QUADRAMET
QUADRAMET
1)
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
----------------------------
QUADRAMET
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
--------------------------------------
QUADRAMET contiene, come principio attivo, il samario (153Sm)
lexidronam che e` un complesso di samario radioattivo e di un
chelatore tetrafosfonato, l`acido
etilendiaminatetrametilenfosfonico (EDTMP), in presenza di un
complesso di calcio e di EDTMP in eccesso relativo rispetto al
samario. E fonrito in flaconi monodosi che contengono una
soluzione isotonica sterile, limpida, da incolore ad ambra chiaro,
senza conservanti, con un pH compreso tra 7,0 e 8,5. La
concentrazione radioattiva della soluzione e` di 1,3 GBq/ml (35,1
mCi/ml) alla data di riferimento indicata sull`etichetta (data di
calibrazione). L`attivita` specifica del samario e` di circa 28-65
MBq/microg di samario (0,8-1,8 mCi/microg di samario).
Samario (153 Sm) lexidronam pentasodico
:
1,3 GBq/ml
(Corrispondente a 20-46 microg/ml di (alla data di cali-
samario brazione)
EDTMP totale (come EDTMP.H2O)
:
33 mg/ml
Calcio-EDTMP sale sodico (come Ca)
:
2,9 mg/ml
Sodio totale (come Na)
:
8,1 mg/ml
Acqua per preparazioni iniettabili q.b.a
:
1 ml
Attivita` disponibile: da 2 a 4 GBq per flacone alla data di
calibrazione.
CARATTERISTICHE FISICHE
Il samario-153 emette sia delle particelle beta di energia media
che un fotone gamma capace di dare un`immagine alle gamma-camera
ed ha un`emivita fisica di 46,3 ore (1,93 giorni). Le emissioni
della radiazione principale del samario-153 sono indicate nella
Tabella 1.
TABELLA 1:
DATI SULL`EMISSIONE DELLA RADIAZIONE PRINCIPALE DEL
SAMARIO-153
RADIAZIONE ENERGIA (KE/V)* QUANTITA`
Beta 640 30%
Beta 710 50%
Beta 810 20%
Gamma 103 29%
* Per le emissioni beta sono indicate le energie massime,
l`energia media della particella beta e` di 233 keV.
3)
FORMA FARMACEUTICA:
------------------
Soluzione iniettabile.
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
---------------------
4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
QUADRAMET e` indicato per l`attenuazione del dolore osseo nei
pazienti con metastasi scheletriche osteoblastiche multiple
dolorose che captano, alla scintigrafia ossea, i bifosfonati
marcati con il tecnezio (99mTc) dovra` essere confermata prima
dell`inizio della terapia.
4.2)
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
QUADRAMET deve essere somministrato solo da medici che possiedono
un`esperienza nell`uso dei radiofarmaci e dopo una completa
valutazione oncologica del paziente da parte di un medico
qualificato.
La dose consigliata di QUADRAMET e` di 37 MBq per kg di peso
corporeo e deve essere somministrata mediante un`iniezione
endovenosa lenta, in un catetere endovenoso, della durata di 1
minuto. QUADRAMET non deve essere diluito prima dell`uso.
I pazienti che rispondono favorevolmente a QUADRAMET avvertono
generalmente un`attenuazione del dolore entro una settimana
dall`inizio del trattamento. Il sollievo del dolore puo` durare
per un periodo che va da 4 settimane fino a 4 mesi. I pazienti che
hanno una diminuzione del dolore possono essere incoraggiati a
diminuire il consumo di analgesici oppioidi.
La ripetizione della somministrazione di QUADRAMET deve essere
basata sulla risposta individuale del paziente al precedente
trattamento e sui sintomi clinici. Dovra` essere rispettato un
intervallo minimo di 8 settimane, a condizione che vi sia il
recupero di un`adeguata funzione del midollo osseo.
I dati sulla sicurezza di dosaggi ripetuti sono limitati e basati
sull`uso compassionevole del prodotto.
Non sono disponibili dati clinici sulla sicurezza d`impiego e
sull`efficacia della terapia nei soggetti di eta` inferiore ai 18
anni.
4.3)
CONTROINDICAZIONI:
Il QUADRAMET e` controindicato nei pazienti che hanno
un`ipersensibilita` conosciuta all`EDTMP o a composti fosfonati
simili, nelle donne in gravidanza e nei pazienti sottoposti a
chemioterapia o a radioterapia esterna di un emicorpo nelle
precedenti 6 settimane.
QUADRAMET e` usato solo come un agente palliativo e non deve
essere utilizzato contemporaneamente ad una chemioterapia
mielotossica in quanto puo` aumentare la mielotossicita`.
Non deve essere usato contemporaneamente ad altri bifosfonati se
alla scintigrafia ossea appare un`interferenza con il bifosfonato
marcato con il tecnezio (99m Tc).
4.4)
SPECIALI AVVERTENZE E OPPORTUNE PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
In assenza di dati clinici, l`attivita` iniettata dovra` essere
adattata alla funzione renale.
L`uso di QUADRAMET non e` consigliato nei pazienti che hanno una
riserva del midollo osseo compromessa da precedenti terapie o
dalla malattia in corso, a meno che i benefici potenziali della
terapia siano superiori ai rischi.
A causa della possibile soppressione del midollo osseo in seguito
alla somministrazione del farmaco, l`emocromo dovra` essere
controllato settimanalmente per un periodo di almeno 8 settimane,
iniziando 2 settimane dopo la somministrazione di QUADRAMET, o
fino al recupero di una sufficiente funzione del midollo osseo.
Il paziente dovra` essere invitato ad ingerire (o ricevere per via
endovenosa) un minimo di 500 ml di liquidi prima dell`iniezione e
a urinare il piu` spesso possibile dopo l`iniezione allo scopo di
ridurre al minimo l`esposizione della vescica alle radiazioni.
Dato che la clearance del QUADRAMET e` rapida, non sara`
necessario prendere le precauzioni relative alla radioattivita`
eliminata per via urinaria al di la` delle 6-12 ore successive
alla somministrazione.
Nei pazienti incontinenti dovranno essere prese delle precauzioni
particolari, quali la cateterizzazione della vescica, durante le
sei ore successive alla somministrazione, allo scopo di ridurre al
minimo il rischio di contaminazione radioattiva degli indumenti,
della biancheria da letto e dell`ambiente. Per gli altri pazienti,
l`urina dovra` essere raccolta per almeno sei (6) ore.
Si dovra` procedere alla cateterizzazione vescicale dei pazienti
con ostruzione urinaria.
I radiofarmaci devono essere utilizzati solo da personale
qualificato munito della apposita autorizzazione governativa per
l`uso e la manipolazione dei radionuclidi. Questo radiofarmaco
dovra` essere ricevuto, usato e somministrato solo da persone
autorizzate e in ambienti medici designati allo scopo. Il suo
ricevimento, la conservazione, l`uso, il trasferimento e
l`eliminazione sono soggetti alla regolamentazione e/o ad
appropriate autorizzazioni rilasciate dai competenti organismi
locali ufficiali.
I radiofarmaci dovranno essere preparati dall`utilizzatore in modo
da soddisfare sia i criteri di sicurezza radiologica che i
requisiti di qualita` farmaceutica. Dovranno essere prese le
necessarie precauzioni di asepsi, secondo le Buone Pratiche di
Fabbricazione per i farmaci.
4.5) INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI E INTERAZIONI D QUALSIASI
ALTRO GENERE:
A causa della possibilita` di effetti additivi sul midollo osseo,
il trattamento non deve essere somministrato contemporaneamente
alla chemioterapia o ad una radioterapia esterna. Il QUADRAMET
puo` essere somministrato successivamente a questi trattamenti,
dopo un periodo sufficiente per permettere un adeguato recupero
della funzione del midollo osseo.
4.6)
USO DURANTE LA GRAVIDANZA E L`ALLATTAMENTO:
Il QUADRAMET e` controindicato nelle donne in stato di gravidanza.
Deve essere accuratamente evitata l`eventualita` di una possibile
gravidanza. E` necessario accertarsi che le donne in eta` fertile
ricevano una contraccezione efficace durante il trattamento e
durante tutto il periodo del follow-up.
Non vi sono dati clinici disponibili sull`escrezione del QUADRAMET
nel latte materno. Se la somministrazione di QUADRAMET e`
giudicata necessaria, l`allattamento deve essere interrotto.
4.7) EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE VEICOLI E SULL`USO DI
MACCHINE:
Non sono stati descritti effetti sulla guida e sull`uso di
macchine.
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
Negli studi clinici e` stata osservata, nei pazienti in
trattamento con QUADRAMET, una diminuzione del numero dei globuli
bianchi e delle piastrine: il numero diminuiva fino ad un minimo
di circa il 40-50% dei valori basali 3-5 settimane dopo una dose e
generalmente tornava ai livelli precedenti il trattamento entro le
8 settimane successive al trattamento.
I rari pazienti che hanno avuto una tossicita` ematopoietica di
grado 3 o 4, avevano generalmente nell`anamnesi una recente
radioterapia esterna o una chemioterapia o avevano una malattia
rapidamente progressiva con probabile interessamento del midollo
osseo.
Un piccolo numero di pazienti ha riferito un aumento transitorio
del dolore osseo poco tempo dopo l`iniezione (reazione di
esacerbazione). Questo aumento del dolore e` generalmente moderato
e limitato nel tempo e si manifesta entro le 72 ore
dall`iniezione. Queste reazioni rispondono generalmente alla
somministrazione di analgesici.
Sono stati riportati degli effetti indesiderati quali: astenia,
nausea, vomito, diarrea, edema periferico, cefalea, ipotensione,
vertigini, miastenia, confusione e sudorazione. Non e` stata
determinata la relazione con il prodotto.
In alcuni pazienti si sono verificate compressioni del midollo
spinale o delle radici, una coagulazione intravasale disseminata e
incidenti cerebrovascolari. Tali eventi possono essere in
relazione con l`evoluzione della malattia dei pazienti. Quando
sono presenti metastasi della colonna vertebrale a livello
cervico-dorsale, non puo` essere escluso un aumento del rischio di
compressione del midollo spinale.
La dose di radiazioni proveniente da un`esposizione a fini
terapeutici puo` dar luogo ad un aumento dell`incidenza di tumori
e di mutazioni. In tutti i casi e` necessario assicurarsi che i
rischi della radiazione siano inferiori a quelli della malattia
stessa.
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
Il prodotto deve essere somministrato solo da personale
qualificato e in ambienti autorizzati. La possibilita` di un
sovradosaggio farmacologico e` di conseguenza remota.
I rischi attesi sono associati ad un`accidentale somministrazione
di un eccesso di radioattivita`. La dose di radiazioni al corpo
puo` essere diminuita favorendo la diuresi e il frequente
svuotamento della vescica.
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
-------------------------
5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:
Categoria farmacoterapeutica: radiofarmaco terapeutico con effetto
antalgico, codice
ATC:
V10BX02.
Il QUADRAMET ha un`affinita` per il tessuto scheletrico e si
concentra nelle aree di turnover osseo in stretta associazione con
l`idrossiapatite; studi sul ratto hanno dimostrato che il
QUADRAMET viene rapidamente eliminato dal sangue e che si
localizza nelle aree in crescita della matrice ossea e in
particolare negli strati della sostanza osteoide in via di
mineralizzazione.
In studi clinici che utilizzano delle tecniche di immagine
radiologica piana, si e` visto che il QUADRAMET si accumula con un
rapporto lesione/osso normale di circa 5 e lesione/ tessuto molle
di circa 6. Ne deriva quindi che le aree di interessamento
metastatico possono accumulare delle quantita` significativamente
piu` grandi di QUADRAMET rispetto alle aree circostanti di osso
normale.
5.2)
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE:
Nei pazienti, il QUADRAMET viene rapidamente eliminato dal sangue.
Trenta minuti dopo l`iniezione del farmaco a 22 pazienti, rimaneva
nel plasma solo il 9,6 +/- 2,8% dell`attivita` somministrata. Alla
4a e alla 24a ora, la radioattivita` plasmatica era diminuita da
1,3 +/- 0,7% a 0,05 +/- 0,03%. L`escrezione urinaria avveniva
essenzialmente durante le prime 4 ore (30,3 +/- 13,5%). A 12 ore,
il 35,3 +/- 13,6% dell`attivita` somministrata era stata escreta
nelle urine. All`analisi di campioni di urine la radioattivita`
risultava presente come complesso invariato. Nei pazienti con
metastasi ossee diffuse vi era una minore escrezione urinaria,
indipendentemente dalla quantita` di radiofarmaco somministrato.
In studi su 453 pazienti affetti da diversi tumori maligni
primitivi, la captazione scheletrica totale di QUADRAMET era del
65,5 +/- 15,5% dell`attivita` somministrata. E` stata ritrovata
una correlazione positiva tra la captazione scheletrico e il
numero di siti metastatici. Al contrario, la captazione
scheletrica era inversamente proporzionale alla radioattivita`
plasmatica a 30 minuti.
5.3)
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA:
I prodotti della radiolisi del Sm-EDTMP hanno dimostrato una
tossicita` renale nei ratti e nei cani con una dose massima senza
effetti di 2,5 mg/kg.
La somministrazione di dosi ripetute di samario (153Sm)-EDTMP ai
cani indica un leggero ritardo di recupero della depressione del
midollo osseo e del ritono alla norma dei parametri ematologici
periferici rispetto a quanto succede in seguito alla
somministrazione di una singola dose.
Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicita` e sulla
mutagenicita` del Sm-EDTMP radioattivo, ma vista la dose di
radiazioni risultante dall`esposizione terapeutica, si deve
ritenere che presenti un rischio genotossico e cancerogeno.
Il Sm-EDTMP non radioattivo non ha dimostrato nessun potenziale
mutagenico in una serie di esami IN VIVO e IN VITRO. Sono stati
osservati gli stessi risultati con il Sm-EDTMP arricchito con
prodotti di degradazione della radiolisi.
In studi sul potenziale carcinogeno dell`EDTMP nei ratti, con alte
dosi si sono sviluppati degli osteosarcomi. In assenza di
proprieta` genotossiche, questi effetti possono essere imputati
alle proprieta` chelanti dell`EDTMP che provoca delle alterazioni
del metabolismo osseo.
Non sono stati condotti studi per determinare l`effetto del
QUADRAMET sulla riproduzione.
5.4)
MISURA DELLA RADIAZIONE:
Le dosi stimate di radiazioni assorbite in media da un paziente
adulto in seguito ad un`iniezione endovenosa di QUADRAMET sono
indicate nella Tabella 2. Le stime della quantita` di radiazioni
erano basare su studi clinici di biodistribuzione che utilizzavano
metodi per il calcolo della dose di radiazioni messi a punto dal
Comitato "Medical Internal Radiation Dose" (MIRD) della Societa`
di Medina Nucleare.
Dato che il QUADRAMET e` escreto nelle urine, l`esposizione alla
radiazione e` stata basata su un intervallo di svuotamento
vescicale di 4,8 ore. Le stime della dose di radiazioni per il
midollo e per l`osso assumevano che la radioattivita` si deposita
alla superficie dell`osso, conformemente agli autoradiogrammi di
campioni ossei presi da pazienti ai quali era stato somministrato
il QUADRAMET.
La dose di radiazioni a organi specifici, che possono non essere
gli organi bersaglio della terapia, puo` essere influenzata in
modo significativo da cambiamenti fisiopatologici indotti dal
processo morboso. Deve essere tenuto conto di questo fatto quando
si utilizzano le informazioni che seguono:
TABELLA 2:
DOSI DI RADIAZIONI ASSORBITE
ORGANO DOSE ASSORBITA PER ATTIVITA` INIETTATA
(mGy/MBq)
Ghiandola surrenale 0,009
Cervello 0,011
Torace 0,003
Cistifellea 0,004
Parete del colon ascendente 0,005
Parete del colon discendente 0,010
Intestino tenue 0,006
Parete miocardica 0,005
Reni 0,018
Fegato 0,005
Polmoni 0,008
Muscolo 0,007
Ovaie 0,008
Pancreas 0,005
Midollo rosso 1,54
Superfici dell`osso 6,76
Cute 0,004
Milza 0,004
Stomaco 0,004
Testicoli 0,005
Timo 0,004
Tiroide 0,007
Parete della vescica 0,973
Utero 0,011
DOSE EFFICACE EQUIVALENTE 0,307
(mSv/MBq)
Per questo prodotto la dose efficace equivalente risultante da
un`attivita` iniettata di 2 590 MBq (70 mCi) e` di 796 mSv.
Per un`attivita` somministrata di 2 590 MBq, la dose tipica di
radiazioni all`organo bersaglio, le metastasi ossee, e` di 86,5 Gy
e la dose tipica di radiazioni agli organi critici e` di:
superficie dell`osso normale 17,5 Gy, midollo rosso 4,0 Gy, parere
della vescica 2,5 Gy, reni 0,047 Gy e ovaie 0,021 Gy.
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
--------------------------
6.1)
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI:
Acqua per Preparazioni iniettabili.
6.2)
INCOMPATIBILITA`:
Nessuna conosciuta.
6.3)
PERIODO DI VALIDITA`:
Il prodotto scade un giorno dopo la data di calibrazione indicata
sull`etichetta.
Da usare entro le 6 ore dallo scongelamento. Dopo lo
scongelamento, non ricongelare.
6.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
Il QUADRAMET viene fornito congelato in ghiaccio secco. Deve
essere conservato al freddo ad una temperatura compresa tra -10
gradi e -20 gradi C nella sua confezione d`origine.
I procedimenti di conservazione devono essere conformi alle norme
nazionali per i materiali radioattivi.
6.5)
NATURA E CONTENUTO DELLA CONFEZIONE:
Flacone da vetro di 15 ml, trasparente, del tipo I della
Farmacopea Europea, chiuso con un tappo di clorobutile/gomma
ricoperto di uno strato di teflon e da una capsula flip-off di
alluminio.
Ogni flacone contiene da 1,5 ml (2GBq alla calibrazione) a 3,1 ml
(4 GBq alla calibrazione) di soluzione iniettabile.
6.6) ISTRUZIONI PER L`IMPIEGO, LA MANIPOLAZIONE E PER
L`ELIMINAZIONE DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI
DERIVATI DA TALE MEDICINALE:
Lasciare scongelare il prodotto a temperatura ambiente prima della
somministrazione.
La soluzione iniettabile deve essere osservata prima dell`uso.
Deve essere limpida e senza particelle in sospensione. L`operatore
dovra` fare attenzione a proteggere gli occhi durante il controllo
della limpidezza della soluzione.
L`attivita` dovra` essere misurata con un calibratore di dosi
immediatamente prima della somministrazione. Prima della
somministrazione di QUADRAMET e` necessario controllare la dose
che deve essere somministrata e identificare il paziente.
Devono essere rispettate le comuni precauzioni di sterilita` e di
radioprotezione.
La somministrazione di radiofarmaci crea dei rischi per le altre
persone a causa delle radiazioni esterne e della contaminazione
attraverso le urine, il vomito ecc. Devono quindi essere adottate
le necessarie misure di protezione dalle radiazioni, in
conformita` alla regolamentazione nazionale.
Per motivi di sicurezza contro le radiazioni, il paziente deve
essere trattato in locali con le necessarie attrezzature per l`uso
terapeutico di sorgenti radioattive non ermetiche. Potra` uscirne
quando i tassi di esposizione soddisfano i limiti stabiliti dalla
regolamentazione in vigore.
I residui radioattivi devono essere eliminati secondo le
specifiche norme nazionali e internazionali.
7)
TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
--------------------------------------------------------
CIS bio international
B.P. 32
91192 GIF-SUR-YVETTE Cedex
FRANCIA
8)
NUMERO DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI:
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EU/1/97/057/001
9) DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/
RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE:
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10)
DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
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(GIOFIL MARZO 2002)