PROLEUKIN
PROLEUKIN
1.
DENOMINAZIONE DELLA SPECIALITA:
PROLEUKIN
2. COMPOSIZIONE QUALI-QUANTITATIVA
Ogni flacone contiene:aldesleuchina 18 x 10 UL.
Proleukin, polvere per uso parenterale, contiene
aldesleuchina,una proteina a peso molecolare di circa 15.600
dalton. Essa E` prodotta mediante la tecnologia del DNA
ricombinante usando un ceppo di E. coli che contiene una
modifica del gene IL-2 umano ottenuta con tecnica di ingegneria
genetica. Questa IL-2 umana ricombinante modificata differisce
dall`IL-2 nativa nei seguenti aspetti:
a) la molecola non E` glicosilata, perche` e`derivata dall`E.
coli,
b) la molecola non ha alcuna alanina N-terminale,
c) nella molecola la serina sostituisce la cisteina nella
posizione dell`aminoacido 125.
I cambiamenti dei due aminoacidi determinano un prodotto IL-2
piu` omogeneo. Le attivita` biologiche della aldesleuchina e
dell`IL-2 umana naturale, una linfochina naturale, sono simili,
entrambe regolano la risposta immunitaria.
Quando e`ricostituita con 1,2 ml di acqua sterile per iniezione
USP,ogni flacone contiene 1 ml di soluzione esprimente 18 x 10
UI di aldesleuchina, 50 mg di mannitolo e 0,2 mg di
sodiododecilsolfato, tamponato con fosfato di sodio a pH 7,5
(range da 7,2 a 7,8).
3. FORMA FARMACEUTICA
Proleukin e` fornito sotto forma di polvere liofilizzata,
bianca, sterile, per uso parenterale.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento del carcinoma renale metastatico.
I fattori di rischio associati, alle diminuite percentuali di
risposta ed alla sopravvivenza mediana, sono:
- performance status secondo ECOG maggiore o uguale da 1
- interessamento di piu` di un organo con siti di malattia
metastatica
- un periodo inferiore a 24 mesi fra la diagnosi iniziale di
tumore primitivo e la data in cui il paziente viene valutato
per il trattamento con Proleukin.
Le percentuali di risposta e la sopravvivenza mediana
diminuiscono con l`incremento del numero dei fattori di rischio
presenti. Pazienti positivi per tutti e tre i fattori di
rischio non dovrebbero essere trattati con Proleukin.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Prima di iniziare il trattamento, esaminare attentamente le
"Controindicazioni" e le "Avvertenze speciali e speciali
precauzioni per l`uso".Proleukin va somministrato per via
endovenosa mediante infusione continua.
Il seguente schema posologico e` raccomandato per trattare
pazienti adulti affetti da carcinoma renale metastatico.
18 x 10 UI/m2 in infusione continua per 24 ore per 5 giorni,
seguite da 2-6 giorni senza farmaco e da altri 5 giorni di
Proleukin e.v.in infusione continua e da 3 settimane senza
farmaco.Questo costituisce un ciclo di induzione. Dopo il
periodo di riposo di 3 settimane dal primo ciclo, e`necessario
effettuare un secondo ciclo di induzione.
Possono essere effettuati fino a 4 cicli di mantenimento (18 x
10 UI/m2 in infusione continua per 5 giorni) ad intervalli di 4
settimane a pazienti responsivi o in stabilizzazione di
malattia.
Se il paziente non tollera il regime posologico raccomandato,la
dose deve essere ridotta oppure la somministrazione deve essere
interrotta fino a quando la tossicita` si e`attenuata.Non si sa
in quale misura la riduzione della dose influenzi le
percentuali di risposta e la sopravvivenza mediana.
Anziani
I pazienti anziani possono essere piu` sensibili agli effetti
collateralidi Proleukin e si consiglia di usare cautela nel
trattamento di questi pazienti.
Bambini
Non sono state accertate la sicurezza e l`efficacia di
Proleukin nei bambini.
4.3 Controindicazioni
La terapia con Proleukin e` controindicata nei seguenti
pazienti:
1) Pazienti con performance status secondo l`ECOG maggiore o
uguale a 2(*).
2) Pazienti con presenza simultanea di un performance status
secondo, l`ECOG uguale o maggiore di 1(*) e piu` di un organo
con siti di malattia metastatica ed un periodo inferiore a 24
mesi fra la diagnosi iniziale di tumore primitivo e la data in
cui il paziente viene valutato per il trattamento con
Proleukin.
3) Pazienti con anamnesi significativa o evidenza di
cardiopatia grave in corso. In casi dubbi e` necessario
effettuare una prova di sforzo.
4) Pazienti con evidenze di infezione in atto che richiedono
una terapia antibiotica.
5) Pazienti con pO2 minore di 60 mm Hg a riposo.
6) Pazienti con gravi disfunzioni organiche preesistenti.
7) Pazienti con metastasi al SNC o disturbi convulsivi, ad
eccezione dei pazienti con metastasi cerebrali trattate con
successo (TAC negativa; neurologicamente stabili). 8) Pazienti
con anamnesi nota di ipersensibilita` all`interleuchina 2
ricombinante umana.
Inoltre si raccomanda di escludere i seguenti pazienti
:
1) Pazienti con GB minore di 4.000/mm3 , piastrine minore di
100.000/mm3, amatocrito minore di 30% .
2) Pazienti con bilirubinemia e creatininemia al di fuori
dfell`ambito normale .
3) Pazienti sottoposti ad eterotrapianti d`organo.
4) Pazienti che richiedano trattamento corticosteroideo.
5) Pazienti con preesistente malattia autoimmune.
(*) ECOG = Vedere " Selezione dei pazienti" alla sezione "
Avvertenze speciali e speciali precauzioni per l`uso".
4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l`uso
Selezione dei pazienti
Vedere anche la sezione "Controindicazioni".
Studi clinici hanno dimostrato che i pazienti con carcinoma
renale metastatico possono essere divisi in quattro gruppi di
rischio distinti, che permettono di prebvedere la sopravvivenza
e, in una certa misura, la risposta dopo la terapia con
Proleukin. I quattro gruppi di rischio sono definiti in base al
numero di fattori a rischio presenti all`inizio del
trattamento: il gruppo con rischio bassissimo non ha alcun
fattore di rischio , il gruppo a basso rischio ha un fattore di
rischio, il gruppo a medio rischio ha una qualunque
combinazione di due fattori di rischio e il gruppo ad alto
rischio ha la presenza simultanea di 2 o 3 fattori di rischio.
Le percentuali di risposta e la sopravvivenza mediana
diminuiscono con il numero di fattori di rischio presenti. I
pazienti positivi per tutti e tre i fattori di rischio non
dovrebbero essere trattati con Proleukin.
I fattori di rischio sono i seguenti:
- performance status di base secondo ECOG maggiore o uguale a 1
(*);
- tempo intercorso fra la diagnosi di tumore primitivo e la
terapia con Proleukin minore di 24 mesi;
- 2 o piu` sedi metastatiche, in cui la metastasi polmonari ,
le metastasi osee o "altre" metastasi vengono come singole sedi
metastatiche .
(*) ECOG ( Eastern Cooperative Oncology Group)
0 = attivita` normale ,
1 = presenza di sintomi ma il paziente e` in grado di
camminare,
2 = allettato per meno del 50% del tempo ,
3 = allettato per piu` di piu` del 50% del tempo.
Proleukin deve essere usato solo sotto il controllo di un
medico qualificato, esperto nell`uso di chemioterapici
antitumorali.
Si raccomanda di ricoverare i pazienti in un centro
specializato dotato delle attrezzature di un`unita`di terapia
intensiva per il monitoraggio dei parametri clinici di
laboratorio del paziente.
Qualora dovessero verificarsi seri effetti collaterali, la dose
deve essere modificata secondo quanto quanto indicato nella
sezione "Posologia e modolita` di somministrazione". E`
importante osservare che gli effetti collaterali, anche se
talvolta seri o persino con pericolo di vita del paziente,sono
trattabili e, di solito anche se non sempre, si risolvono entro
1 o 2 giorni dalla cessazione della terapia con Proleukin. La
decisione di riprendere la terapia deve basarsi sulla gravita`e
sullo spettro della tossicita` clinica.
La somministrazione di Proleukin provoca febbre ed effetti
collaterali gastrointestinali nella maggior parte dei pazienti
trattati con la dose raccomandata. Una terapia concominante con
paracetamolo puo` essere istituita al momento della
somministrazione di Proleukin per ridurre la febbre. La
meperidina puo` essere aggiunta per controllare i brividi
associati alla febbre.Gli antiemetici e gli antidiarroici
possono essere usati quanto necessario per trattare altri
effetti collaterali gastrointestinali. Alcuni pazienti con
eruzione pruriginosa traggono vantaggio dalla contemporanea
somministrazione di antistaminici.
La somministrazione di Proleukin determina un aumento
reversibile delle transaminasi epatiche, della bilirubinemia,
dell`azotemia e della creatininemia. I pazienti con
preesistente disfunzione renale od epatica devono essere
accuratamente monitorati. Il metabolismo renale od epatico o
l`escrezione di farmaci somministrati contemporaneamente
possono essere alterati dalla somministrazione di Proleukin.
Altri farmaci con noto potenziale nefrotossico o epatotossico
devono essere usati con cautela.
Viene spesso segnalata una sindrome da aumentata permeabilita`
capillare con ipotensione; questa di solito comincia poche ore
dopo l`inizio dell`infusione di Proleukin. In alcuni pazienti
l`ipotensione si risolve senza terapia. In altri, e` necessario
un trattamento con l`impiego cauto di fluidi endovena, albumina
o, nei casi refrattari, con dopamina a basse dosi. Se tali
misure non avessero successo, e` necessario interrompere la
terapia con Proleukin.
Si vengono somministrati liquidi per via endovenosa, e`
necessario fare attenzione a ponderare i potenziali vantaggi
dell`espansione del volume intramuscolare rispetto al rischio
di edema polmonare secondario alla perdita capillare. Il
bilancio idroelettrolitico deve essere controllato in tutti i
pazienti, perche`Proleukin puo`provocare disfunzione renale con
oliguria.
Inoltre Proleukin puo` esacerbare i versamenti da superfici
sierose. Bisogna prendere in consederazione il trattamento di
questi versamenti prima di iniziare la terapia con Proleukin,
specialmente se i versamenti sono situati in sedi anatomiche in
cui un peggioramento puo`determinare alterazione della funzione
dei principali organi (per esempio: versamenti pericardici). La
funzione polmonare deve essere controllata attentamente in
pazienti con rantoli od aumento della frequenza respiratoria o
che lamentino dispnea. In alcuni pazienti puo`essere necessaria
l`intubazione per il trattamento dell`insufficienza
respiratoria transitoria.
I pazienti possono avere alterazioni dello stato
mentale,comprendenti irritabilita`, confusione o depressione
durante il trattamento con Proleukin. Sebbene siano
generalmente reversibili quanto si sospende la somministrazione
del farmaco, queste alterazioni dello status mentale possono
persistere per parecchi giorni. Proleukin puo` alterare la
risposta del paziente a farmaci psicotropi.
La somministrazione di Proleukin deve essere sospesa in
pazienti che sviluppino letargia o sonnolenza grave; la
somministrazione continuata puo` provocare coma.
La somministrazione di Proleukin puo` esacerbare i sintomi di
malattia in pazienti con metastasi al SNC non clinicamente
evidenti o non trattate. Tutti i pazienti devono essere
sottoposti ad un`adeguata valutazione e ad un eventuale
trattamento delle metastasi al SNC prima di ricevere la terapia
con Proleukin.
Proleukin puo` esacerbare malattie autoimmuni preesistenti, con
possibili complicanze gravi. Poiche`non tutti i pazienti che
sviluppano fenomeni autoimmuni,a seguito di un trattamento con
interleuchina-2, hanno un`anamnesi positiva per manifestazioni
a carattere autoimmune, si raccomanda attenzione ed il loro
stretto controllo per anormalita`tiroidee od altri fenomeni
potenzialmente autoimmuni.Alcuni pazienti con malattia di Crohn
quiescente hanno manifestato acutizzazione della malattia, a
seguito del trattamento con Proleukin, richiedente terapia
chirurgica.
Le infezioni batteriche preesistenti devono essere trattate
prima di iniziare la terapia con Proleukin. Le tossicita`
associate alla somministrazione di Proleukin possono essere
esacerbate dalla contemporanea infezione batterica.
La somministrazione di Proleukin, secondo lo schema posologico
indicato, puo`essere associata ad una maggiore incidenza e/o
gravita` dell`infezione batterica, che comprende setticemia,
endocardite batterrica, tromboflebite settica, peritonite,
polmonite, ed infezione locale nella sede di introduzione del
catetere. Tranne numerosi casi dovuti ad Escherichia coli,i
microrganismi causali erano lo Stafilococcus aureus o lo
Stafilococcus epidermidis.I pazienti con catetere venoso
centrale dovrebbero essere trattati con antibiotici in senso
profilattico.
La somministrazione di Proleukin puo` provocare anemia e
trombocitopenia. Di conseguenza, tutti i pazienti devono essere
monitorati durante il trattamento, per accertare eventuali
effetti ematologici.
Esami di laboratorio e test clinici
Oltre ai test normalmente richiesti per il monitoraggio di
pazienti con carcinoma renale metastatico, i seguenti esami di
laboratorio sono raccomandati in tutti i pazienti trattati con
Proleukin, prima di iniziare il trattamento e quindi, in
seguito, periodicamente:
- Test ematoligici standard - globuli bianchi (compresa la
formula
leucocitaria e la conta piastrinica).
- Esami ematochimici - compresi gli elettroliti e le prove di
funzionalita` renale, ed epatica,
- Radiografia del torace.
Sono consigliabili l`ECG di base (piu` la prova da sforzo,se e`
indicata), il performance status, i segni vitali, la
valutazione obiettiva delle vasculopatie coronariche e, in
pazienti con anamnesi di fumo o malattie respiratorie, le prove
della funzionalita` polmonare con determinazione dei gas del
sangue arterioso come integrazioni dell`anamnesi e dell`esame
fisico nella valutazione dei pazienti prima del trattamento.
4.5 Interazioni
Proleukin puo` influenzare la funzione del sistema nervoso
centrale.
Pertanto possono verificarsi interazioni dopo somministrazione
concominante con farmaci ad azione centrale.
La somministrazione contemporanea di farmaci con effetti
epatotossici, nefrotossici, mielotossici o cardiotossici puo`
aumentare la tossicita` di Proleukin in questi apparati.
I glucocorticoidi, somministrati contemporaneamente a
Proleukin, possono ridurre l`attivita`dello stesso. Tuttavia i
pazienti che sviluppino segni o sintomi di tossicita` che
facciano temere pericolo di vita possono essere ugualmente
trattati con desametazone fino a quando il grado di tossicita`
si attesti ad un livello accettabile.
Farmaci antipertensivi, come i betabloccanti, possono
potenziare l`ipotensione osservata con Proleukin.
L`uso di mezzi di contrasto dopo la somministrazione di
Proleukin puo` determinare una ricomparsa di tossicita`
osservata
durante la somministrazione di Proleukin. La maggior parte
degli eventi sono stati riportati entro due settimane
dall`ultima dose di Proleukin, ma altri anche dopo mesi.
4.6 Gravidanza e allattamento
Proleukin non deve essere somministrato a persone in eta`
feconda di entrambi i sessi che non pratichino una valida
contraccezione.
La sicurezza di questo prodotto medicinale per l`impiego nella
gravidanza non e` stata accertata. Gli studi sperimentali
nell`animale sono insufficienti per valutare la sicurezza in
relazione alla riproduzione, allo sviluppo dell`embrione o del
feto,al decorso della gestazione ed allo sviluppo peri-e post-
natale.
Non sono disponibili informazioni sull`escrezione di Proleukin
nel latte umano o sui suoi effetti sull`allattamento e percio`
il Proleukin non deve essere somministrato a madri che
allattano. 4.7 Effetti sulla guida e sull`uso di macchine
Proleukin provoca effetti collaterali che influenzano la
capacita` di guidare e di usare macchine.
I pazienti vengono ospedalizzati durante il trattamento; i
possibili effetti collaterali saranno scomparsi al momento in
cui i pazienti vengono dimessi dall`ospedale.
4.8 Effetti indesiderati
E` stato dimostrato che la frequenza e la gravita`degli effetti
collaterali con Proleukin in infusione continua dipendono dalla
dose e dallo schema terapeutico.
La maggior parte degli effetti collaterali sono auto-limitanti
e possono scomparire entro 1-2 giorni dalla sospensione della
terapia.
Un piccolo numero di pazienti (3%) e` deceduto a causa di
effetti collaterali correlati al trattamento.
Sistema cardiovascolare
- Riferiti frequentemente: ipotensione da lieve a grave
- Riferiti occasionalmente: aritmia da lieve a grave,
tachicardia da lieve a grave, angina pectoris.
- Riferiti raramente: trombosi, ipertensione, palpitazioni,
alterazioni ECG transitorie, infarto miocardico, embolia
polmonare, flebite.
Rene
- Riferiti frequentemente: oliguria da lieve a grave, con
aumento dell`azotemia e della creatininemia.
- Riferiti raramente: ematuria.
Vie aeree
- Riferiti frequentemente: dispnea a lieve a grave.
- Riferiti occasionalmente: tosse, edema polmonare da lieve a
grave.
- Riferiti raramente: sindrome da distress respiratorio
dell`adulto, cianosi da lieve a grave, ipossia, infezioni delle
vie aeree, effusioni pleuriche da lievi a gravi.
Fegato
- Riferiti frequentemente: iperbilirubinemia da lieve a grave,
aumento da lieve a grave delle transaminasi epatiche e della
fosfatasi alcalina.
Tratto gastroenterico
- Riferite frequentemente: nausea da lieve a grave con o senza
vomito, diarrea da lieve a moderata, anoressia da lieve a
grave.
- Riferiti raramente: disfagia, emorragia rettale, dispepsia,
gastrite,stitichezza.
Sangue
- Riferiti frequentemente: anemia da lieve a grave.
Nota: durante il trattamento, la maggior parte dei pazienti
presenta linfocitopenia ed eosinofilia con rebound di
linfocitosi entro 24-48 ore dal trattamento. Questi non vengono
considerati effetti collaterali e devono essere correlati al
meccanismo dell`attivita` antitumorale do Proleukin.
- Riferiti occasionalmente: trombocitopenia da lieve a grave,
leucopenia da lieve a moderata, moderati disturbi della
ccoagulazione.
- Riferiti raramente: epistassi.
Sistema nervoso
- Riferiti occasionalmente: agitazione/ansia da moderata a
grave, confusione/vertigini da lievi a gravi, sonnolenza da
lieve a grave,disturbi neurologici motori centrali o
periferici da lievi a gravi.
- Riferiti raramente: parestesia, sincope, depressione,
allucinazioni,paralisi, disturbi della parola, convulsioni.
Reperti di laboratorio anormali
- Riferiti raramente: ipo - o ipertiroidismo, iperglicemia,
ipocalcemia, iperpotassiemia.
Cute e mucose
- Riferiti frequentemente: eritema ed eruzioni cutanee da lievi
a gravi
- Riferiti occasionalmente: congiuntivite da lieve a moderata,
mucosite da lieve a moderata, prurito da lieve a grave,
esfoliazione cutanea da lieve a grave, vitiligine da lieve a
grave.
- Riferiti raramente: alopecia, congestione nasale.
Altri effetti collaterali
- Riferiti frequentemente: aumento di peso da lieve a moderato
con edema, febbre da lideve a grave con o senza brividi,
malessere e stanchezza da lievi a gravi.
- Riferiti occasionalmente: dolore da moderato a grave, cefalea
da lieve a grave.
- Riferiti raramente: artralgia da moderata a grave, mialgia,
ascite.
4.9 Sovradosaggio
Gli effetti collaterali dovuti all`uso di Proleukin sono dose-
dipendenti.Quindi si puo` prevedere che i pazienti abbiano
questi fenomeni esacerbati in caso di superamento della dose
raccomandata.
Gli effetti collaterali generalmente si risolvono alla
sospensione del farmaco. Eventuali sintomi persistenti
dovrebbero essere trattati con terapia di supporto.
5. PROPRIETA` FARMACOLOGICHE
5.1 Proprieta` farmacodinamiche
Proleukin agisce da regolatore della risposta immunitaria.
E` stato dimostrato che la somministrazione di aldesleuchina in
modelli di tumore nel topo riduce sia la crescita sia la
diffusione del tumore.Il meccanismo esatto mediante il quale
l`immunostimolazione mediata dall`aldesleuchina determina
l`attivita` antitumorale non e` ancora noto.
5.2 Proprieta` farmacocinetiche
Le curve dell`emivita sierica dell`aldesleuchina nell`uomo dopo
somministrazione in bolo e.v. possono essere descritte come
biesponenziali. Il T1/2 alfa e` di 13 minuti ed il T1/2 beta e`
di 85 minuti. La fase alfa e` responsabile della clearance
ell`87% di un`iniezione in bolo. I livelli sierici osservati
sono proporzionati alla dose di aldesleuchina.
Il rene e`la principale via di clearance della rIL-2 negli
animali e la maggior parte della dose iniettata viene
metabolizzata nel rene, senza cha appaia nell`urina
aldesleuchina biologicamente attiva.
Le quote di clearance osservate nell`uomo dopo infusione e.v.
breve (15 minuti) e dopo infusione e.v. continua per 24 ore
sono approssimativamente pari alla quota di filtrazione
glomerulare.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Nessuno.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Lista degli eccipienti
Mannitolo (come mannitolo 20% m/v USP,BP) 50 mg
sodio dodecilsolfato 130-230 ug
sodio fosfato monobasico monoidrato USP 0,225 mg
sodio fosfato bibasico anidro USP 1,19 mg
azoto USNF (il flacone e` sigillato sotto N2 51 kPa).
6.2 Incompatibilita`
Procedimenti di ricostituzione e diluizione diversi da quelli
raccomandati possono determinare l`erogazione incompleta della
bioattivita` e/o la formazione di proteina biologicamente
inattiva.
L`uso di acqua batteriostatica per iniezione o di soluzione di
cloruro di sodio iniettabile allo 0,9% deve essere evitato a
causa dell`aumentata aggregazione.
Proleukin non deve essere mescolato con altri farmaci.
Si raccomanda di non usare i dispositivi o i kit di
somministrazione contenenti filtri in linea per l`erogazione di
Proleukin. Le biodeterminazioni hanno dimostrato una
significativa perdita di aldesleuchina quando si usano dei
filtri.
6.3 Validita`
La validita` del prodotto e` 24 mesi dalla data di produzione.
Non usare i flaconi di Proleukin liofilizzato oltre la data di
scadenza indicata sull`etichetta del flacone.
- Proleukin ricostituito puo` essere conservato fino a 24 ore.
- Proleukin diluito va usato entro 48 ore dalla ricostituzione.
Nota:Questo prodotto non contiene conservanti antibatterici.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Tenere i flaconi di Proleukin liofilizzato in frigorifero ad
una temperatura compresa fra 2 e 8 C. Proleukin ricostituito o
diluito puo` essere tenuto in frigorifero ed a temperatura
ambiente (da 2 a 30 C).
Contenitore, confezione e prezzo
Proleukin e`disponibile in flaconi monouso di vetro trasparente
da 5 ml, con tappo di gomma, contenenti ciascuno 1 ml di
soluzione esprimente 18 x 10 UI di aldesleuchina dopo
ricostituzione secondo le istruzioni.
6.5 Istruzioni per l`uso
Istruzioni per la ricostituzione
Ogni flacone di Proleukin deve essere ricostituito con 1,2 ml
di acqua sterile per iniezioni. Dirigere il diluente contro il
lato del flacone per evitare un`eccessiva formazione di
schiuma. Far ruotare delicatamente il contenuto fino a quando
si discioglie completamente. Non agitare.
La soluzione risultante deve essere un liquido limpido,
incolore contenente 18 x 10 UI di aldesleuchina/ml.
Istruzioni per la diluizione
La dose giornaliera totale di aldesleuchina ricostituita deve
essere diluita secondo la necessit e`fino a 500ml con destrosio
iniettabile al 5% contenente lo 0,1% di albumina umana, ed
infusa nel corso delle 24 ore.
Procedura per la diluizione: l`albumina umana deve essere
aggiunta e mescolata con destrosio iniettabile prima
dell`aggiunta di aldesleuchina ricostituita. L`albumina umana
viene aggiunta per proteggere dalla perdita di bioattivita`.
Proleukin non contiene conservanti. Quindi e` essenziale che la
soluzione di infusione venga preparata con tecniche asettiche.
7. NUMERO DI AUTORIZZAZIONE
AIC n. 027131010
8. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE O RINNOVO
Febbraio 1990
9. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Maggio 1996
10. RAGIONE SOCIALE DEL TITOLARE AIC
CHIRON B.V.
Paasheuvelweg, 30
1105 BJ Amsterdam - (Olanda)
Concessionaria per l`Italia:
Chiron Italia S.r.l.
Via Cimarosa, 4 - 20144 Milano (MI)
Officine di produzione e controllo:
- Chiron Corporation
Emeryville , USA
- Chiron B.V.
Paasheuvelweg, 30- 1105 BJ Amsterdam- (Olanda)