PHAREPA
PHAREPA
1)
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
----------------------------
PHAREPA 5000U.I./1 ML soluzione iniettabile per uso
sottocutaneo
PHAREPA 25000U.I./5 ML soluzione iniettabile per uso
endovenoso, fiale/flaconcino
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
---------------------------------------
PHAREPA 5000 U.I./1 ML SOLUZIONE INIETTABILE
Ogni fiala da 1 ml contiene:
PRINCIPIO ATTIVO:
Eparina sodica F.U. 5.000 U.I.
PHAREPA 25000 U.I./5 ML SOLUZIONE INIETTABILE
Ogni fiala da 5 ml contiene:
PRINCIPIO ATTIVO:
Eparina sodica F.U. 25.000 U.I.
3)
FORMA FARMACEUTICA:
------------------
Soluzione iniettabile per uso sottocutaneo.
Soluzione iniettabile per uso endovenoso.
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
---------------------
4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
Profilassi e terapia della malattia tromboembolica venosa ed
arteriosa.
4.2)
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
Secondo prescrizione medica.
Quando si somministra eparina sodica o calcica a dose
anticoagulante, il loro dosaggio dovrebbe essere determinato con
frequenti test di coagulazione. Se i test di coagulazione sono al
di sopra dell`intervallo terapeutico o se si verificano emorragie,
la dose dovrebbe essere ridotta o, se del caso, l`eparina dovrebbe
essere sospesa (vedi avvertenze speciali e precauzioni per l`uso).
AZIONE ANTAGONISTA DELLA PROTAMINA
La protamina serve per la rapida neutralizzazione dell`attivita`
dell`eparina, in caso di sanguinamento significativo. La quantita`
richiesta dipende dal tasso ematico di eparina somministrata e dal
tempo intercorso dall`iniezione. La somministrazione di protamina
deve essere fatta in infusione lenta endovenosa; 50 mg di
protamina neutralizzano 5.000 UI di eparina.
La dose di protamina che si deve somministrare per neutralizzare
un bolo eparinico cala in proporzione al tempo trascorso dalla
somministrazione del bolo (subito dopo il bolo il 100% della dose,
dopo 1 ora il 50%, dopo 2 ore il 25%).
La dose di protamina da somministrare in caso di infusione
continua di eparina e` quella utile per neutralizzare le UI di
eparina infuse nelle ultime 4 ore.
In caso di trattamento con eparina calcica sottocute a dose
anticoagulante si deve somministrare una dose di protamina per
neutralizzare circa il 25% della ultima dose eparinica, ripetendo
tale somministrazione ogni 3 ore fino a 4 volte.
4.3)
CONTROINDICAZIONI:
L`eparina sodica o calcica non deve essere usata in pazienti: con
accertata ipersensibilita` al farmaco o a qualcuno degli
eccipienti;
- con grave trombocitopeni a; nei quali non possano essere
condotti ad appropriati intervalli i test di coagulazione come il
tempo di coagulazione del sangue intero e il tempo di
tromboplastina parziale attinto (APTT). Questa controindicazione
si riferisce all`eparina sodica o calcica a dosi anticoagulanti;
non c`e` generalmente bisogno di monitorare i parametri della
coagulazione in pazienti che ricevono eparine a dosi basse
profilattiche (inferiori o uguali a 0,2 ml per 3 volte die per
l`eparina calcica o 15.000 unita` die per l`eparina sodica);
- con uno stato emorragico non controllato: qualora sia associato
a coagulazione intravasale disseminata (DIC) l`uso dell`eparina
andra` valutato nello specifico contesto clinico;
- l`anestesia loco-regionale per procedure di chirurgia elettiva
e` controindicata nei pazienti che ricevono eparina a dosi
anticoagulanti;
- accidenti cerebrovascolari emorragici;
- in presenza di lesioni organiche ad elevato rischio di
sangionamento l`uso di eparina andra` valutato nello specifico
contesto clinico considerando il rapporto rischio-beneficio nel
singolo caso.
- Limitatamente alle eparine contenenti alcoolbenzilico: per la
presenza di alcool benzilico il prodotto e` controindicato nei
neonati e nei bambini fino a tre anni di eta`.
4.4)
SPECIALI AVVERTENZE E PRECAUZIONI PER L`USO:
Possono avvenire in qualunque distretto dell`organismo in pazienti
che ricevono eparina sodica e calcica.
Un inspiegabile calo dell`ematocrito, una cadua della pressione
arteriosa, o qualsiasi altro segno o sintomo non attribuibile ad
altre cause dovrebbe far sospettare un evento emorragico.
L`eparina sodica o calcica dovrebbe essere usata con estrema
cautela in patologie nelle quali vi sia rischio di emorragie.
Alcune di tali condizioni sono:
- Cardiovascolari: endocardite batterica sub-acuta, grave
ipertensione non controllata dalla terapia anti-ipertensiva;
- Ematologie: condizioni associate con aumentata tendenza alle
emorragie come sindromi emofiliche o carenza di fattori della
coagulazione, trombocitopenia, trombocitopatie ed alcune porpore
vascolari emorragiche (tipo malattia di Rendu-Osler).
- Gastrointestinali: ulcera peptica, esofagiti o gastriti erosive,
malattia infiammatoria intestinale in fase attiva, altre patologie
gastroenterologiche a rischio emorragico, drenaggio continuo dello
stomaco o del piccolo intestino;
- Chirurgiche: durante e immediatamente dopo: a) rachicentesi o
anestesia spinale o b) interventi chirurgici maggiori a carico del
cervello, della colonna vertebrale o dell`occhio;
- Altre: malattie epatiche con alterazioni dei parametri della
coagulazione e/o varici esofagee o gastropatia da ipertensione
portale a rischio emorragico elevato, minaccia d`aborto.
TEST DI COAGULAZIONE
Quando si somministra eparina sodica o calcica a dosi
anticoagulanti, il loro dosaggio dovrebbe essere regolato con
frequenti test di coagulazione. Se i test di coagulazione sono al
di sopra dell`intervallo terapeutico o se si verificano emorragie,
la dose dovrebbe essere ridotta o, se del caso, l`eparina dovrebbe
essere sospesa. (vedi posologia).
Data l`azione transitoria della eparina sodica, le prove di
emocoagulazione torneranno entro i limiti di norma nel giro di
poche ore; per l`eparina calcica possono essere necessari tempi
piu` lunghi.
TROMBOCITOPENIA DA EPARINA
La trombocitopenia e` una complicazione ben conosciuta della
terapia con eparina sodica o calcica e puo` comparire da 4 a 10
giorni dopo l`inizio del trattamento, ma anche prima in caso di
precedente trombocitopenia da eparina. Nel 10 al 20% dei pazienti
puo` comparire una lieve trombocitopenia (conta piastrinica
maggiore di 100,000/mm3), che puo` restare stabile o regredire,
anche se la somministrazione di eparina e` continuata.
In alcuni casi invece (dallo 0,3 al 3% dei casi) si puo`
determinare una forma piu` grave (trombocitopenia da eparina di II
tipo), immunomediata caratterizzata dalla formazione di anticorpi
contro il complesso eparina-fattore piastrinico 4. In questi
pazienti si possono sviluppare nuovi trombi associati con
trombocitopenia, derivanti dall`irreversibile aggregazione di
piastrine indotta dall`eparina, la cosiddetta "sindrome del trombo
bianco". Tale processo puo` portare a gravi complicazioni
tromboemboliche come necrosi cutanea, cancrena delle estremita`
che puo` rendere in alcuni casi necessaria l`amputazione, infarto
miocardio, embolia polmonare, stroke e a volte morte. Percio`, la
somministrazione di eparina sodica o calcica dovrebbe essere
interrotta oltre che per comparsa di piastrinopenia, anche se il
paziente sviluppa una nuova trombosi o un peggioramento di una
trombosi precedente. La prosecuzione della terapia anticoagulante,
per la trombosi causa del trattamento in corso o per una nuova
comparsa o peggioramento, andrebbe intrapresa, dopo sospensione
dell`eparina, con un anticoagulante alternativo.
E` rischioso l`impiego in questi casi delle epanne a basso peso
molecolare per la possibilita` di cross reattivita`, quanto quello
di una immediata introduzione della Terapia anticoagulante orale
(descritti casi di peggioramento della trombosi).
Quindi una trombocitopenia di qualunque natura deve essere
attentamente monitorata. Se la conta piastrinica scende al di
sotto di 100,000/mm3, o se si verifica trombosi ricorrente,
maggiore l`eparina sodica o calcica deve essere sospesa.
Una conta piastrinica andrebbe valutata prima del trattamento e di
seguito due volte alla settimana per il primo mese in caso di
somministrazioni protratte.
DIMINUITA SENSIBILITA` ALL`EPARINA:
una diminuita sensibilita` all`eparina sodica o calcica si puo`
verificare nella febbre, trombosi, tromboflebite, infezioni con
tendenza trombotica, stati infiammatori, a volte in corso di
infarto miocardio, cancro, carenza di antitrombina III e nei
pazienti post-chirurgici.
In caso di trattamento eparinico a dosi anticoagulanti evitare la
somministrazione intramuscolare di farmaci.
LIMITATAMENTE ALLE SPECIALITA` MEDICINALI CHE CONTENGONO
CLOROCRESOLO:
la presenza di clorocrescolo puo` causare reazioni di
ipersensibilita`.
Nei pazienti sottoposti ad anestesia spinale o peridurale, ad
nalgesia epidurale o a puntura lombare, la profilassi con basse
dosi di eparina non frazionata puo` essere molto raramente
associata con ematomi spinali o epidurali che possono portare a
paralisi di durata prolungata o permanente. Il rischio e`
aumentato dall`uso di cateteri peridurali a permanenza per
infusione continua, dall`assunzione concomitante di farmaci che
influenzano l`emostasi come gli antinfiammatori non steroidei
(FANS), gli inibitori dell`aggregazione piastrinica o gli
anticoagulanti, da traumi o da punture spinali ripetute, dalla
presenza di un sottostante disturbo della emostasi o dalla eta`
avanzata. La presenza di uno o piu` di questi fattori di rischio
dovra` essere attentamente valutata prima di procedere a questo
tipo di anestesia/analgesia, in corso di profilassi con eparine
non frazionate.
Di regola l`inserimento del catetere spinale deve essere
effettuato dopo almeno 8-12 ore dall`ultima somministrazione di
eparina non frazionata (abitualmente calcica) a basse dosi
profilattiche.
Dosi successive non dovrebbero essere somministrate prima che
siano trascorse almeno 2-4 ore dall`inserimento o dalla rimozione
del catetere, ovvero ulteriormente ritardate o non somministrate
nel caso di aspirato emorragico durante il posizionamento iniziale
dell`ago spinale o epidurale. La rimozione di un catetere
epidurale "a permanenza" dovrebbe essere fatta alla massima
distanza possibile (8-12 ore circa) dalla ultima dose profilattica
di eparina eseguita in corso di anestesia.
Qualora si decida di somministrare eparina non frazionata prima o
dopo di un`anestesia peridurale o spinale, si deve prestare
estrema attenzione e praticare un frequente monitoraggio per
individuare segni e sintomi di alterazioni neurologiche come:
dolore lombare, deficit sensoriale e motorio (intorpidimento e
debolezza degli arti inferiori), alterazioni della funzione
vescivale o intestinale. Il personale infermieristico dovrebbe
essere istruito ad individuare questi segni e sintomi. I pazienti
dovrebbero essere istruiti ad informare immediatamente il
personale medico o infermieristico se si verifica uno qualsiasi
dei suddetti sintomi.
Se si sospettano segno o sintomi di ematoma epidurale o spinale,
deve essere formulata una diagnosi immediata ed iniziato un
trattamento che comprenda la decompressione del midollo spinale.
4.5)
INTERAZIONI:
ANTICOAGULANTI ORALI
L`eparina sodica o calcica a dosaggio anticoagulante puo`
prolungare lievemente il tempo di protrombina (incremento di circa
0,5 dell`INR). Bisogna considerare questo aspetto nella
valutazione di tale parametro, soprattutto quando si procede ad
embricazione della terapia eparinica con quella anticoagulante
orale. Si raccomanda grande attenzione clinicolaboratoristica
(valutazione frequente di PT e aPTT) in caso di uso combinato di
eparina non frazionata a dosi anticoagulanti con questi farmaci.
ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI
Farmaci come l`acido acetilsalicilico, il destrano, il
fenilbutazone, l`ibuprofen, l`indometacina, il dipiridamolo,
l`idrossiclorochina o altri farmaci che interferiscono con
l`aggregazione piastrinica (che costituisce la principale difesa
emostatica del paziente eparinizzato) possono indurre
sanguinamento e dovrebbero essere utilizzati con molta cautela nei
pazienti trattati con eparina sodica o calcica, soprattutto se a
dosi anticoagulanti.
ALTRE INTERAZIONI
Digitale, tetracicline, nicotina, glucocorticoidi, penicilline,
fenotiazine, antistaminici possono parzialmente ridurre l`azione
anticoagulante dell`eparina.
4.6)
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO:
La sicurezza derivante dall`uso di eparina in gravidanza non e`
stata chiaramente provata.
4.7) EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE VEICOLI E SULL`USO DI
MACCHINE:
Non sono riportati effetti negativi.
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
Emorragia
L`emorragia e` la principale complicanza che si puo` verificare
durante il trattamento con eparina sodica o calcica, in particolar
modo alle dosi anticoagulanti. Tempi di coagulazione al di sopra
dell`intervallo terapeutico o piccole emorragie durante la terapia
possono essere in genere risolti riducendo il dosaggio o, se del
caso, sospendendo temporaneamente il farmaco.
Sanguinamento
Gastro-enterico o urinario durante la terapia anticoagulante
possono indicare la presenza di una sottostante lesione occulta.
Il sanguinamento puo` avvenire in qualsiasi distretto
dell`organismo ma certe specifiche complicazioni emorragiche
potrebbero essere difficili da individuare:
emorragia surrenalica, con conseguente insufficienza surrenalica
acuta e` stata descritta durante terapia anticoagulante.
Percio, il trattamento va interrotto se il paziente sviluppa segni
e sintomi di insufficienza surrenalica acuta;
Emorragia ovarica (corpus luteum) si e` sviluppata in donne in
eta` fertile in terapia anticoagulante a lungo o a breve termine;
Emorragie retroperitoneali.
In ogni caso di emorragia non minore la terapia eparinica andra`
interrotta ed in caso di emorragia maggiore l`eparina ancora in
circolo andra` neutralizzata mediante somministrazione di
protamina (vedi paragrafo 4.2 "azione antagonista della
protamina").
Reazioni locali
Irritazione locale, eritema, lieve dolore, ematoma o ulcerazione
possono seguire ad una somministrazione sottocutanea di eparina.
Queste complicazioni sono molto piu` comuni dopo somministrazione
intramuscolare, per cui quest`ultimo uso e` assolutamente da
evitare, anche occasionalmente.
Ipersensibilita`
Come manifestazioni piu` comuni sono state riportate reazioni
generalizzate da ipersensibilita` con brividi, febbre, e orticaria
e, piu` raramente asma, rinite, lacrimazione, nausea e vomito,
shock.
Trombocitopenia
Sono stati riportati casi di trombocitopenia in pazienti che
ricevevano eparina sodica o calcica. (vedi avvertenze speciali).
Sebbene sia lieve e clinicamente non significativa e` talvolta
accompagnata da gravi complicazioni trombotiche e/o emboliche.
Dopo terapia a lungo termine con dosi alte si sono verificati casi
di osteoporosi.
Raramente sono stati anche riportati: necrosi cutanea,
soppressione della sintesi di aldosterone, alopecia ritardata
transiente, priapismo, iperlipidemia di rimbalzo alla sospensione
della terapia.
Sono stati riportati anche rari casi di aumento delle
transaminasi.
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
Vedi paragrafo 4.2 "azione antagonista della protamina".
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
-------------------------
5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:
L`eparina contenuta in PHAREPA ha attivita` antidislipidemica e
antiaterosclerotica. L`eparina agisce, sia in vitro che in vivo,
inibendo l`attivazione del fattore X (attivita`
antitromboplastinica) e la trasformazione della protrombina a
trombina. Esercita pure un`azione antitrombinica. Questo effetto
sarebbe mediato da un`alfa-2-globulina, cofattore plasmatico
delleparina o antitrombina III. L`eparina in vivo e` in grado di
abolire rapidamente la lattescenza del plasma che segue ad un
pasto ricco di grassi. Tale effetto chiarificante compare solo in
vivo ed e` dovuto a liberazione di una lipoprotein-lipasi dalle
pareti dei capillari.
5.2)
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE:
PHAREPA deve essere somministrato per via parenterale. Per via
orale, infatti, viene inattivata dalle fosfatasi intestinali, che
la privano delle cariche elettronegative. In circolo l`eparina si
lega in misura molto elevata alle proteine plasmatiche e non
supera la placenta ne` passa nel latte materno. La quota
metabolizzata dal fegato e` modesta e il metabolita, l`uroeparina,
viene escreto con le urine. L`eparina ha un t1/2 plasmatico di
circa un`ora. Sembra che le mast-cells siano in grado di captare
l`eparina somministrata. L`azione anticoagulante inizia
rapidamente. Dopo una singola dose di 100 unita`/kg il tempo di
coagulazione aumenta di 4-5 volte. Il massimo dell`effetto viene
raggiunto entro alcuni minuti e si esaurisce entro 4-6 ore.
5.3)
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA:
Le prove tossicologiche su diverse specie animali hanno dimostrato
che l`eparina sodica e` ben tollerata, non e` teratogena ne`
mutagena. la DL50 alla 96a ora: i.p. = 5 g/kg pari a 750.000 U.I.;
i.v. 0,4 g/kg pari a 60.000 U.I.
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
--------------------------
6.1)
ECCIPIENTI:
5.000 U.I./ml: Acqua per preparazioni iniettabili.
25.000 U.I./5 ml fiale: Acqua per preparazioni iniettabili.
25.000 U.I./5 ml flaconcino: Metile P-Ossibenzoato; Propile P-
Ossibenzoato; Sodio Cloruro; Acqua per preparazioni iniettabili.
6.2)
INCOMPATIBILITA`:
Non sono note incompatibilita` con altri farmaci.
6.3)
PERIODO DI VALIDITA`:
36 mesi.
6.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
Nessuna.
6.5)
NATURA E CONTENUTO DELLA CONFEZIONE:
5.000 U.I./ml: 10 fiale di vetro da 1 ml.
25.000 U.I./5 ml: 10 fiale di vetro da 5 ml.
25.000 U.I./5 ml: 1 flaconcino di vetro da 5 ml.
6.6)
ISTRUZIONI PER L`USO E LA MANIPOLAZIONE:
Non vi sono particolari istruzioni per l`uso del prodotto.
7)
TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
--------------------------------------------------------
PHARMATEX ITALIA SRL
VIA APPIANI,22
20121 MILANO (ITALIA)
8)
NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
----------------------------------------------------
5.000 U.I./ml, 10 fiale AIC N. 034692032
25.000 U.I./5 ml, 10 fiale AIC N. 034692020
25.000 U.I./5 ml, 1 flaconcino AIC N. 034692018
9)
REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO:
-----------------------------------
----
10) DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/
RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE:
-----------------------------------------------------------
16/04/2002
11) TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/
90:
----------------------------------
----
12)
DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
---------------------------
01/03/2003
(GIOFIL LUGLIO 2003)