore 1% di una dose
rinvenuta nelle urine come farmaco originario. La via metabolica
principale per la formazione del 6-idrossimetil derivato e`
catalizzata dagli enzimi del CYP. CYP3A4 sembra contribuire al
metabolismo dell`etoricoxib IN VIVO. Studi in vitro indicano che
anche CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 and CYP2C19 possono catalizzare la
via metabolica principale, ma il loro ruolo da un punto di vista
quantitativo non e` stato studiato IN VIVO.
Nell`uomo sono stati identificati 5 metaboliti. Il metabolita
principale e` il derivato acido 6`-carbossilico dell`etoricoxib
formato dall`ulteriore ossidazione del derivato 6`-
idrossimetilico. Questi principali metaboliti o non hanno mostrato
attivita` misurabile o hanno mostrato solo debole attivita` come
inibitori della COX-2. Nessuno di questi metaboliti inibisce la
COX-1.
ELIMINAZIONE
Dopo la somministrazione a soggetti sani di una dose endovenosa
singola di 25 mg d etoricoxib radiomarcato, il 70% della
radioattivita` e` stato rilevato nelle urine ed il 20% nelle feci,
per la maggior parte sotto forma di metaboliti. Meno del 2% e`
stato rinvenuto come farmaco immodificato.
L`eliminazione dell`etoricoxib si verifica quasi esclusivamente
attraverso il metabolismo seguito da escrezione per via renale. Le
concentrazioni di etoricoxib allo stato stazionario vengono
raggiunte entro sette giorni con la monosomministrazione
giornaliera di 120 mg, con un tasso di accumulo di circa 2,
corrispondente ad una emivita di accumulo di circa 22 ore. Si
stima che la clearance plasmatica sia approssimativamente 50
ml/min dopo una dose endovenosa di 25 mg.
CARATTERISTICHE DEI PAZIENTI
ANZIANI:
nell`anziano (65 anni di eta` ed oltre) la
farmacocinetica e` simile a quella del giovane.
SESSO:
la farmacocinetica dell`etoricoxib e` simile negli uomini e
nelle donne.
INSUFFICIENZA EPATICA:
nei pazienti con lieve insufficienza
epatica (punteggio di Child-Pugh 5-6) la monosomministrazione
giornaliera di etoricoxib da 60 mg ha determinato una AUC media
maggiore di circa il 16% rispetto a quella dei soggetti sani a cui
e` stato somministrato lo stesso dosaggio. Nei pazienti con
insufficienza epatica moderata (punteggio di Child-Pugh 7-9) ai
quali e` stato somministrato etoricoxib da 60 mg A GIORNI ALTERNI,
l`AUC media e` stata simile a quella di soggetti sani a cui e`
stato somministrato etoricoxib 60 mg in monosomministrazione
giornaliera. Non ci sono dati clinici o farmacocinetici nei
pazienti con grave insufficienza epatica (punteggio di Child-Pugh
maggiore 9), (vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione e
4.3 Controindicazioni).
INSUFFICIENZA RENALE:
la farmacocinetica di una singola dose da
120 mg di etoricoxib nei pazienti con insufficienza renale da
moderata a grave ed in pazienti in emodialisi con nefropatia allo
stadio terminale non e` stata significativamente diversa da quella
dei soggetti sani. L`emodialisi ha contribuito in maniera
trascurabile all`eliminazione (clearance dialitica circa 50
ml/min), (vedere 4.3 Controindicazioni e 4.4 Avvertenze speciali e
opportune precauzioni d`impiego).
PAZIENTI PEDIATRICI:
la farmacocinetica dell`etoricoxib nei
pazienti pediatrici (minore 12 anni) non e` stata studiata.
In uno studio di farmacocinetica (n=16) condotto in adolescenti
(eta` 12-17), la farmacocinetica in adolescenti di peso fra i 40
ed i 60 kg trattati con etoricoxib 60 mg in monosomministrazione
giornaliera ed adolescenti maggiore 60 kg trattati con etoricoxib
90 mg in monosomministrazione giornaliera, e` risultata simile a
quella di adulti trattati con etoricoxib 90 mg in
monosomministrazione giornaliera. Sicurezza ed efficacia di
etoricoxib in pazienti pediatrici non sono state accertate (vedere
4.2 Posologia e modalita` d`uso, USO PEDIATRICO).
5.3)
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA:
Negli studi preclinici, e` stato dimostrato che l`etoricoxib non
e` genotossico. Etoricoxib non e` risultato cancerogeno nei topi.
I ratti trattati quotidianamente per circa due anni a dosaggi
maggiore 2 volte il dosaggio giornaliero nell`uomo (90 mg) sulla
base dell`esposizione sistemica hanno sviluppato adenomi
epatocellulari ed adenomi follicolari della tiroide. Questi tipi
di tumori osservati nei ratti sono una conseguenza specie-
specifica dell`indudzione degli enzimi del CYP epatico nel ratto.
L`etoricoxib non ha mostrato di provocare l`induzione degli enzimi
del CYP3A epatico nell`uomo.
Nel ratto, la tossicita` gastrointestinale di etoricoxib e`
aumentata con la dose ed il tempo di esposizione. In uno studio di
tossicita` nel ratto della durata di 14 settimane, l`etoricoxib ha
provocato ulcere gastrointestinali a dosaggi superiori al dosaggio
terapeutico per l`uomo. Anche nello studio di tossicita` a 53 e
106 settimane sono state osservate ulcere gastrointestinali ad
esposizioni paragonabili a quelle osservate nell`uomo a dosi
terapeutiche. Ad esposizioni elevate, sono state osservate
alterazioni renali e gastrointestinali nel cane.
Etoricoxib non e` risultato teratogeno in studi sulla riproduzione
condotti in ratti a 15 mg/kg/die (esposizione di circa 1,5 volte
la dose giornaliera per l`uomo (90 mg) sulla base dell`esposizione
sistemica). Nei conigli, non sono state osservate malformazioni
fetali esterne o scheletriche dovute al trattamento. Nei conigli
trattati con etoricoxib, e` stata osservata una bassa incidenza di
malformazioni cardiovascolari non correlate alla dose. La
relazione di questo fenomeno con il trattamento non e` stata
accertata. In ratti e conigli, non sono stati osservati effetti
embrio-fetali ad esposizioni sistemiche pari a o inferiori a
quelle del dosaggio giornaliero per l`uomo (90 mg). Vi e` stata
tuttavia una diminuzione nella sopravvivenza embrio-fetale ad
esposizioni maggiori o uguali a 1,5 volte l`esposizione umana
(vedere 4.3 Controindicazioni e 4.6 Gravidanza e allattamento).
L`etoricoxib e` escreto nel latte dei ratti durante l`allattamento
a concentrazioni di circa due volte superiori a quelle del plasma.
Vi e` stato un calo ponderale nella prole esposta a latte di
animali trattati con etoricoxib durante l`allattamento.
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
--------------------------
6.1)
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI:
INTERNO DELLE COMPRESSE:
calcio fosfato dibasico anidro,
croscarmellosa sodica, magnesio stearato, cellulosa
microcristallina.
RIVESTIMENTO DELLE COMPRESSE:
cera carnauba, lattosio monoidrato,
ipromellosa, titanio diossido (E-171), glicerolo triacetato, ferro
ossido giallo (E172), E132 indigorina lacca.
RIVESTIMENTO DELLE COMPRESSE:
cera carnauba, lattosio monoidrato,
ipromellosa, titanio diossido (E-171), glicerolo triacetato.
RIVESTIMENTO DELLE COMPRESSE:
cera carnauba, lattosio monoidrato,
ipromellosa, titanio diossido (E-171), glicerolo triacetato, ferro
ossido giallo (E172), E132 indigotina lacca.
6.2)
INCOMPATIBILITA`:
Non applicabile.
6.3)
DURATA DI STABILITA`:
2 anni.
6.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
Flaconi: tenere il contenitore ermeticamente chiuso.
Blister: conservare nella confezione originale.
6.5)
NATURA E CONTENUTO DEL CONTENITORE:
Blister in alluminio/alluminio in confezioni da 2, 5, 7, 10, 14,
20, 28, 30, 50, 98 e 100 compresse.
Blister in alluminio/alluminio (monodose) in confezioni da 50 e
100 compresse.
Flaconi in HDPE bianchi, rotondi, con chiusura bianca in
polipropilene da 30 compresse.
E` possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6)
ISTRUZIONI E MODALITA` PER L`USO:
Non applicabile.
7)
TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
--------------------------------------------------------
8)
NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
----------------------------------------------------
9) DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/DEL RINNOVO
---------------------------------------------------------------
DELL`AUTORIZZAZIONE:
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Febbraio 2004
10)
DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
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(GIOFIL APRILE 2004)