PLATINEX
BRISTOL-MYERSSQUIBB SpAPRINCIPIO ATTIVO:
Cisplatino.
ECCIPIENTI:
Cloruro di sodio, mannitolo, acido cloridrico.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Farmaco antineoplastico.
INDICAZIONI:
Platinex puo` esser usato come terapia palliativa nelle seguenti indicazioni. TUMORI METASTATICI DEL TESTICOLO. Sono state eseguite associazioni chemioterapiche in pazienti con tu-mori metastatici del testicolo gia` trattati con terapia radiante e/o chirurgica. Un`associazione
chemioterapica e` costituita da Platinex, bleomicina solfato e vinblastina solfato. T UMORI METASTATICI DELL`OVAIO. Sono state eseguite associazioni chemioterapiche in pazienti con tumori me-tastatici dell`ovaio gia` trattate con terapia radiante e/o chirurgica. Un`associazione
chemioterapica e` costituita da Platinex e adriamicina e/o ciclofosfamide. Come singolo agenteterapeutico e` indicato come terapia di seconda scelta in pazienti con tumori metastatici dell`ovaio refrattari alla chemioterapia standard e che non abbiano ricevuto precedentemente terapiacon Platinex. C
ANCRO AVANZATO DELLA VESCICA. E` indicato come singolo agente terapeutico neipazienti affetti da cancro della vescica avanzato non piu` suscettibili a trattamento radiante e/o
chirurgico. CARCINOMA DELLA TESTA E DEL COLLO. E` indicato in seguito a terapia chirurgica e/oradiante in pazienti affetti da carcinoma della testa e del collo in associazione ad altri chemioterapici in combinazioni stabilite.
CONTROINDICAZIONI:
E` controindicato nei pazienti che abbiano manifestato reazioni allergiche aPlatinex o agli altri farmaci contenenti platino. E` controindicato in pazienti con preesistente alterata funzionalita` renale ed uditiva. Non deve essere somministrato a pazienti mielodepressi.Gravidanza e allattamento.
EFFETTI INDESIDERATI:
NEFROTOSSICITA`. I danni renali indotti da Platinex e l`insufficienza renale cumu-lativa costituiscono la principale limitazione di dosaggio di questo farmaco. Tossicita` renale e` stata osservata nel 28-36% dei pazienti trattati con singola dose da 50 mg/m 2 di Platinex. E`stata dapprima osservata nella seconda settimana successiva alla somministrazione con elevazione dell`azotemia, creatinina, acido urico sierico e/o diminuzione della clearance della cre-atinina. Sono stati, inoltre, osservati casi di microematuria. L`alterazione della funzionalita` renale e` stata associata a danni dei tubuli renali. La somministrazione di Platinex viene effettuata in-sieme a mannitolo e liquidi in modo da essere somministrata entro 6-8 ore per poter ridurre cosi` la nefrotossicita`. La tossicita` renale, puo`, comunque verificarsi anche dopo questi accor-gimenti. O
TOTOSSICITA`. In una percentuale superiore al 31% dei pazienti trattati con una singoladose di Platinex da 50 mg/m
2 l`ototossicita` si e` manifestata con tinnito e/o perdita dell`udito per
l`alta frequenza (4.000 a 8.000 Hz.). Nei bambini le reazioni ototossiche sono piu` gravi. La per-dita dell`udito puo` essere sia unilaterale che bilaterale e tende ad essere piu` frequente e piu` grave con il proseguimento del trattamento. Non e` stato accertato se l`ototossicita` indotta daPlatinex sia reversibile. E` stata riportata tossicita` vestibolare. E
MATOLOGIA. In alcuni pazienti trat-tati con Platinex si puo` osservare una diminuzione dei mielociti. Il massimo abbassamento delle
piastrine e dei leucociti circolanti si osserva dopo 18-23 giorni (varia da 7,5 a 45). Nella mag-gior parte dei pazienti il recupero avviene entro il 39-o giorno (varia da 13 a 62). Leucopenia e trombocitopenia sono piu` marcate con la somministrazione di alte dosi ( > 50 mg/m2). L`ane-mia (diminuzione di emoglobina > 2 grammi/100 ml) si e` verificata con frequenza quasi simile a quella della leucopenia e trombocitopenia. Platinex ha mostrato di alterare la superficie deiglobuli rossi, da cio` causandosi episodi di anemia emolitica positivi al test di Coombs. L`incidenza, la gravita` e la relativa importanza di questo effetto confrontate con altre tossicita` ema-tologiche, non sono state stabilite, ma la possibilita` di un processo emolitico dovra` essere considerato in ogni paziente sottoposto a terapia con cisplatino nel quale si verifichi un`inspie-gabile diminuzione dei livelli di emoglobina. Il processo emolitico e` reversibile con l`interruzione della terapia. Lo sviluppo di leucemia acuta in concomitanza all`uso di Platinex e` stato riportatoraramente nell`uomo, considerando anche che il prodotto era stato generalmente somministrato in combinazione con altri agenti leucemogeni. TRATTO GASTROINTESTINALE. Nausea marcata evomito si osservano in quasi tutti i pazienti sottoposti al trattamento con Platinex e talvolta questi sintomi sono cosi` gravi da dover procedere alla sospensione del trattamento. La nausea edil vomito, generalmente, iniziano entro una/quattro ore dal trattamento e perdurano per 24 ore. Nausea ed anoressia di diverso grado possono persistere per un periodo talvolta superiore aduna settimana dopo il trattamento. Sono stati riportati anche casi di diarrea. E
LETTROLITI DEL SIERO. In pazienti trattati con Platinex si e` verificata ipomagnesiemia, ipocalcemia ed ipodosfate-mia, correlati probabilmente ed un danno tubulare. Tetania e` stata riportata occasionalmente
nei pazienti con ipocalcemia ed ipomagnesiemia. Normalmente i livelli sierici degli elettroliti ri-tornano ai valori normali dopo somministrazioni enovenose supplementari e dopo la sospensione della somministrazione di Platinex. E` stata riportata anche una patologia simile allasindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico. I
PERURICEMIA. E` stato osservatoche l`iperuricemia si manifesta con la stessa frequenza dell`aumento dei valori dell`azotemia e
della creatinina sierica. E` piu` marcata dopo somministrazione di dosi superiori a 50 mg/m2, edi massimi livelli di acido urico si manifestano generalmente dopo 3-5 giorni dalla somministrazione del farmaco. Un trattamento con allopurinolo puo` dimostrarsi efficace nella riduzione deilivelli di acido urico. N
EUROTOSSICITA`. In alcuni pazienti e` stata osservata neurotossicita`, gene-ralmente caratterizzata da neuropatie periferiche. Sono anche stati osservati, casi di perdita di
gusto e del senso dello spazio. Le neuropatie indotte da Platinex possono verificarsi dopo trat-tamenti prolungati (da 4 a 7 mesi); la sintomatologia neurologica e` stata tuttavia osservata dopo la somministrazione di una singola dose. Il trattamento con Platinex deve essere sospeso nonappena questa sintomatologia viene osservata. I dati preliminari fanno ritenere che le neuropatie periferiche siano in alcuni pazienti irreversibili. Sono stati riportati crampi muscolari, improvvisie di breve durata. Questi sono stati generalmente osservati in pazienti ai quali era stata somministrata una dose cumulativa relativamente alta di Platinex, e che presentavano neuropatiaperiferica di stadio relativamente avanzato. T
OSSICITA` OCULARE. In pazienti trattati con Platinexalle dosi standard raccomandate, sono stati riportati raramente: neurite ottica, edema della papilla del nervo ottico e cecita` cerebrale. Miglioramento e/o totale recupero si ottengono gene-ralmente con l`interruzione della terapia. In tal caso sono stati impiegati steroidi con o senza mannitolo; senza pero` confermarne l`efficacia. Offuscamento della vista e percezione alteratadei colori sono stati riportati a seguito di somministrazione di Platinex a dosaggi superiori o ad intervalli piu` brevi di quelli raccomandati. REAZIONI DI TIPO ANAFILATTICO. Reazioni di tipo anafilat-tico probabilmente indotte da Platinex, sono state raramente osservate nei pazienti precedentemente sottoposti a trattamento con Platinex. Le reazioni comprendono edemi facciali, dispnea,tachicardia e ipotensione che si manifestano entro pochi minuti dalla somministrazione del farmaco. Tutte le reazioni possono essere controllate con epinefrina, corticosteroidi ed antistami-nici somministrati per via endovenosa. T
OSSICITA` EPATICA. Durante la terapia con Platinex,somministrato alle dosi raccomandate, si possono verificare aumenti transitori degli enzimi
epatici e della bilirubina. ALTRE TOSSICITA`. Raramente sono state riportate tossicita` vascolari conla somministrazione di Platinex in associazione ad altri agenti antineoplastici. Le reazioni sono clinicamente eterogenee e possono includere: infarto del miocardio, ictus cerebrale, microangiopatia trombotica (sindrome uremico emolitica) o arterite cerebrale, la cui natura e` legata adiversi meccanismi d`azione. Sono stati riportati anche casi di Sindrome di Raynaud in pazienti trattati con una combinazione di bleomicina, vinblastina, con o senza Platinex. E` stato ipotizzato che lo sviluppo di ipomagnesiemia in coincidenza all`uso di Platinex possa essere un fattore ag-giuntivo, sebbene non essenziale, associato a tale reazione. Comunque, al momento, non e`
chiaro se la causa della Sindrome di Raynaud, nei suddetti casi, sia stata la malattia, la conseguente compromissione vascolare, la bleomicina, la vinblastina, l`ipomagnesiemia o la combi-nazione di alcuni di questi fattori. Altre tossicita` raramente riportate sono: anormalita` cardiache,
singhiozzo, elevata amilasi sierica e rash. E` stata riportata anche alopecia. A seguito di somministrazione accidentale nei tessuti perivascolari, e` stata raramente riportata tossicita` localedei tessuti molli. La severita` di tali reazioni dipende dalla concentrazione della soluzione e puo`
risultare in cellulite, fibrosi e necrosi.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Platinex induce nefrotossicita`, diminuzione di mielociti ed ototossicita` che possono aggravare una preesistente alterata funzione degli organi interessati. Poiche` si os-serva ototossicita` da cumulo un test audiometrico dovrebbe essere eseguito prima e durante il
trattamento. Settimanalmente occorre verificare la crasi ematica. Periodicamente occorre monitorare la funzionalita` epatica. Occorre regolarmente fare un controllo neurologico.
AVVERTENZE SPECIALI:
Deve essere somministrato sotto controllo medico specialistico, esclusivamente in centri specializzati e opportunamente attrezzati. Prima di iniziare il trattamento con Pla-tinex e prima di ogni successiva somministrazione occorre valutare l`azotemia, la creatinina
sierica e la clearance della creatinina in quanto la tossicita` renale di Platinex e` cumulativa. La somministrazione contemporanea di antibiotici aminoglucosidici puo` potenziare la nefrotossi-cita` di Platinex. La tossicita` renale si aggrava con il ripetersi dei cicli di trattamento. Ai dosaggi
raccomandati, non deve essere somministrato con frequenza inferiore alle 3/4 settimane. Lafunzionalita` renale deve ritornare alla norma prima di somministrare la dose successiva. E` stata segnalata grave neuropatia in pazienti sottoposti a regimi terapeutici con dosaggi, o frequenzadelle somministrazioni, maggiori di quelli raccomandati. Tali neuropatie possono essere irreversibili e si manifestano come parestesie a guanto, mancanza di riflessi, perdita delle sensazioni propriocettive e vibratorie. Sono stati riportati anche episodi di perdita della funzione motoria. La ototossicita`, che puo` rilevarsi in maniera piu` pronunciata nei bambini e si manifestacon tinnito e/o diminuzione di udito alle alte frequenze, e` significativa. Poiche` l`ototossicita` e` cumulativa, i tests audiometrici debbono essere eseguiti prima di iniziare la terapia e prima di ogni successiva somministrazione di Platinex. Sono state riferite reazioni di tipo anafilattico, qualiedema facciale, broncospasmo, tachicardia ed ipotensione. Queste reazioni sono comparse
entro pochi minuti dalla somministrazione di Platinex e sono state trattate con epinefrina, ste-roidi ed antistaminici. Platinex e` mutagenico nei batteri e produce alterazioni cromosomiche nelle culture tissutali. In studi condotti sugli animali, Platinex si e` dimostrato carcinogenico. Losviluppo di leucemia acuta in concomitanza alla somministrazione di Platinex e` stato raramente riscontrato nell`uomo, considerando anche che il prodotto era stato generalmente somministrato in combinazione con altri agenti leucemogeni.
G RAVIDANZA:
Somministrato durante la gravidanza, Platinex puo` causare danni al feto. Platinex si e` dimostrato teratogenico edembriotossico nei topi. Le pazienti dovranno essere avvertite di non iniziare una gravidanza. Se
il prodotto viene somministrato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta durante la terapia, questa dovra` essere informata dei rischi potenziali per il feto.
ALLATTAMENTO:
Cisplatinoe` escreto nel latte materno; le pazienti in terapia con cisplatino non dovranno allattare. E
FFETTI SULLA GUIDA E SULL`USO DI MACCHINE:
Gli effetti collaterali, in particolare l`emesi e la mielodepres-sione, non consentono generalmente una normale vita di relazione o di lavoro durante la terapia.
INTERAZIONI:
I livelli plasmatici dei prodotti anticonvulsivanti, durante la terapia con cisplatino,possono essere inferiori alla soglia terapeutica. In uno studio randomizzato sul cancro dell`ovaio in fase avanzata, la durata della risposta e` stata negativamente influenzata quando la piridossinae` stata somministrata con altretamina (exametilmelamina) e Platinex.
POSOLOGIA:
L`ago e/o il set di perfusione non devono contenere parti di alluminio che possanovenire in contatto con Platinex. L`alluminio reagirebbe con il farmaco causando un precipitato e perdita di attivita`. TUMORI METASTATICI DEL TESTICOLO. Il dosaggio nel trattamento del carcinoma metastatico del testicolo in combinazione con altri agenti chemioterapici e` di 20 mg/m2 i.v., per5 giorni consecutivi ogni 3 settimane, ripetuti per 3 cicli. T
UMORI METASTATICI DELL`OVAIO. Il do-saggio nel trattamento dei tumori metastatici dell`ovaio in combinazione con altri agenti chemioterapici e` di 75-100 mg/m2 i.v., ogni 4 settimane. Come agente monochemioterapico, Platinexdeve essere somministrato alla dose di 100 mg/m
2 i.v. ogni 4 settimane. CANCRO AVANZATO DELLA VESCICA. Deve essere somministrato come agente monochemioterapico alla dose di 50-70mg/m
2 i.v. ogni 3/4 settimane secondo i casi e a giudizio del medico. Nei pazienti pre-trattati,
somministrare una dose iniziale di 50 mg/m2 da ripetere ogni 4 settimane. CARCINOMA DELLA TESTA E DEL COLLO. Il dosaggio per il trattamento del carcinoma della testa e del collo, in associa-zione con altri agenti chemioterapici, e` di 50-75 mg/m
2, in dose singola endovenosa, ogni 3-4
settimane. DURATA DEL TRATTAMENTO. Secondo prescrizione medica.
ISTRUZIONI PER L`USO E LA MANIPOLAZIONE:
Per la somministrazione di Platinex occorre tener presente: Platinex deve essere somministrato in soluzione per uso endovenoso contenente almeno 0,3% di cloruro di sodio. Questa percentuale di ione cloro e` indispensabile per mantenere Platinexstabile in soluzione. Pertanto, Platinex puo` essere ulteriormente diluito in soluzione salina 0,9%
o in soluzione fisiologica 1/2 o 1/3 N con destrosio al 5%. Una diuresi di 100 cc/h o superiore, e` in grado di minimizzare la nefrotossicita` indotta da Platinex. Cio` puo` essere favorito da unapreidratazione con 2 litri di soluzione per via venosa seguita da post-idratazione (2500 ml m
24 h). Se l`idratazione non e` in grado di provocare un`adeguata diuresi puo` essere somministra-to un diuretico osmotico quale il mannitolo. La dose di 60 mg/m
2 di Platinex somministrata in
1-2 ore e` stata ben tollerata. Dosaggi superiori debbono essere somministrati in un tempo di 6- 8 ore con adeguata quantita` di liquido in modo da mantenere una diuresi valida prima e dopola somministrazione di Platinex. La somministrazione di Platinex puo` provocare uno squilibrio
degli elettroliti e causare sintomi di ipomagnesiemia. E` opportuno pertanto il monitoraggio degli elettroliti sierici prima, durante e dopo ogni ciclo di terapia con Platinex. La successiva dose diPlatinex non deve essere somministrata fino a quando il valore della creatinina sierica non sia
inferiore a 1,5 mg/ml e/o il valore dell`azotemia non sia inferiore a 25 mg/100 ml. La dose successiva non deve, inoltre, essere somministrata fino a quando gli elementi corpuscolati del san-gue non siano ad un livello accettabile (piastrine
3 100.000/mm3, WBC3 4.000 mm3). Inoltre la
successiva dose di Platinex non deve essere somministrata prima che un esame audiometriconon abbia accertato valori entro i limiti della norma. Sciogliere Platinex in 10 ml o 50 ml di acqua
distillata per iniezioni USP. Ogni ml della soluzione ottenuta conterra` 1 mg di Platinex. La soluzione ricostituita come indicato sara` limpida ed incolore. La soluzione ricostituita puo` esseresomministrata solo per via endovenosa o per infusione in un periodo superiore alle 6-8 ore.
Come per altri prodotti potenzialmente tossici occorre cautela nella manipolazione della polvere e nella preparazione della soluzione di Platinex. Nel caso di contatto cutaneo del farmaco pos-sono verificarsi reazioni locali. E` necessario far uso di guanti. Nel caso che la polvere o la soluzione di Platinex venissero a diretto contatto con la pelle o le mucose occorre lavare immediatamente la zone con acqua e sapone.
SOVRADOSAGGIO:
Occorre cautela per evitare l`involontario sovradosaggio da Platinex. Sovradosag-gio acuto con Platinex puo` causare insufficienza renale, insufficienza epatica, sordita`, tossicita` oculare (incluso distacco della retina), mielodepressione rilevante, nausea e vomito marcati e/o neurite. Inoltre, a seguito di sovradosaggio, si puo` verificare il decesso. Non sono stati stabiliti validi antidoti per sovradosaggio da Platinex. L`emodialisi, anche quando iniziata 4 ore dopol`eccessiva somministrazione di Platinex, sembra avere un effetto minimo nel rimuovere il platino dal corpo a causa della rapida ed alta capacita` di Platinex di legarsi alle proteine. La gestio-ne del sovradosaggio dovra` contemplare misure generali di supporto per sostenere il paziente durante gli eventi tossici che possono verificarsi.
SCADENZA E NORME DI CONSERVAZIONE:
Le fiale chiuse contenenti la polvere essicata debbono es-sere conservate a temperatura ambiente ed il prodotto rimane stabile per almeno 2 anni.
STABILITA`:
La soluzione ricostituita e` stabile per 20 ore a temperatura ambiente (25-oC). Se la so-luzione non verra` utilizzata entro 6 ore dalla diluizione, proteggere dalla luce. Una volta ricostituita, la soluzione deve essere conservata a temperatura ambiente. Se la soluzione ricostituitaviene conservata in frigorifero si formera` una cristallizzazione dei principi attivi. Platinex, ulteriormente diluito con: cloruro di sodio 0,9%; cloruro di sodio 0,9%, mannitolo e destrosio al 5%; cloruro di sodio 0,33%, mannitolo e destrosio al 5%; e` stabile per 6-8 ore a temperatura am-biente. Se la soluzione non verra` utilizzata entro 6 ore dalla diluizione, proteggere dalla luce.