QUINAZILEV
MALESCI SpA IST.FARMACOBIOL.PRINCIPIO ATTIVO:
Quinaprilato (quinapril diacido) 5 mg.
ECCIPIENTI:
Sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Inibitore dell`enzima di conversione dell`angiotensina (ACE-ini-bitori), farmaci che agiscono sul sistema cardiovascolare.
INDICAZIONI:
Trattamento a breve termine dell`ipertensione arteriosa sistemica e dell`insufficien-za cardiaca, in pazienti nei quali e` indicata la terapia con un inibitore dell`enzima di conversione dell`angiotensina e che sono impossibilitati ad assumere tale terapia per via orale.
CONTROINDICAZIONI:
L`uso e` controindicato in pazienti ipersensibili al quinaprilato e in pazienticon una positivita` anamnestica per angioedema correlato all`uso di ACE-inibitori, ereditario o
idiopatico. E` controindicato nel corso di gravidanza accertata o presunta e di allattamento.L`uso e` controindicato nei bambini. Si raccomanda di non usare in pazienti sia con ipertensione che con insufficienza cardiaca, non in trattamento con un ACE inibitore assunto oralmente.
EFFETTI INDESIDERATI:
Nelle sperimentazioni controllate un totale di 286 soggetti (114 volontari sani,135 pazienti ipertesi e 37 con insufficienza cardiaca) ha ricevuto il quinaprilato. Gli eventi indesiderati piu` frequentemente riscontrati nei pazienti sono stati: capogiro (7%), cefalea (6%), re-azioni locali nel sito di infusione (4%) e stanchezza (3%). Altri eventi avversi riscontrati in circa il 2.0% dei soggetti sono stati: ipotensione, parestesie e sudorazione. L`interruzione del tratta-mento a causa di eventi indesiderati e` stata necessaria nel 2.4% dei soggetti che hanno ricevuto Quinazil nel corso di sperimentazioni cliniche. Eventi indesiderati riscontrati con incidenzadell`1% o inferiore nei 172 pazienti che hanno ricevuto Quinazil negli studi clinici sono stati: Apparato Cardiovascolare: vasodilatazione, tachicardia, venospasmo, alterarazioni ECG dell`ondaT, tromboflebite, aritmie, tachicardia ventricolare, dolore toracico destro. Apparato Gastrointestinale: dispepsia, nausea e/o vomito, diarrea. Sistema nervoso/Funzioni Psicobiologiche: ver-tigine, sonnolenza. Cute e annessi: rash, herpes simplex. Apparato Urogenitale: infezioni delle vie urinarie, poliuria. Altri: astenia, febbre. Sistema Muscoloscheletrico: mialgia. Apparato re-spiratorio: faringite, tosse. Organi di senso: sensazione di pressione oculare, disgeusia. Alterazioni di laboratorio: aumento enzimi epatici, iperpotassiemia. Sangue ed organi emopoietici:porpora, linfoadenopatia. Poiche` il quinapril viene convertito in quinaprilato, gli eventi indesiderati riscontrati somministrando quinapril per os (Quinazil) potrebbero riscontrarsi anche doposomministrazione di Quinazil endovena. La tollerabilita` del quinapril e` stata valutata in 4960 soggetti e pazienti ed e` risultata buona. 3203 pazienti includenti 655 anziani, sono stati studiatinell`ambito di sperimentazioni cliniche controllate. II quinapril e` inoltre stato valutato in merito alla tollerabilita` nel trattamento a lungo termine in oltre 1400 pazienti, trattati per almeno un an-no. Gli eventi indesiderati riscontrati somministrando il quinapril sono risultati generalmente lievi e transitori. Le reazioni avverse di piu` frequente riscontro negli studi clinici sono risultatiessere cefalea (7.2%), capogiro (5.5%), tosse (3.9%), stanchezza (3.5%), rinite (3.2%), nausea e/o vomito (2.8%) e mialgia (2.2%). La sospensione del trattamento a causa di eventi av-versi e` stata necessaria nel 5.2% dei pazienti trattati con quinapril per os nel corso di sperimentazioni cliniche controllate. Angioedema e` stato segnalato dopo assunzione di farmaciACE inibitori. Tra i pazienti trattati con quinapril (Quinazil) per via orale, l`incidenza di angioedema e` risultata dello 0.1 %. Nei casi di angioedema accompagnato da stridore laringeo o edemadella faccia, della lingua o della glottide, il trattamento deve essere interrotto immediatamente; il paziente deve essere inoltre trattato adeguatamente secondo i criteri di urgenza imposti dallacondizione clinica, e sottoposto ad osservazione sino alla scomparsa del gonfiore. I casi nei quali l`edema e` confinato alla faccia ed alle labbra, generalmente tendono alla risoluzione spon-tanea senza necessita` di trattamento; tuttavia, la somministrazione di antistaminici puo` essere utile alla risoluzione dei sintomi. Viceversa i casi di angioedema con coinvolgimento laringeosono potenzialmente fatali. La presenza di un interessamento della lingua, della glottide o della laringe si puo` associare ad una ostruzione delle vie aeree e richiede un appropriato interventoin urgenza, che comprende la somministrazione di amine simpaticomimetiche (es.: somministrazione sottocutanea di 0,3-0,5 ml di una soluzione di adrenalina
1:
1000). Una ipotensionesintomatica e` stata raramente riscontrata in pazienti con ipertensione non complicata trattati con Quinazil, anche se rappresenta una possibile conseguenza di una terapia con un ACE ini-bitore in pazienti sale/volume depleti quali quelli in trattamento con diuretici, oppure sottoposti a restrizioni dell`introito dietetico di sodio, o nei pazienti dializzati. In caso di ipotensione sinto-matica, il paziente dovrebbe essere posto in posizione supina e, se richiesto, infuso con soluzione fisiologica. La comparsa di ipotensione a carattere transitorio non rappresenta unacontroindicazione alla continuazione del trattamento; tuttavia, una riduzione delle dosi e degli eventuali farmaci diuretici concomitantemente assunti, dovrebbe essere considerata in questicasi. Gli ACE inibitori raramente possono associarsi alla comparsa di agranulocitosi e depressione midollare, ma la frequenza di questi eventi tende ad essere superiore in presenza di in-sufficienza renale, specie se associata a collagenopatie sistemiche con interessamento vascolare. In tali pazienti e` dunque opportuno considerare un controllo dell`emocromo anchedopo somministrazione di Quinazil. Altri effetti collaterali verificatisi molto raramente dopo somministrazione di quinapril per os o di altri ACE inibitori sono: infarto miocardico o apoplessia,forse secondari ad un`eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio, disturbi del ritmo, angina pectoris, occlusione intestinale, pancreatite, insufficienza epatica, epatite epatocellulare o co-lostatica, ittero, stipsi, anoressia, stomatite, depressione, confusione mentale, vertigini, infiltrati polmonari, broncospasmo/asma, rinorrea, mal di gola e raucedine, offuscamento della visione,alopecia, orticaria, arrossamento, tinnito, glossite, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, penfigo. E` stato riportato un com-plesso sintomatologico che puo` includere febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/ artrite, positivita` per gli anticorpi antinucleo, VES elevata, eosinofilia e leucocitosi. Possono ve-rificarsi rash, fotosensibilita` o altre manifestazioni dermatologiche. P
ARAMETRI DI LABORATORIO.Ematologia: raramente l`uso di quinapril e` stato associato alla comparsa di agranulocitosi e
neutropenia, ma la relazione causale tra tali eventi e la somministrazione del farmaco non e`chiara. Creatinina e azotemia: nelle sperimentazioni cliniche con quinapril, aumenti maggiori di 1,25 volte nei valori di creatininemia e di azotemia rispetto ai valori massimi della norma sonostati osservati nel 2% dei pazienti trattati con quinapril in monoterapia. Non sono attese variazioni in tale incidenza dopo somministrazione di Quinazil. Le alterazioni di tali parametri sonocomunque piu` probabili nei pazienti in concomitante terapia diuretica, e comunque spesso scompaiono senza modificazioni della terapia.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
IPOTENSIONE. Una ipotensione sintomatica e` stata raramente riscontratain pazienti con ipertensione non complicata trattati, anche se rappresenta una possibile conseguenza di una terapia con un ACE inibitore in pazienti sale/volume depleti quali quelli in tratta-mento con diuretici, oppure sottoposti a restrizioni dell`introito dietetico di sodio, o nei pazienti dializzati. In caso di ipotensione sintomatica, il paziente dovrebbe essere posto in posizione su-pina e, se richiesto, infuso con soluzione fisiologica. La comparsa di ipotensione a carattere transitorio non rappresenta una controindicazione alla continuazione del trattamento; tuttavia,una riduzione delle dosi e degli eventuali farmaci diuretici concomitantemente assunti, dovrebbe essere considerata in questi casi. INSUFFICIENZA RENALE. In soggetti predisposti, l`inibizione delsistema renina-angiotensina-aldosterone puo` portare a modificazione della funzione renale. In pazienti con grave insufficienza cardiaca con funzione renale fortemente connessa con l`attivita`del sistema renina-angiotensina-aldosterone, il trattamento con un ACE-inibitore puo` associarsi ad oliguria e/o progressiva uremia e, raramente ad insufficienza renale acuta e/o morte. Neglistudi clinici effettuati somministrando un ACE-inibitore a pazienti con ipertensione e stenosi renale unilaterale o bilaterale, sono stati rilevati aumenti dei livelli sierici di urea e creatinina, risul-tati tuttavia quasi sempre reversibili con l`interruzione del trattamento con ACE-inibitore e/o dell`eventuale terapia diuretica associata. Comunque, in questi pazienti la somministrazione diun ACE-inibitore deve essere accompagnata da un attento monitoraggio della funzione renale. Alcuni pazienti senza una evidente patologia nefrovascolare hanno sviluppato aumenti dell`azo-temia e della creatininemia, generalmente lievi e transitori, generalmente dopo somministrazione combinata di un ACE-inibitore e di un diuretico. Questo e` tuttavia piu` probabile in pazienticon una nefropatia preesistente e quindi in questi casi si richiede l`interruzione della terapia con ACE-inibitore o di quella con diuretico. In linea generale comunque, la valutazione del pazienteiperteso dovrebbe sempre includere accertamenti sulla funzione renale. P
AZIENTI EMODIALIZZATI.Esistono evidenze cliniche della possibilita` di sviluppo di reazioni di tipo anafilattoide in pazienti
emodializzati per i quali vengono utilizzate membrane ad alto flusso (ad esempio quelle a basedi poliacrilonitrile), in occasione della contemporanea somministrazione di un ACE-inibitore. Tale associazione deve essere di conseguenza evitata, utilizzando un diverso farmaco antiiper-tensivo o differenti metodiche di emodialisi. A
NGIOEDEMA. Angioedema e` stato segnalato dopoassunzione di farmaci ACE-inibitori. Tra i pazienti trattati con quinapril per os, l`incidenza di angioedema e` risultata dello 0,1%. Nei casi di angioedema accompagnato da stridore laringeo oedema della faccia, della lingua o della glottide, il trattamento deve essere interrotto immediatamente; il paziente deve essere inoltre trattato adeguatamente secondo i criteri di urgenza im-posti dalla condizione clinica, e sottoposto ad osservazione sino alla scomparsa del gonfiore. I casi nei quali l`edema e` confinato alla faccia ed alle labbra, generalmente tendono alla risolu-zione spontanea senza necessita` di trattamento; tuttavia, la somministrazione di antiistaminici puo` essere utile alla risoluzione dei sintomi. Viceversa i casi di angioedema con coinvolgimentolaringeo sono potenzialmente fatali. La presenza di un interessamento della lingua, della glottide o della laringe si puo` associare ad una ostruzione delle vie aeree e richiede un appropriato in-tervento in urgenza, che comprende la somministrazione di amine simpaticomimetiche (es.: somministrazione sottocutanea di 0,3-0,5 ml di una soluzione di adrenalina
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1000). TOSSE. Latosse e` un evento associato all`uso di ACE-inibitori. Tipicamente, la tosse e` di tipo non produttivo e persistente e si risolve con l`interruzione del trattamento. Tuttavia la correlazione di unatosse con la terapia con ACE-inibitore dovrebbe essere valutata nell`ambito della diagnosi differenziale di questo sintomo. INSUFFICIENZA EPATICA. La farmacocinetica del quinaprilato e` altera-ta nei pazienti con insufficienza epatica secondaria a cirrosi alcolica. I
PERPOTASSIEMIA E DIURETICI RISPARMIATORI DI POTASSIO. Cosi` come gli altri farmaci ACE-inibitori, puo` causare un aumentodella potassiemia. Nelle sperimentazioni cliniche l`iperpotassiemia (livelli sierici >5,8 mEq/l), e`
stata riscontrata nel 2% dei pazienti trattati con quinapril per os. Nella maggior parte dei casi,l`elevazione dei livelli sierici di potassio e` risultata isolata e si e` risolta spontaneamente nonostante la continuazione della terapia. Meno dello 0,1% dei pazienti ha richiesto l`interruzione del-la terapia a causa della comparsa di iperpotassiemia. Fattori predisponenti allo sviluppo della iperpotassiemia sono la presenza di insufficienza renale, il diabete mellito e l`uso contempora-neo di diuretici risparmiatori di potassio o di integratori di potassio, che dovrebbero essere quindi usati con cautela solo se strettamente necessari, in occasione dell`uso di Quinazil. CHIRURGIA/ANESTESIA. L`uso di farmaci ACE-inibitori deve essere praticato con prudenza nei pazientisottoposti ad interventi chirurgici ed anestesia, in quanto questi farmaci bloccano la formazione
di angiotensina II secondaria all`aumento compensatorio di renina. Cio` puo` provocare ipoten-sione che puo` essere corretta tramite espansione della volemia. S
TENOSI AORTICA/CARDIOMIOPATIA IPERTROFICA. Gli ACE-inibitori devono essere usati con cautela in pazienti con ostacolatodeflusso dal ventricolo sinistro. N
EUTROPENIA/AGRANULOCITOSI. Gli ACE-inibitori raramente pos-sono associarsi alla comparsa di agranulocitosi e depressione midollare, ma la frequenza di
questi eventi tende ad essere superiore in presenza di insufficienza renale, specie se associataa collagenopatie sistemiche con interessamento vascolare. In tali pazienti e` dunque opportuno considerare un controllo dell`emocromo anche dopo somministrazione.
PAZIENTI ANZIANI:
Alcuni pazienti anziani possono presentare una risposta maggiore rispetto ai pa-zienti giovani. Si raccomandano, pertanto, la somministrazione di basse dosi iniziali ed una valutazione della funzionalita` renale all`inizio del trattamento.
USO IN GRAVIDANZA:
L`uso e` controindicato in gravidanza. I farmaci ACE-inibitori possono esserecausa di morbilita` e mortalita` fetale quando somministrati in corso di gravidanza. In caso di diagnosi di gravidanza in una donna in trattamento con un ACE-inibitore, tale trattamento deve es-sere interrotto appena possibile. L`assunzione di ACE-inibitori nel corso del secondo e del terzo trimestre di gravidanza, e` stato associato alla comparsa di ipotensione, insufficienza renale,ipoplasia cranica, e morte a carico del nascituro. E` stato inoltre riscontrato oligoidramnios, presumibilmente in conseguenza di una ridotta funzione renale fetale, a sua volta associato a con-tratture degli arti, deformita` craniofaciali, ipoplasia polmonare e ritardo della crescita intrauterina. I suddetti effetti sono stati riportati per l`assunzione di ACE-inibitori nel primo trime-stre di gravidanza. Altri rischi potenziali per il feto od il neonato esposto ad ACE-inibitori comprendono un ritardo nella crescita intrauterina, prematurita` e la permanenza della pervieta` deldotto di Botallo; e` stata inoltre riportata morte del feto. Non e` ancora chiaro se la comparsa di tali effetti sia correlata all`assunzione di un ACE-inibitore o alla malattia materna sottostante.Non e` inoltre chiaro se una esposizione limitata al primo trimestre possa interferire con lo sviluppo fetale. I neonati esposti ad un ACE-inibitore nel corso della vita intrauterina, dovrebberoessere strettamente controllati in relazione alla possibile comparsa di ipotensione, oliguria e iperpotassiemia. In caso di comparsa di oliguria, e` necessario provvedere al supporto dellapressione arteriosa e della perfusione renale. Gli ACE-inibitori sono escreti nel latte materno anche se in quantita` limitata. Per questo e` controindicato in donne che allattano al seno.
INTERAZIONI:
Prodotti che influenzano la potassiemia: il quinapril puo` attenuare la perdita di po-tassio associata all`uso di farmaci diuretici tiazidici e puo` aumentare i livelli di potassiemia
quando utilizzato in monoterapia. Utilizzando Quinazil subito dopo o contemporaneamenteall`assunzione di farmaci risparmiatori di potassio, di supplementazioni di potassio o di sostituti del sale ad alto tenore di potassio, e` necessario operare frequenti controlli sui livelli di potas-siemia per la possibile loro elevazione. Terapia diuretica concomitante: si raccomanda di non iniziare una terapia ACE inibitrice di associazione utilizzando Quinazil. E` necessario utilizzarecautela quando una precedente terapia ACE inibitrice assunta oralmente viene convertita in Quinazil in un paziente in terapia diuretica concomitante, anche se negli studi clinici, l`uso di Qui-nazil endovena in pazienti, sia ipertesi che con insufficienza cardiaca in terapia con diuretici sia tiazidici che dell`ansa non ha provocato risposte ipotensive inattese o eccessive. LITIO. L`assun-zione contemporanea di litio e di farmaci ACE-inibitori puo` provocare un aumento dei livelli plasmatici di litio con la conseguente comparsa di tossicita`. Tale associazione deve essere quindiutilizzata con prudenza e devono essere eseguiti frequenti controlli sui livelli di litio nel siero. Nei casi nei quali la terapia comprenda anche un diuretico, il rischio di tossicita` da litio risulta ulteriormente aumentato. ANESTETICI, NARCOTICI, ANTIPSICOTICI. L`effetto ipotensivo puo` essere esal-tato. A
LLOPURINOLO, CITOSTATICI, IMMUNOAGGRESSIVI, CORTICOSTEROIDI SISTEMICI E PROCAINAMIDE.Possono aumentare il rischio di leucopenia. A
NTIINFIAMMATORI NON STEROIDEI. Possono ridurrel`effetto antiipertensivo e esercitare un effetto addittivo sull`aumento del potassio serico, specie
in presenza di funzione renale compromessa. ALTRI COMPOSTI. La somministrazione contempo-ranea di quinapril e propranololo, idroclorotiazide, digossina e warfarina non si associa a interazioni farmacocinetiche di rilevanza clinica. La somministrazione contemporanea di ACE-inibitori e farmaci antidiabetici (ipoglicemizzanti orali o insulina) puo` causare un aumento dell`effetto ipoglicemizzante di questi ultimi, con maggiore rischio di ipoglicemia, soprattuttodurante le prime settimane di trattamento combinato ed in pazienti con funzionalita` renale compromessa.
POSOLOGIA:
Per la conversione della terapia orale con quinapril (Quinazil) nella terapia in pazienticon ipertensione arteriosa, in base ai dati farmacologici ed ai risultati delle sperimentazioni cliniche dovrebbe essere utilizzata una dose giornaliera equivalente alla meta` della dose orale pre-cedentemente assunta, suddivisa in due somministrazioni. Le dosi raccomandate in pazienti con ipertensione arteriosa gia` in trattamento con un ACE inibitore per via orale, sono compresetra 2,5 mg e 10 mg, somministrate due volte al giorno. Nei pazienti con insufficienza cardiaca in trattamento con un ACE inibitore assunto oralmente, particolare attenzione dovrebbe essereprestata alla risposta pressoria, sebbene nelle sperimentazioni cliniche condotte con la specialita`, dosi comprese tra 0,5 e 10 mg, somministrate singolarmente o ripetute per quattro volte algiorno (per una dose giornaliera compresa tra 2 e 40 mg), sono risultate ben tollerate da pazienti affetti da insufficienza cardiaca di gravita` moderata o severa. Di conseguenza, l`ambitoposologico raccomandato in pazienti con insufficienza cardiaca e` compreso tra 1,25 mg e 5 mg somministrati quattro volte al giorno. Le particolari condizioni cliniche nelle quali si ponel`indicazione all`uso di Quinazil endovena (pazienti ospedalizzati impossibilitati a ricevere la terapia orale), richiede un aggiustamento individuale della dose di Quinazil endovena, sotto strettocontrollo sanitario. Si raccomanda di non usare Quinazil endovena in pazienti sia con ipertensione che con insufficienza cardiaca, non in trattamento con un ACE inibitore assunto oralmen-te. Deve essere somministrato in vena lentamente, in almeno 60 secondi. Nei pazienti che ricevono un ACE inibitore diverso dal quinapril, la dose di Quinazil dovrebbe corrispondere a2,5, 5 o 10 mg (somministrati ogni 12 ore) in pazienti con ipertensione ed a 1,25, 2,5 o 5 mg (somministrati quattro volte al giorno) in pazienti con insufficienza cardiaca, sulla base delladose di ACE inibitore precedentemente assunta (rispettivamente bassa, media ed alta). Negli studi clinici eseguiti con Quinazil endovena, la specialita` e` stata somministrata alla dose mas-sima di 40 mg al giorno, per un periodo non superiore alle 72 ore in pazienti con ipertensione, ed alle 48 ore in pazienti con insufficienza cardiaca. In considerazione del fisiologico declinonotturno della pressione arteriosa, talvolta osservato anche nei pazienti con ipertensione arteriosa, puo` essere opportuno considerare la possibilita` di somministrare dosi serali e notturneridotte di Quinazil endovena, allo scopo di evitare indebiti fenomeni ipotensivi durante il sonno. Nei pazienti ipertesi in trattamento con un diuretico, la dose iniziale raccomandata e` di 1,25 mgsomministrati ogni 12 ore. Non e` stato studiato in pazienti con insufficienza renale. Quindi, non si consiglia l`inizio della terapia con un ACE inibitore in questi pazienti, utilizzando Quinazil. Tut-tavia, i dati di farmacocinetica indicano che l`emivita apparente di eliminazione del quinaprilato dopo somministrazione orale di quinapril aumenta e la clearance plasmatica del quinaprilato de-cresce con la diminuzione della clearance della creatinina. Sulla base di queste informazioni, la dose in pazienti con ridotta funzionalita` renale, in trattamento con un ACE inibitore assunto oral-mente e nei quali si richiede il trattamento endovenoso di quinaprilato, dovrebbe essere ridotta alla meta` per livelli di clearance della creatinina maggiori di 30 ml/min/m2, e ad un quarto inpresenza di una clearance della creatinina compresa fra 10 e 30 ml/min/m2. Non sono disponibili informazioni sui dosaggi indicati in presenza di una clearance della creatinina inferiore a10 ml/min/m2. La dose di Quinazil dovrebbe analogamente essere dimezzata anche negli anziani. E` compatibile con le soluzioni glucosate, con la soluzione isotonica e le soluzioni salinedel tipo "Eufosal", nonche` con i sistemi di infusione come Pfrimmer Intrafix Air G, R 71 plus, sistema di infusione Amefa G, i sistemi di perfusione come il Braun tipo PE, e con le comunisiringhe in plastica prodotte con polipropilene/polietilene. A pH inferiori a 7 il quinaprilato tende a cristallizzare.
SOVRADOSAGGIO:
Non sono disponibili informazioni sugli effetti del sovradosaggio nell`uomo. No-nostante quindi non siano disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio, e` atteso che le manifestazioni cliniche piu` probabili siano da attribuire ad una ipotensionesevera, che puo` essere trattata con l`infusione di soluzione fisiologica. L`emodialisi e la dialisi peritoneale non sono in grado di rimuovere significativamente dal sangue.
SCADENZA E NORME DI CONSERVAZIONE:
Conservare a temperatura inferiore a 30-oC.