PRANDIN
PRANDIN
1)
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
----------------------------
Prandin 0,5 mg compresse
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
---------------------------------------
Ogni compressa contiene:
Repaglinide 0,5 mg
Per gli eccipienti, vedere 6.1
3)
FORMA FARMACEUTICA:
------------------
Compresse.
Le compresse di repaglinide sono bianche, rotonde, convesse e
stampigliate con il logo Novo Nordisk (bue Api).
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
---------------------
4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
La repaglinide e` indicata per i pazienti con diabete tipo 2
(Diabete Mellito Non Insulino-Dipendente-NIDDM) la cui
iperglicemia non puo` essere piu` a lungo controllata in maniera
soddisfacente tramite dieta, riduzione di peso ed esercizio
fisico. La repaglinide e` indicata anche in combinazione con
metformina nei diabetici tipo 2 che non sono controllati in
maniera soddisfacente con la sola metformina.
Il trattamento deve essere iniziato in aggiunta alla dieta e
all`esercizio fisico per ridurre i livelli di glicemia correlati
ai pasti.
4.2)
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
La repaglinide va somministrata prima dei pasti e va dosata
individualmente al fine di ottimizzare il controllo della
glicemia. Il medico curante deve controllare periodicamente la
glicemia per stabilire la dose minima efficace per il singolo
paziente, in aggiunta al normale automonitoraggio domiciliare
della glicemia e/o della glicosuria effettuato dal paziente
stesso. Per controllare la risposta terapeutica possono essere
utilizzati anche i livelli di emoglobina glicosilata. E`
necessario effettuare il controllo periodico della glicemia per
individuare i casi nei quali non sia stata raggiunta una adeguata
riduzione dei livelli glicemici nonostante la somministrazione di
dosi massimali di farmaco (fallimento primario) e per individuare
i casi nei quali si ha una perdita della capacita` di controllare
adeguatamente la glicemia dopo un primo periodo in cui il farmaco
e` stato efficace (fallimento secondario).
La somministrazione di repaglinide per un breve periodo puo`
essere sufficiente in caso di perdita transitoria del controllo
della glicemia nei diabetici tipo 2 normalmente ben compensati con
la sola dieta.
La repaglinide deve essere assunta subito prima dei pasti
principali (cioe` somministrazione preprandiale).
DOSE INIZIALE
Il dosaggio deve essere determinato dal medico curante in base al
fabbisogno del paziente.
La dose iniziale raccomandata e` di 0,5 mg.
Tra le fasi di aggiustamento della dose devono trascorrere da una
a due settimane circa (in base alla risposta glicemica).
Se i pazienti sono trasferiti da un altro ipoglicemizzante orale,
la dose iniziale consigliata e` 1 mg.
MANTENIMENTO
La massima dose singola consigliata e` di 4 mg, assunta ai pasti
principali.
La massima dose giornaliera totale non deve superare i 16 mg.
GRUPPI SPECIFICI DI PAZIENTI
La repaglinide e` escreta principalmente per via biliare e quindi
non e` sensibile alle malattie renali.
Solo l`8% di una dose di repaglinide e` escreta attraverso i reni
e la clearance plasmatica del prodotto e` ridotta nei pazienti con
insufficienza renale. Poiche` la sensibilita` all`insulina e` piu`
elevata nei diabetici con insufficienza renale, e` opportuno porre
attenzione nell`aggiustare la dose in questi pazienti.
Non sono stati effettuati studi clinici in pazienti con piu` di 75
anni o in soggetti con insufficienza epatica. Consultare la
sezione 4.4.
Nei pazienti debilitati o malnutriti, la dose iniziale e quella di
mantenimento devono essere conservative ed e` richiesto un attento
aggiustamento della dose allo scopo di evitare reazioni
ipoglicemiche.
PAZIENTI TRATTATI CON ALTRI IPOGLICEMIZZANTI ORALI
I pazienti trattati con altri ipoglicemizzanti orali possono
passare direttamente al trattamento con la repaglinide, sebbene
non esista un`esatta relazione di dosaggio tra repaglinide e gli
altri ipoglicemizzanti orali. La massima dose iniziale consigliata
per i pazienti che passano al trattamento con la repaglinide e` di
1 mg da assumere subito prima dei pasti principali.
La repaglinide puo` essere somministrata in associazione con la
metformina, quando la glicemia non e` sufficientemente controllata
con la sola metformina. In questo caso, il dosaggio della
metformina va lasciato invariato, mentre contemporaneamente si
somministra la repaglinide. La dose iniziale della repaglinide e`
di 0,5 mg prima dei pasti principali; l`aggiustamento della
posologia deve essere stabilito sulla base della risposta
glicemica come per la monoterapia.
4.3)
CONTROINDICAZIONI:
* Ipersensibilita` accertata alla repaglinide o ad uno qualsiasi
degli eccipienti di Prandin
* Diabete tipo 1 (diabete mellito insulinodipendente), peptide C
negativo
* Chetoacidosi diabetica, con o senza coma
* Gravidanza e allattamento (vedere sezione 4.6)
* Bambini di eta` inferiore ai 12 anni
* Gravi disfunzioni epatiche
* Assunzione concomitante di gemfibrozil (vedere la sezione 4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d`interazione)
4.4)
AVVERTENZE SPECIALI E OPPORTUNE PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
GENERALI
La repaglinide deve essere prescritta solo in caso che, nonostante
adeguati tentativi di dieta, attivita` fisica e riduzione di peso,
persistano cattivo controllo glicemico e sintomi di diabete.
La repaglinide, come gli altri secretagoghi dell`insulina, puo`
causare ipoglicemia.
Con il passare del tempo in molti pazienti la capacita` di ridurre
la glicemia da parte di un ipoglicemizzante orale diminuisce.
Questo evento puo` dipendere da un aggravamento del diabete o da
una ridotta capacita` di risposta al farmaco. Questa situazione,
conosciuta come fallimento secondario, va distinta dal fallimento
primario nel quale il farmaco e` inefficace sin dall`inizio. Prima
di classificare un paziente come soggetto in fallimento secondario
bisogna aggiustare la dose e valutare l`aderenza alla dieta e
all`esercizio fisico.
La repaglinide agisce attraverso uno specifico sito di legame con
un`azione breve sulle cellule beta. Non sono stati effettuati
studi clinici sull`uso della repaglinide in caso di fallimento
secondario ai secretagoghi dell`insulina.
Non sono stati effettuati studi clinici sulla combinazione con
altri secretagoghi dell`insulina e con l`acarbose.
Non e` stato effettuato alcuno studio di combinazione con insulina
o tiazolidenedioni.
Il trattamento combinato con la metformina e` associato ad un
aumentato rischio di ipoglicemia.
Quando un paziente stabilizzato con un qualsiasi ipoglicemizzante
orale va incontro a stress quali febbre, traumi, infezioni o
interventi chirurgici, si puo` verificare una perdita del
controllo glicemico. In tali casi, puo` essere necessario
sospendere la repaglinide e trattare transitoriamente il paziente
con insulina.
GRUPPI SPECIFICI DI PAZIENTI
Non sono stati effettuati studi clinici in pazienti con alterata
funzione epatica. Non sono stati effettuati studi clinici in
bambini e in adolescenti con meno di 18 anni o in soggetti con
piu` di 75 anni. Pertanto, il trattamento non e` raccomandato in
questi gruppi di pazienti.
4.5) INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI ED ALTRE FORME
D`INTERAZIONE:
Numerosi farmaci sono noti influenzare il metabolismo del
glucosio, percio` il medico deve tener conto di possibili
interazioni:
L`effetto ipoglicemizzante della repaglinide puo` essere aumentato
e/o prolungato dalle seguenti sostanze: gemfibrozil,
claritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, altri farmaci
antidiabetici, gli inibitori delle monoamino ossidasi, i beta-
bloccanti non selettivi, gli inibitori dell`enzima di conversione
dell`angiotensina (ACE-inibitori), i salicilati, i FANS,
l`octeotride, l`alcool e gli steroidi anabolizzanti.
La somministrazione concomitante di gemfibrozil, un inibitore del
CYP2C8, ha aumentato di 8,1 volte l`area sotto la curva (AUC)
della repaglinide e di 2,4 volte la Cmax in volontari sani.
L`emivita e` stata prolungata da 1,3 a 3,7 ore e la concentrazione
plasmatica della repaglinide a 7 ore e` aumentata di 28,6 volte
dall`assunzione di gemfibrozil. L`assunzione concomitante di
gemfibrozil e repaglinide e` controindicata (vedere la sezione 4.3
Controindicazioni).
L`effetto del ketoconazolo, un inibitore potente e competitivo del
CYP3A4, sulla farmacocinetica della repaglinide e` stato studiato
in soggetti normali. La somministrazione contemporanea di 200 mg
di ketoconazolo aumenta l`area sotto la curva (AUC) della
repaglinide del 15% e la Cmax del 16%. La somministrazione
contemporanea di 100 mg di itraconazolo su volontari sani ha
evidenziato che l`AUC aumenta del 40%. Non si e` osservato alcun
effetto significativo sui livelli di glucosio su volontari sani.
In uno studio sulla interazione tra farmaci condotto su volontari
sani, la somministrazione contemporanea di 250 mg di
claritromicina, un inibitore meccanico del CYP3A4, aumenta l`AUC
della repaglinide del 40% e la Cmax del 67%, aumenta l`incremento
medio dell`AUC dell`insulina sierica del 51% e la concentrazione
massima del 61%. Non e` ancora chiaro l`esatto meccanismo di tale
interazione.
Gli agenti Beta-bloccanti possono mascherare i sintomi
dell`ipoglicemia.
La somministrazione concomitante di altre sostanze che sono
metabolizzate dal CYP3A4 come la cimetidina, la nifedipina e gli
estrogeni, non hanno alterato l`assorbimento e la distribuzione
della repaglinide durante somministrazioni multiple nei soggetti
sani. In uno studio sulla interazione tra farmaci condotto su
volontari sani, la simvastatina non ha alterato l`esposizione alla
repaglinide. Tuttavia la Cmax media e` aumentata del 25% con
un`altissima variabilita` (95% CI 0,95-1,68).
L`importanza clinica di questa osservazione non e` chiara.
In uno studio sulla interazione tra farmaci condotto su volontari
sani, la rifampicina ha ridotto l`area sotto la curva (AUC) della
repaglinide del 25%. L`importanza clinica di questa osservazione
non e` chiara.
La repaglinide non ha determinato effetti clinici di rilievo sulle
proprieta` farmacocinetiche della digossina, della teofillina o
del warfarin allo stadio stazionario, quando somministrata a
volontari sani. Quindi in caso di somministrazione concomitante
della repaglinide con questi farmaci, non e` necessario eseguire
aggiustamenti del dosaggio.
L`effetto ipoglicemizzante della repaglinide puo` essere ridotto
dalle seguenti sostanze: contraccettivi orali, tiazidi,
corticosteroidi, danazolo, ormoni tiroidei e simpaticomimetici.
Quando questi farmaci sono aggiunti o eliminati dalla terapia di
un paziente trattato con la repaglinide e` necessario controllare
attentamente il paziente per verificare eventuali modifiche del
controllo glicemico.
Deve essere presa in considerazione una potenziale interazione
quando la repaglinide e` usata con altri farmaci anch`essi secreti
soprattutto attraverso la bile.
4.6)
GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO:
Non vi sono studi sulla repaglinide durante la gravidanza e
l`allattamento. Pertanto non puo` essere definita la sicurezza in
gravidanza. Fino ad oggi la repaglinide non ha mostrato effetti
teratogeni sugli animali da esperimento. In ratti esposti ad alte
dosi durante l`ultimo periodo della gravidanza e durante
l`allattamento e` stata osservata embriotossicita`, anomalo
sviluppo degli arti nei feti e nei piccoli in allattamento. La
repaglinide e` stata rilevata nel latte degli animali da
esperimento. Per tale ragione la repaglinide deve essere evitata
durante la gravidanza e non deve essere usata durante
l`allattamento.
4.7) EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE VEICOLI E SULL`USO DI
MACCHINE:
Informare i pazienti di adottare le necessarie precauzioni per
evitare la comparsa di un episodio ipoglicemico durante la guida.
Cio` e` particolarmente importante in coloro che hanno una ridotta
o assente consapevolezza dei sintomi premonitori dell`ipoglicemia
o con frequenti episodi di ipoglicemia. In queste circostanze la
guida deve essere sconsigliata.
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
Sulla base dell`esperienza con la repaglinide e con altri
ipoglicemizzanti, sono stati osservati i seguenti effetti
collaterali: La frequenza degli effetti e` definita come rara
(maggiore 1/10,000, minore 1/1,000) e molto rara (minore
1/10,000).
ALTERAZIONI DEL METABOLISMO E DELLA NUTRIZIONE
Rare: Ipoglicemia
Come con gli altri ipoglicemizzanti, dopo la somministrazione con
la repaglinide sono state rilevate reazioni ipoglicemiche. Queste
reazioni sono per la maggior parte lievi e facilmente trattabili
con carboidrati. Nei casi piu` gravi invece puo` essere necessario
somministrare glucosio per infusione. L`insorgenza di queste
reazioni dipende, come in ogni terapia per il diabete, da fattori
individuali come le abitudini alimentari, il dosaggio del farmaco,
l`attivita` fisica e situazioni di stress (vedere anche la sezione
4.4, Speciali avvertenze e opportune precauzioni d`impiego).
Durante l`esperienza di post-marketing sono stati riportati casi
di ipoglicemia in pazienti trattati con terapie combinate
contenenti metformina o tiazolidinedione.
DISTURBI DELL`APPARATO GASTROINTESTINALE
Rari: dolori addominali e nausea
Molto rari: diarrea, vomito e stitichezza
Durante le sperimentazioni cliniche sono stati riportati disturbi
gastrointestinali come dolore addominale, diarrea, nausea, vomito
e stitichezza. L`entita` e la gravita` di questi sintomi non e`
stata diversa da quella rilevata con gli altri secretagoghi orali
dell`insulina.
ALTERAZIONI DELLA CUTE E ANNESSI
Rare: Allergia
Possono verificarsi reazioni di ipersensibilita` cutanea come
prurito, rash cutanei e orticaria. Non c`e` tuttavia motivo di
sospettare un`allergia crociata con le sulfaniluree a causa della
diversita` della struttura chimica.
DISTURBI OCULARI
Molto rari: Disturbi della vista
Si e` osservato che le variazioni dei livelli di glicemia possono
provocare disturbi transitori della vista, specialmente all`inizio
del trattamento. Questi disturbi sono stati riportati solo in
rarissimi casi dopo l`inizio del trattamento con la repaglinide e
in corso di sperimentazioni cliniche non hanno mai richiesto
interruzione del trattamento col farmaco.
ALTERAZIONI EPATICHE
Molto rare: Aumento degli enzimi epatici
Durante il trattamento con la repaglinide sono stati riportati
casi isolati di aumento degli enzimi epatici, per la maggior parte
lievi e transitori e solo pochissimi pazienti sono stati costretti
ad interrompere la terapia. In casi molto rari e` stata riportata
una grave disfunzione epatica in cui, tuttavia, erano implicate
anche altre cause e non e` stata stabilita una relazione causale
con la repaglinide.
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
La repaglinide e` stata somministrata con aumenti settimanali
della dose da 4 a 20 mg quattro volte al di` per un periodo di 6
settimane. Non sono emersi dati di rilievo riguardanti la
sicurezza del farmaco. Poiche` in questo studio si e` evitata
l`insorgenza di ipoglicemia con aumento dell`apporto calorico, un
relativo sovradosaggio puo` causare un`eccessiva riduzione
glicemica con conseguente sviluppo di sintomi ipoglicemici
(vertigini, sudorazione, tremori, cefalea, ecc.). In questi casi,
si raccomanda di prendere le opportune misure d`intervento per
correggere la riduzione della glicemia (carboidrati per via
orale). L`ipoglicemia piu` grave associata a convulsioni, perdita
di coscienza o coma deve essere trattata con glucosio e.v.
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
-------------------------
5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:
Categoria farmaco-terapeutica: Carbamoilmetil derivato dell`acido
benzoico (codice
ATC:
A 10E X02)
La repaglinide e` un nuovo secretagogo orale a breve durata
d`azione. La repaglinide riduce rapidamente i livelli di glicemia
stimolando la secrezione di insulina da parte del pancreas, un
effetto che dipende dal funzionamento delle cellule beta delle
isole pancreatiche.
La repaglinide chiude i canali ATP potassio-dipendenti della
membrana delle cellule beta attraverso una proteina bersaglio
diversa da quella di altri secretagoghi. Questa azione depolarizza
le cellule beta e provoca l`apertura dei canali del calcio. Il
risultante aumento del flusso di calcio stimola la secrezione
delle cellule beta.
Nei pazienti con diabete tipo 2, la secrezione insulinica in
risposta ai pasti si verifica entro 30 minuti dalla
somministrazione orale della repaglinide. Questa azione provoca la
riduzione della glicemia durante tutto il periodo influenzato dai
pasti. L`aumento dei livelli di insulina non perdura oltre la
durata del pasto. I livelli plasmatici della repaglinide
diminuivano rapidamente, facendo riscontrare basse concentrazioni
del farmaco 4 ore dopo la somministrazione nel plasma dei
diabetici tipo 2.
Nei pazienti con diabete tipo 2, e` stata rilevata una riduzione
dose-dipendente della glicemia con dosi di repaglinide da 0,5 a 4
mg.
I risultati degli studi clinici hanno dimostrato che la
somministrazione ottimale della repaglinide va effettuata in
relazione ai pasti principali (somministrazione preprandiale).
Normalmente la repaglinide va assunta 15 minuti prima del pasto,
ma il momento dell`assunzione puo` oscillare da subito prima a 30
minuti prima del pasto.
5.2)
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE:
La repaglinide e` rapidamente assorbita nel tratto
gastrointestinale, provocando un altrettanto rapido aumento della
concentrazione plasmatica del farmaco. Il picco plasmatico si
verifica entro un`ora dalla somministrazione. Dopo aver raggiunto
il picco massimo, il livello plasmatico diminuisce rapidamente e
la repaglinide e` eliminata in 4-6 ore. L`emivita di eliminazione
plasmatica e` di circa un`ora.
La repaglinide e` caratterizzata da una biodisponibilita` media
assoluta del 63% (CV 11%), da un basso volume di distribuzione, 30
L (compatibile con la distribuzione dentro i fluidi
intercellulari) e da una rapida eliminazione ematica.
Negli studi clinici e` stata trovata un`elevata variabilita`
interindividuale nelle concentrazioni plasmatiche della
repaglinide (60%). La variabilita` intraindividuale e` bassa o
moderata (35%) e poiche` la posologia della repaglinide deve
essere aggiustata sulla base della risposta clinica, l`efficacia
non e`influenzata da variabilita` interindividuali.
La somministrazione di repaglinide determina una concentrazione
plasmatica piu` elevata nei pazienti con insufficienza epatica e
nei diabetici tipo 2 anziani. L`area sotto la curva (
AUC:
media +/-
SD) dopo la somministrazione di una dose singola di 2 mg (4 mg nei
pazienti con insufficienza epatica) era di 31,4 ng/ml/ora (+/-
28,3) nei volontari sani, 304,9 ng/ml/ora (+/- 228,0) nei pazienti
con insufficienza epatica e 117,9 ng/ml/ora (+/- 83,8) nei
diabetici tipo 2 anziani.
Dopo 5 giorni di trattamento con repaglinidi (2 mg x 3 volte al
giorno) in pazienti con grave insufficienza renale (clearance
della creatinina: 20-39 ml/min.), i risultati mostravano un
aumento significativo di 2 volte della concentrazione di
repaglinide (AUC) e della sua emivita (t/2) rispetto a quella
riscontrata nei soggetti con funzione renale normale.
Nell`uomo la repaglinide ha un elevato legame con le proteine
plasmatiche (superiore al 98%).
Non sono state osservate differenze clinicamente significative
nella farmacocinetica della repaglinide quando questa veniva
somministrata 0,15 o 30 minuti prima di un pasto o in condizioni
di digiuno.
La repaglinide e` quasi completamente metabolizzata a livello
epatico e nessuno dei metaboliti finora testati ha determinato
effetti ipoglicemizzanti di rilevanza clinica.
La repaglinide e i suoi metaboliti sono escreti primariamente per
via biliare. Una piccolissima frazione (meno dell`8%) della dose
somministrata compare nelle urine, soprattutto come metaboliti.
Meno dell`1% dei metaboliti e` presente nelle feci.
5.3)
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA:
I dati preclinici non hanno messo in evidenza particolari rischi
per l`uomo sulla base degli studi convenzionali sulla sicurezza
farmacologica, tossicita` a dosi ripetute, genotossicita` e
potenzialita` carcinogenetica.
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
--------------------------
6.1)
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI:
Cellulosa microcristallina (E460)
Fosfato di calcio monoidrogenato, anidro
Amido di mais
Amberlite (polacrin potassio)
Povidone (polividone)
Glicerolo 85%
Magnesio stearato
Meglumina
Poloxamer
6.2)
INCOMPATIBILITA`:
Nessuna conosciuta.
6.3)
PERIODO DI VALIDITA`:
5 anni.
6.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
Conservare nella confezione originale e tenere il contenitore
accuratamente chiuso per tenerlo al riparo dall`umidita`.
6.5)
NATURA E CONTENUTO DELLA CONFEZIONE:
Il contenitore per compresse consiste in una bottiglia
(polietilene bianco ad alta densita`) con un tappo a vite bianco
(in polipropilene), contenente 100 o 500 compresse. La confezione
in blister (alluminio/alluminio) contiene rispettivamente 30, 90,
120 e 360 compresse.
E` possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6)
ISTRUZIONI PER L`IMPIEGO E LA MANIPOLAZIONE:
Non pertinenti.
7)
TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
--------------------------------------------------------
Novo Nordisk A/S
Novo Alle`
2880 Bagsvaerd
Danimarca
8) NUMERO(I) DELL`AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
---------------------------------------------------------------
ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
---------------------------
EU/1/00/162/001-006
9) DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/
RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE:
-----------------------------------------------------------
29 Gennaio 2001
10)
DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
---------------------------
(GIOFIL MAGGIO 2003)