PROGRAF
FUJISAWA SrlPRINCIPIO ATTIVO:
Tacrolimus
ECCIPIENTI:
Capsule: gelatina, idrossipropilmetil cellulosa, croscarmellosa sodica, lattosio, ma-gnesio stearato, titanio biossido E171, ossido di ferro rosso E172 (solo cps 5 mg). Fiale: olio
di ricino idrogenato poliossietilenato, etanolo.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Immunosoppressore.
INDICAZIONI:
Prevenzione del rigetto dell`organo trapiantato dopo trapianto allogenico di fegatoo rene. Trattamento del rigetto dell`allotrapianto resistente al trattamento con altri farmaci immunosoppressivi.
CONTROINDICAZIONI:
Ipersensibilita` a tacrolimus o ad altri macrolidi. Ipersensibilita` ad altri com-ponenti delle capsule rigide. Ipersensibilita` all`olio di ricino idrogenato poliossietilenato contenuto nel Concentrato per soluzione per Infusione endovenosa. Generalmente controindicato ingravidanza e durante l`allattamento.
EFFETTI INDESIDERATI:
Il profilo degli eventi avversi (AE) associati con l`impiego di immunosoppres-sori e` spesso difficile da definire a causa della presenza di malattie latenti e l`uso contemporaneo di molti altri farmaci. E` stato provato che alcuni degli eventi sotto riportati sono reversibilie rispondono ad una riduzione del dosaggio. La somministrazione orale sembra associata ad una minore incidenza di eventi avversi in confronto con l`impiego per via endovenosa. Sembrache un aumento dell`incidenza di eventi avversi si verifichi durante le prime settimane post-trapianto, probabilmente a causa dell`impiego di alte dosi per via endovenosa. Gli eventi avversiqui di seguito riferiti, sono riportati per i diversi sistemi corporei secondo le frequenze. Infezioni Come nel caso di altri potenti farmaci immunosoppressivi, la predisposizione ad infezioni virali,batteriche, fungine e/o da protozoi viene aumentata in pazienti che ricevono tacrolimus. Il decorso di malattie infettive preesistenti puo` anche essere aggravato. Le infezioni possono verifi-carsi sia in forma generalizzata sia in forma localizzata, per esempio sepsi, ascessi, polmoniti ecc Il rischio di infezioni dovute ad una eccessiva immunosoppressione puo` aumentare se ta-crolimus e` somministrato con altri potenti immunosoppressori. E` dimostrato un rischio minore di infezione da citomegalovirus (CMV) per pazienti in terapia con tacrolimus. Rene Puo` verifi-carsi un`alterazione della funzione renale, caratterizzata da un aumento di creatinina e BUN e da una diminuzione della diuresi. Raramente e` stata riportata insufficienza renale. In casi isolati e`stata osservata anemia emolitico-uremica e necrosi tubulare acuta. Eventi avversi nefrologici possono verificarsi durante tutto il periodo di trattamento e, nel caso di pazienti sottoposti a tra-pianto di rene, devono essere distinti dai sintomi di rigetto del rene trapiantato. Metabolismo glucidico Iperglicemia e/o diabete mellito sono stati riportati occasionalmente da pazienti chehanno ricevuto la terapia con tacrolimus. Sistema Nervoso Centrale Gli eventi avversi piu` frequenti sul sistema nervoso centrale includono tremore, cefalea e parestesie. Insonnia e` stataosservata occasionalmente. La maggior parte di questi episodi sono di gravita` modesta e non interferiscono con la vita dei pazienti. Sono stati osservati altri disturbi del sistema nervoso cen-trale come agitazione, ansia, turbe emotive, confusione, depressione ed euforia, turbe del sonno e del pensiero, sonnolenza, senso di instabilita` e diminuzione dei riflessi, emicrania,convulsioni, mioclonia e neuropatia. Sono stati riportati casi isolati di deficit cerebrale acuto, infarto cerebrale, coma, encefalopatia, allucinazioni, reazioni maniacali, meningite, paralisi, psi-cosi e turbe della parola associati a terapia con tacrolimus. Non e` chiara la relazione causale di questi eventi con la terapia con tacrolimus. Esiste l`evidenza che pazienti trapiantati, in partico-lare quelli con funzione epatica compromessa, presentano un elevato rischio di sviluppare seri sintomi neurologici anche prima di iniziare la terapia immunosoppressiva. Il trattamento con-temporaneo con farmaci potenzialmente neurotossici (per esempio ganciclovir), ed infezioni del sistema nervoso centrale, sono fattori che pure contribuiscono a questi sintomi. ApparatoCardiocircolatorio Ipertensione e` stata osservata occasionalmente in pazienti che hanno ricevuto tacrolimus. Sono state riportate alterazioni nell`ECG, tachicardia, edemi periferici, vasodi-latazione, sino allo shock. Casi isolati di cardiomegalia, diatesi emorragica, arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, infarto miocardico, edema (osservato in organi diversi), disturbi del rit-mo, sincope, e vasculite (osservata in organi diversi) sono stati associati alla somministrazione di tacrolimus. Sistema emo-linfopoietico Si sono osservate alterazioni nel sistema emo-linfo-poietico, come anemia, disturbi della coagulazione e trombocitopenia, leucocitosi o leucopenia, e pancitopenia. In alcuni pazienti sono state descritte, anemia aplastica, splenomegalia, trom-bosi, tromboflebiti e porpora trombocitopenica. E` stato osservato un aumento dell`incidenza di malattie linfoproliferative EBV dipendenti (linfomi e linfadenopatie). Elettroliti ed altri disturbimetabolici Sono state riportate iper ed ipokaliemia, diminuzione nelle concentrazioni di calcio, magnesio, fosfati e sodio, iperuricemia ed acidosi. In casi isolati, si sono osservate alcalosi echetosi metaboliche. Apparato Gastroenterico Nausea e diarrea sono state occasionalmente riportate. Si sono osservati altri sintomi gastrointestinali, compreso stipsi, disidratazione, dispe-psia, emorragia gastrointestinale, vomito, cambiamenti di peso e di appetito come pure esami anormali della funzione epatica ed ittero. In casi isolati, sono stati osservati colite, epatomega-lia, alterazioni della funzione epatica, pancreatite, peritonite ed ulcera gastrica. Apparato Respiratorio Sono stati osservati disturbi respiratori, come asma, dispnea e versamento pleurico. Incasi isolati sono state riportate polmoniti eosinofile ed alcalosi respiratorie. Sensorio Si sono osservati disturbi visivi, come ambliopia, cataratta, fotofobia e disturbi all`udito, compreso tin-nito e sordita`. In casi isolati sono stati riportati cecita` corticale, diplopia, glaucoma e nistagmo. Cute Sono stati osservati alopecia, irsutismo, prurito, rash cutanei e sudorazione profusa.Sono stati descritti casi isolati di necrolisi epidermica (sindrome di Lyell), sindrome di StevenJohnson e tumori maligni cutanei. Apparato muscolo-scheletrico Sono stati riportati artralgie,mialgie, crampi agli arti inferiori, ipertonia e spasmi muscolari. Altri eventi avversi Sono stati riportati astenia, malessere, febbre, ginecomastia e dolori localizzati. E` noto che tumori malignipossono verificarsi durante la terapia con immunosoppressori. Sono stati descritti casi isolati di tumori (per esempio del sistema linfatico e della cute, vedere sopra) in associazione con ta-crolimus. In casi isolati possono verificarsi reazioni allergiche
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
La terapia con tacrolimus richiede un monitoraggio attento in centri do-tati di un laboratorio adeguato e di risorse mediche di supporto. Il farmaco deve essere prescritto, come modifiche della terapia immunosoppressiva devono essere decise, soltanto da mediciesperti nella cura di pazienti trapiantati. Il medico responsabile della terapia di mantenimento deve avere una informazione completa indispensabile per l`assistenza del paziente. La modificadel dosaggio o del livello ematico deve essere decisa solo dal centro responsabile del trapianto del paziente. I pazienti devono essere accuratamente controllati. In particolare, e` richiesto unfrequente controllo del paziente durante i primi mesi post-trapianto. Il monitoraggio dei seguenti parametri deve essere eseguito con regolarita
`:
pressione sanguigna, ECG, controllo della vista,glicemia, livelli ematici di potassio ed altri elettroliti, creatinina, BUN, crasi ematica, valori della coagulazione, valori di funzionalita` epatica. Se si osservano alterazioni clinicamente significati-ve di questi parametri, la dose di tacrolimus deve essere rivista. I test della funzione renale devono essere eseguiti ad intervalli frequenti. In particolare, deve essere controllata la diuresidurante i primi giorni post-trapianto. Se necessario, la dose di tacrolimus deve essere regolata
in conseguenza. Diversi tipi di disturbi neurologici e del sistema nervoso centrale sono stati ri-portati durante la terapia con tacrolimus, Per questo motivo, i pazienti che sviluppano queste reazioni avverse, devono essere controllati molto attentamente. Il verificarsi di gravi sintomi delsistema nervoso centrale deve portare ad una immediata riduzione della dose. In alcuni casi sono stati riportati tremori accentuati e/o una afasia motoria (espressiva) che possono esseresegnali di gravi disturbi del sistema nervoso centrale. Prograf 5 mg/ml Concentrato per soluzione per Infusione endovenosa puo` causare irritazione se somministrato accidentalmente pervia arteriosa o perivasale. Tacrolimus non deve essere somministrato insieme con ciclosporina. Come nel caso di altri potenti farmaci immunosoppressivi, e` stato riportato di pazienti trattaticon tacrolimus che hanno sviluppato malattie linfoproliferative associate ad infezione da EBV. In pazienti passati alla terapia "rescue" con tacrolimus, questo puo` essere attribuibile ad unaeccessiva immunosoppressione precedente la terapia con questo farmaco. I pazienti trattati con tacrolimus come terapia "rescue", non devono ricevere un concomitante trattamento anti-linfocitario. E` stato osservato che bambini minori di 2 anni, EBV negativi, presentano un rischio maggiore di sviluppare malattie linfoproliferative. Pertanto, in questo gruppo di pazienti, primadi iniziare il trattamento con tacrolimus, deve essere indagato il quadro sierologico relativo all`EBV.Durante il trattamento si raccomanda un accurato controllo infettivologico. Prograf 5mg/ml Concentrato per soluzione per Infusione endovenosa contiene olio di ricino idrogenato poliossietilenato, ritenuto fattore scatenante di alcune reazioni anafilattoidi. (queste reazioni simanifestano con rossore del viso e della parte superiore del tronco, senso di calore con rash cutaneo, modifiche della pressione sanguigna e tachicardia, ipotensione, disturbi della circola-zione con cianosi delle labbra e delle unghie, respiro breve e bronco spasmo). Queste reazioni possono verificarsi in tempi e con gravita` diversi da paziente a paziente e possono portare acondizioni di pericolo di vita. E` necessaria quindi cautela con pazienti che hanno in precedenza ricevuto, per via endovenosa o per infusione, preparati contenenti olio di ricino idrogenato po-liossietilenato (come HCO-60) e con pazienti con predisposizioni allergiche. Studi su animali hanno mostrato che il rischio di anafilassi puo` essere ridotto con infusione lenta dei farmacicontenenti olio di ricino idrogenato poliossietilenato o con premedicazione con antiistaminico. Dopo somministrazione prolungata di olio di ricino idrogenato poliossietilenato, e` possibile unaumento della lipidemia seguita da modifiche patologiche del quadro lipoproteico e da una modificazione della viscosita` del sangue e dell`aggregazione degli eritrociti. Prograf capsule rigide(nei diversi dosaggi) non contiene olio di ricino idrogenato poliossietilenato. Durante il trattamento con Prograf, le vaccinazioni possono essere meno efficaci e l`impiego di vaccini vivi at-tenuati deve essere evitato.
AVVERTENZE SPECIALI:
E` necessario che le donne che usano contraccettivi orali ne parlino con il me-dico specialista prima di iniziare la terapia con Prograf. Poiche` la sicurezza di Prograf in donne gravide non e` stata ancora adeguatamente definita, il suo impiego in gravidanza dovrebbe es-sere limitato ai casi in cui i vantaggi che ne derivano superano i potenziali rischi. Prograf e` escreto nel latte materno; e` quindi raccomandabile che le madri non allattino durante la terapiacon Prograf. I pazienti trattati con Prograf che soffrono di disturbi visivi e neurologici non devono guidare ne` usare macchinari pericolosi. Una fiala di Prograf 5 mg/ml Concentrato per Infu-sione endovenosa contiene l=80% in volume di etanolo. Per ogni fiala somministrata, il paziente assume 632,9 mg di etanolo puro. Sono soggetti a rischio i pazienti con malattia epa-tica, gli etilisti cronici, gli epilettici, pazienti con lesioni cerebrali, donne in gravidanza e bambini. Gli effetti di altri farmaci possono essere aumentati. La terapia con Prograf necessita di un at-tento monitoraggio condotto da unita` fornite di adeguate risorse mediche e di laboratorio. Solo medici esperti nell`impiego della terapia immunosoppressiva e nel trattamento di pazienti tra-piantati devono modificare la terapia immunosoppressiva.
INTERAZIONI:
E` stato visto che la somministrazione di tacrolimus con cibi moderatamente gras-si, riduce notevolmente la biodisponibilita` orale del farmaco. Sono disponibili dati clinici limitati sulle interazioni con altri farmaci. Sono stati osservati in vivo livelli plasmatici di tacrolimus au-mentati e diminuiti in pazienti a cui e` stato somministrato concomitantemente metilprednisolone. E` stato pubblicato che danazolo e clotrimazolo (in pastiglie) aumentano i livelli plasmaticidi tacrolimus. Tacrolimus viene metabolizzato dal sistema microsomiale epatico del citocromo P-450 3A4. Sulla base di studi in vitro, i seguenti farmaci possono essere considerati potenzialiinibitori del metabolismo di tacrolimus: bromocriptina, cortisone, ergotamina, eritromicina, etinilestradiolo, fluconazolo, gestodene, josamicina, ketoconazolo, miconazolo, midazolam, nife-dipina, nilvadipina, omeprazolo, tamoxifene, triacetiloleandomicina, verapamil. Non sono stati invece osservati effetti inibitori con aspirina, captopril, cimetidina, ciprofloxacina, diclofenac,doxiciclina, furosemide, glibenclamide, imipramina, lidocaina, paracetamolo, progesterone, ranitidina, sulfametossazolo, trimetoprim, vancomicina. Risultati contrastanti sono stati ottenuticon amfotericina B, ciclosporina, diltiazem, desametazone e prednisolone.Sulla base di considerazioni teoriche, l`impiego contemporaneo dei seguenti farmaci noti per essere attivatori delturnover metabolico del sistema citocromo P-450, puo` portare ad una diminuzione dei livelli ematici di tacrolimus: barbiturici come fenobarbital, fenitoina, rifampicina, carbamazepina, me-tamizolo, isoniazide.Tacrolimus puo` inibire il metabolismo di cortisone e testosterone.Dal momento che tacrolimus potrebbe interferire con gli ormoni sessuali steroidei, l`efficacia deicontraccettivi orali potrebbe diminuire. Tacrolimus e` ampiamente legato alle proteine plasmatiche. Per questo motivo, devono essere prese in considerazione possibili interazioni con altri far-maci noti per avere una grande affinita` con le proteine plasmatiche (per esempio anticoagulanti orali ed antidiabetici orali). Deve essere posta attenzione nell`impiego di tacrolimus con com-posti noti per il loro effetto nefrotossico, come aminoglucosidi, amfotericina B, inibitori della girasi, vancomicina, cotrimossazolo ed antiinfiammatori non steroidei. Quando tacrolimus e`impiegato insieme con sostanze potenzialmente neurotossiche come ganciclovir o aciclovir, la neurotossicita` di questi farmaci puo` essere potenziata. Poiche` tacrolimus puo` causare iperka-liemia o puo` aumentare la iperkaliemia esistente, l`assunzione di potassio a dosi elevate o di diuretici potassio-risparmiatori (per esempio amiloride, triamterene e spironolattone) deve es-sere evitata.
POSOLOGIA:
I dosaggi raccomandati qui di seguito per la somministrazione orale ed endovenosadevono essere considerati come indicazione di massima e quindi modificati solamente dal medico specialista secondo le necessita` individuali del paziente; pertanto il paziente non deve maimodificare la dose o interrompere il trattamento di sua iniziativa. I livelli ematici di tacrolimus possono essere utilizzati come riferimento per eventuali modifiche del dosaggio. Le concentra-zioni ematiche devono essere controllate durante il periodo postoperatorio precoce, durante la terapia di mantenimento, a seguito di variazioni di dosaggio o di schema terapeutico immuno-soppressivo, e nel caso di somministrazione contemporanea di farmaci che possono alterare le concentrazioni ematiche di tacrolimus. Per il monitoraggio dei livelli ematici del farmaco siraccomanda di utilizzare il metodo MEIA. La somministrazione orale di Prograf deve iniziare appena possibile. La dose orale giornaliera deve essere assunta in due dosi (una al mattino e unala sera). Le capsule devono essere ingerite con un liquido, preferibilmente acqua, a stomaco vuoto o almeno un`ora prima o 2-3 ore dopo i pasti.
TRAPIANTO ALLOGENICO DI FEGATO:
La doseendovenosa iniziale di Prograf e` di 0,01-0,05 mg/kg come infusione continua per 24 ore; la somministrazione deve iniziare circa sei ore dopo il completamento dell`operazione. La terapiaorale con Prograf deve iniziare con una somministrazione giornaliera di 0,10-0,20 mg/kg in due
dosi refratte.
TRAPIANTO ALLOGENICO DI RENE:
La dose iniziale orale di Prograf e` di 0,15-0,40 mg/kg al giorno, da somministrare in due dosi refratte. Se la dose non puo` essere somministrata per via orale, si deve somministrare il farmaco per via endovenosa: il dosaggio e` di 0,05-0,10mg/kg come infusione continua per 24 ore. L`infusione deve iniziare entro le 24 ore successive al termine dell`intervento.
E PISODI DI RIGETTO NON RISPONDENTI ALLA TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA CONVENZIONALE:
La terapia deve iniziare con la dose di Prograf raccomandata per la prevenzionedel rigetto di quel particolare allotrapianto. I pazienti convertiti da ciclosporina, devono ricevere
la prima dose di Prograf non prima delle 24 ore successive all`ultima assunzione di ciclospori-na. La somministrazione puo` essere ulteriormente ritardata in presenza di elevati livelli ematici di ciclosporina. CAPSULE RIGIDE Le capsule sono disponibili in blister contenuti in un involucrodi alluminio con bustina di disidratante. Il blister deve essere conservato a temperatura non superiore a 25-oC, in luogo asciutto. Le capsule devono essere tenute nel blister fino al momentodel loro impiego. Dopo apertura dell`involucro di alluminio, le capsule, chiuse nel blister, sono stabili per tre mesi. CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE ENDOVENOSA Il concentrato per in-fusione deve essere protetto dalla luce e mantenuto ad una temperatura inferiore a 25-oC. Una volta aperta la fiala, il suo contenuto deve essere usato immediatamente. Il concentrato per in-fusione non e` compatibile con PVC.
SOVRADOSAGGIO:
L`esperienza di sovradosaggio e` limitata. Non e` disponibile alcun antidoto speci-fico per Prograf. In caso di sospetto sovradosaggio, si deve intervenire con un appropriato trattamento sintomatico. A causa della scarsa solubilita` in acqua e dell`ampio legame con glieritrociti e le proteine del plasma, si prevede che Prograf non sia dializzabile. Non sono disponibili dati di emoperfusione. In casi di intossicazione orale, puo` essere di aiuto la lavanda ga-strica e/o l`uso di adsorbenti come carbone attivato. Il paziente che si dimentica di prendere il farmaco all`ora stabilita, deve cercare di prenderlo immediatamente quando si ricorda; le duedosi giornaliere devono essere sempre separate. Il paziente che per errore assume una dose maggiore di quella prescrittagli, deve avvertire il suo medico.
SCADENZA E NORME DI CONSERVAZIONE:
Capsule: conservare a temperatura inferiore a 25-oC. Unavolta aperto l`involucro di alluminio, le capsule chiuse nel blister sono stabili per tre mesi. Il blister senza involucro deve essere conservato in luogo asciutto. Fiale: conservare a temperaturainferiore a 25-oC. Proteggere dalla luce.