PERSOLV
PERSOLVRICHTER
1. DENOMINAZIONE DELLA SPECIALITA` MEDICINALE
PERSOLV RICHTER
2. COMPOSIZIONE QUALI-QUANTITATIVA
Un flacone di Persolv 100.000 500.000 1.000.000
contiene rispettivamente 100.000 U.I. 500.000 U.I. 1.000.000 U.I
di urochinasi umana.
Eccipienti:
"100.000 U.I."
Mannitolo 20 mg, sodio edetato 2 mg, sodio fosfato 2,4 mg
Solvente: sodio cloruro 18 mg, acqua per preparazioni
iniettabili 2 ml.
"500.000 U.I." - "1.000.000 U.I."
Mannitolo 60 mg, sodio edetato 4 mg, sodio fosfato 4,73 mg
Solvente: sodio cloruro 18 mg; acqua per preparazioni iniettabili
2 ml
3. FORMA FARMACEUTICA
Flacone di liofilizzato + flacone di solvente.
4. FARMACOLOGIA TOSSICOLOGIA E FARMACOCINETICA
L`urochinasi e` un enzima estratto dall`urina umana, normalmente
reperibile in due forme di peso molecolare rispettivamente 54.000
e 33.000 daltons, che determina l`attivazione enzimatica del
sistema fibrinolitico endogeno, convertendo il plasminogeno
ematico inattivo in plasmina. Con questo meccanismo d`azione
esplica la sua attivita` litica sui depositi di fibrina ed in
particolare determina un`intensa azione trombolitica a livello dei
coaguli ematici e delle formazioni tromboemboliche recenti
dissolvendoli e ripristinando in un tempo relativamente breve il
normale flusso sanguigno senza dare luogo ad evidenti effetti
collaterali, previene ed elimina i danni determinati dalle
ostruzioni vasali. L`attivita` fibrinolitica dell`urochinasi viene
determinata quantitativamente in riferimento a preparazioni
standard (standard di riferimento O.M.S.) e viene espressa
correttamente in Unita` Internazionali (U.I.) praticamente
equivalenti alle Unita` C.T.A (Standard Committee on Trombolytic
Agents).
L`intensita` fibrinolitica "in vivo" dell`urochinasi dipende:
- dai fattori emodinamici che ne regolano la diffusione e
concentrazione a livello del coagulo;
- dai livelli di inibitori plasmatici;
- dalle quantita` di plasminogeno e di fibrina presenti nel
coagulo;
- dall`estensione e dall`eta` del coagulo.
L`urochinasi e` priva di antigenicita` in quanto trattasi di
proteine di origine umana e, nella pratica clinica, rispetto agli
agenti fibrinolitici di origine batterica presenta molteplici
vantaggi:
- puo` essere somministrata a dosi standardizzate e la sua
efficacia e` costante anche in trattamenti ripetuti in quanto non
risultano naturalmente presenti ne` si formano anticorpi
neutralizzanti;
provoca raramente reazioni allergiche.
nelle prove di tossicita` acuta, dosi singole di urochinasi oltre
cento volte superiori a quelle impiegate in clinica, somministrate
per via endovenosa od endoperitoneale, non sono risultate letali
nel topo e nel ratto.
Studi di tossicita` sub-acuta negli stessi animali hanno
confermato l`innocuita` del prodotto. In particolare 7 giorni
consecutivi di trattamento e.v. nel ratto con dosi quotidiane fino
a 350.000 U.I. /kg non hanno provocato effetti tossici
macroscopici e l`esame istologico dei principali organi ha
permesso di escludere alterazioni e lesioni.
Inoltre studi condotti sul ratto e sul coniglio hanno evidenziato
l`assenza di teratogenicita` e l`assenza di influenza sulla
gestazione, sulla vitalita` e sullo sviluppo corporeo del feto.
Dopo iniezione endovenosa, l`urochinasi abbandona rapidamente il
circolo.
Il suo tempo di emivita deve ritenersi compreso fra 9 e 16 minuti.
La sostanza si concentra principalmente nel fegato e nel rene.
Pazienti con alterata funzionalita` epatica possono presentare un
aumento dell`emivita plasmatica della sostanza. Piccole quantita`
du urochinasi sono eliminate con l`urina e con la bile.
Non e` noto se la sostanza attraversa la placenta o se passa nel
latte.
5. INFORMAZIONI CLINICHE
5.1 Indicazioni terapeutiche
L`urochinasi e` indicata in tutte le forme di tromboembolia e di
trombosi delle arterie e delle vene di recente formazione.
5.2 Controindicazioni
L`urochinasi e` assolutamente controindicata nelle condizioni in
cui la sua attivita` fibrinolitica puo` aggravare situazioni
preesistenti di grave rischio emorragico ed in particolare nei
casi di:
- diatesi emorragica nota;
- recente sanguinamento clinicamente rilevante;
- ferite da operazioni chirurgiche non completamente rimarginate;
- storie di emorragia cerebrale o di intervento chirurgico
cerebrale o spinale negli ultimi due mesi;
- neoplasie intracraniche;
- stroke negli ultimi 3 mesi;
- importante e recente (meno di 10 giorni) trauma o intervento
chirurgico;
- puntura recente (ultimi 10 giorni) di un vaso sanguigno non
comprimibile (per es. vena succlavia o giugulare);
- retinopatia emorragica, soprattutto nei diabetici;
- ipertensione grave;
- endocardite batterica e pericardite;
- pancreatite acuta;
- ulcera gastrica o duodenale documentata negli ultimi 3 mesi;
- colite ulcerosa;
- varici esofagee, aneurisma arterioso, malformazioni arteriose o
venose;
- edema polmonare;
- grave adenopatia, compresa cirrosi epatica, ipertensione
portalem ed epatite attiva;
- grave insufficienza renale;
- ipocoagulabilita` ematica congenita o acquisita;
- periodo pre- e post-partum.
L`urochinasi e` controindicata inoltre in gravidanza.
Rappresentano controindicazioni relative all`uso di urochinasi le
seguenti condizioni: biopsia d`organo, elevato rischio di
formazione di trombi nel cuore sinistro (per es. nella stenosi
della mitrale con fibrillazione atriale).
5.3 Effetti indesiderati
L`emorragia e` l`effetto indesiderato piu` frequente e grave
della terapia a base di urochinasi.
Nel corso della terapia fibrinolitica, soprattutto durante
infusioni protratte per piu` di 48 ore, possono manifestarsi
emorragie specialmente a livello della sede di perfusione.
Soltanto in rari casi sono stati segnalati fenomeni embolici acuti
causati da frammenti del primitivo coagulo.
Eccezionalmente sono stati osservati episodi di emorragia
gengivale, di porpora, di emorragia intestinale.
Durante la terapia con urochinasi si sono manifestati gravi
sanguinamenti spontanei anche ad esito letale dovuti ad emorragia
cerebrale.
Se si manifesta grave sanguinamento spontaneo la infusione di
urochinasi deve essere immediatamente interrotta e devono essere
instaurate le opportune misure per ripristinare il volume ematico
(plasma expanders); se la perdita ematica e` stata abbondante e`
preferibile somministrare emazie concentrate invece di sangue
intero. Il destrano non deve essere usato. In situazioni di
emergenza si puo` prendere in considerazione la somministrazione
di un agente antifibrinolitico naturale come valore clinico nel
controllo del sanguinamento dopo terapia con urochinasi non sia
stato documentato.
Rispetto alla streptochinasi, l`urochinasi non ha proprieta`
antigeniche per l`uomo; comunque sono stati riferiti rari casi di
reazioni allergiche lievi comprendenti broncospasmo e rash. In
attesa di sperimentare ulteriormente la sostanza, la possibilita`
di gravi reazioni allergiche, compresa l`anafilassi, deve essere
tenuta in considerazione.
Il manifestarsi di eventuali reazioni febbrili alcune ore dopo la
iniezione di urochinasi e` ascrivibile alla formazione di prodotti
secondari di scissione dei coaguli di fibrina.
In alcuni casi di trattamento di embolie polmonari e` stato
segnalato un abbassamento dell`ematocrito.
Una rapida lisi dei trombi dell`arteria coronarica puo`
occasionalmente causare riperfusione atriale o aritmia
ventricolare tale da richiedere un trattamento immediato.
5.4 Speciali precauzioni per l`uso
Particolari precauzioni devono essere osservate in pazienti con
segni di vasculopatie cerebrali specie se ipertesi; in pazienti di
eta` avanzata; durante il periodo mestruale; in pazienti con
fibrillazione atriale. Prima di iniziare il trattamento e nel
corso del trattamento con urochinasi, specialmente alle dosi piu`
elevate, e` necessario mantenere sotto controllo lo stato della
coagulazione ematica ed in particolare della fibrinolisi
(ematocrito, conta delle piastrine, tempo di trombino-coagulasi;
tempo di Howell, tempo di lisi dell`euglobina, tasso del
fibrinogeno e del plasminogeno). Pertanto e` necessario che la
terapia fibrinolitica per via generale venga attuata da medici
esperti in ambiente ospedaliero dotato di adeguate attrezzature di
monitoraggio. E` possibile intervenire chirurgicamente dopo
sospensione del trattamento con urochinasi.
Lo stato clinico globale e l`anamnesi del paziente devono essere
attentamente valutati prima di iniziare la terapia con urichinasi.
Durante il trattamento con urochinasi evitare qualsiasi iniezione
per via intramuscolare.
I procedimenti arteriosi invasivi devono essere evitati prima e
durante il trattamento in modo da ridurre al minimo il
sanguinamento; se una puntura arteriosa e` assolutamente
indispensabile, deve essere eseguita da un medico esperto usando
un`arteria radiale o brachiale piuttosto che una femorale; nella
sede della puntura deve essere applicata una pressione per almeno
30 minuti (applicare una medicazione stretta) e la zona deve
essere controllata frequentemente per evidenziare l`eventuale
sanguinamento. I procedimenti invasivi venosi devono essere
eseguiti attentamente ed il meno frequentemente possibile.
Uso pediatrico: la sicurezza e l`efficacia nei bambini non e`
stata ancora stabilita.
5.5 Uso in gravidanza e durante l`allattamento
In gravidanza l`impiego dell`urochinasi, pur se controindicato,
deve essere valutato dal medico in funzione dello stato di
necessita`. Studi condotti sul ratto e sul coniglio hanno
evidenziato la assenza di teratogenicita` e l`assenza di influenza
sulla gestazione e sulla vitalita` e lo sviluppo corporeo del
feto.
Dal momento che non e` noto se l`urochinasi passa nel latte, la
sostanza deve essere ausata con cautela durante l`allattamento.
5.6 Interazioni
Interazioni
L`uso contemporaneo di salicilati, indometacina, fenilbutazone
ed in genere antinfiammatori non steroidei, anticoagulanti orali,
antiaggreganti piastrinici, dipiridamolo e destrano puo` aumentare
il rischio di emorragie e pertanto andra` evitato.
L`eventuale associazione con eparinoterapia richiede l`osservanza
delle controindicazioni proprie a questo anticoagulante e
l`opportuno monitoraggio dello stato della coagulazione (tempo di
tromboplastina parziale attivata), onde evitare la comparsa di
stati di ipero ipocoagulabilita`.
5.7 Posologia e modo di somministrazione
Persolv Richter e` stato studiato con gli schemi posologicicdi
seguito indicati, in analogia a quanto riportato dalla piu`
autorevole letteratura medica sull`argomento.
Occlusioni arteriose e venose di origine trombotica ed embolica di
recente formazione:
- dose iniziale 4.400 U.I./kg (mediamente 300.000 U.I.) in bolo
unico e.v., in 10-15 minuti;
- seguita da: 4.400 U.I./kg ogni ora per 12 ore consecutive in
infusione continua e.v.
Nell`infarto miocardico si raccomanda di iniziare la terapia il
piu` precocemente possibile secondo il seguente schema posologico:
- 15.000-30.000 U.I./kg somministrate in infusione e.v. della
durata non superiore ai 90 minuti.
Dosi minori possono essere impiegate nel trattamento delle
trombosi profonde degli arti: alcuni Autori francesi infatti hanno
usato con successo una dose totale di 75.000 U.I. ogni ora per 12
ore in infusione continua e.v., con o senza una dose totale
iniziale di 150.000 U.I.. Al termine dell`infusione, il
trattamento puo` essere integrato con eparina, somministrando ogni
4-6 ore una dose tale da contenere uno stato di adeguata
ipocoagulabilita`. In presenza di coaguli negli shunts artificiali
artero-venosi, si iniettano direttamente nello shunt ostruito da
5.000 a 25.000 U.I., sciolte in 1-2 ml di soluzione fisiologica,
lasciando "in situ" la soluzione per almeno due ore.
"Affezioni oculari" - nelle trombosi dei vasi centrali della
retina la via di somministrazione piu` efficace e` quella
endovenosa e si impiegano le seguenti dosi:
- dose iniziale: 4.400 U.I./kg in bolo unico e.v. ogni 10-15
minuti;
- seguita da: 4.000 U.I./kg ogni ora per 4 ore consecutive in
infusione continua e.v.
In presenza invece di emorragiem del vitreo e della camera
anteriore introdurre direttamente "in loco" piccole quantita`
variabili da 5.000 a 25.000 U.I.
Depositi patologici di fibrina di origine flogistica.
La risoluzione di questi depositi di fibrina prevede la
somministrazione endocavitaria di dosi comprese tra 5.000 e 10.000
U.I. al giorno.
La frequenza e la durata della terapia sono variabili e pertanto
non e` possibile indicarne un rigido schema.
5.8 Sovradosaggio
L`iperdosaggio puo` determinare fenomeni emorragici. In generale
e` sufficiente interrompere l`infusione per arrestare il
sanguinamento. Se necessario, si possono somministrare
antifibrinolitici naturali come l`aprotinina, o sintetici, come
l`acido epsilon-amino caproico (EACA). Nei casi di grave carenza
dei fattori della coagulazione e` opportuno somministrare
fibrinogeno umano, oppure plasmatica I o plasma intero.
5.9 Avvertenze
Per la buona condotta del trattamento trombolitico e`
consigliabile effettuare ogni 6-12 ore il dosaggio del
fibrinogeno. Il rischio emorragico, teoricamente possibile con
valori di fibrinogenemia inferiori a 100 mg/dl diventa notevole
quando la fibrinogenemia raggiunge il valore di 60 mg/dl.
5.10 Effetti sulla guida e sull`uso di macchine
La sostanza non interferisce sulla capacita` di guidare e
sull`uso di macchine.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Incompatibilita`
Il prodotto viene somministrato per via e.v. in soluzione
fisiologica o glucosata; non sono note possibili incompatibilita`
con altri mezzi di infusione.
6.2 Durata di stabilita`
A confezionamento integro 24 mesi. La soluzione ricostituita
dovrebbe essere utilizzata subito; se necessario tuttavia puo`
essere conservata non piu` di 12 ore in frigorifero (+2C/ +&C).
6.3 Speciali precauzioni per la conservazione
nessuna
6.4 Contenitore, confezioni e prezzo.
Persolv Richter 100.000 U.I. - 1 flacone di liof. + 1 flacone di
solvente da 2 ml - Lit. 152.100
Persolv Richter 500.000 U.I. - 1 flacone di liof. + 1 flac di
solvente da 2 ml - Lit. 691.400.
Persolv Richter 1.000.000 U.I. - 1 flacone di liof. + 1 flac. di
solvente da 2 ml - Lit. 1.381.000.
7. NUMERO DI AUTORIZZAZIONE E DATA DI PRIMA COMMERCIALIZZAZIONE
Persolv Richter 100.000 U.I. - A.I.C. N. 024726034 del Ministero
della Sanita`
Persolv Richter 500.000 U.I. - A.I.C. N. 024726059 del Ministero
della Sanita`
Persolv Richter 1.000.000 U.I. - A.I.C. N. 024726073 del Ministero
della Sanita`.
8. TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
Non soggetto al DPR 309/90
9. REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
Uso riservato agli ospedali, alle cliniche ed alle case di cura.
Vietata la vendita al pubblico.
10. RAGIONE SOCIALE DEL TITOLARE AIC
GRUPPO LEPETIT S.P.A.
Via R. Lepetit 8
20020 Lainate (MI)
*1999*