PEGASYS
PEGASYS
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1)
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
----------------------------
PEGASYS 180 microgrammi soluzione iniettabile in siringa
preriempita
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
---------------------------------------
Una sirigina preriempita contiene
peginterferone alfa-2a* 180 microgrammi
in 0,5 ml di soluzione
*interferone alfa-2a ricombinante ottenuto mediante ingegneria
genetica da ESCHERICHIA COLI coniugato con bis-(monometossi
polietilenglicole) di massa molecolare, Mn, pari a 40000.
Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3)
FORMA FARMACEUTICA:
------------------
Soluzione iniettabile in siringa preriempita.
La soluzione e` limpida, da incolore a giallo tenue.
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
---------------------
4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
EPATITE CRONICA B:
PEGASYS e` indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti
da epatite cronica B HBeAg-positiva o HBeAg-negativa, con malattia
epatica compensata ed evidenza di replicazione virale, livelli di
ALT aumentati e infiammazione e/o fibrosi epatica istologicamente
provata (vedi 4.4 e 5.1).
EPATITE CRONICA C:
PEGASYS e` indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti
da epatite cronica C e positivi per HCV-RNA sierico, inclusi i
pazienti con cirrosi compensata e/o coinfettati dal virus HIV
clinicamente stabile (vedi 4.4).
Il trattamento ottimale con PEGASYS nei pazienti con epatite
cronica C e` in combinazione con ribavirina. Questa combinazione
e` indicata nei pazienti non trattati precedentemente e nei
pazienti che abbiano precedentemente risposto alla terapia con
interferone alfa ma che abbiano successivamente recidivato dopo
interruzione del trattamento.
La monoterapia e` indicata principalmente in caso di intolleranza
o controindicazioni alla ribavirina.
4.2)
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
Il trattamento deve essere iniziato solo da un medico con
esperienza nel trattamento dei pazienti con epatite B o C.
Quando PEGASYS deve essere utilizzato in associazione con
ribavirina occorre fare riferimento anche al riassunto delle
caratteristiche del prodotto (RCP) della ribavirina.
DOSE DA SOMMINISTRARE E DURATA DEL TRATTAMENTO
EPATITE CRONICA B:
Il dosaggio e la durata di PEGASYS raccomandati per il trattamento
dell`epatite cronica B, sia HBeAg-positiva che HBeAg-negativa, e`
180 microgrammi una volta alla settimna per 48 settimane mediante
somministrazione sottocutanea nell`addome o nella coscia.
EPATITE CRONICA C:
Il dosaggio raccomandato di PEGASYS e` 180 microgrammi una volta
alla settimana mediante somministrazione sottocutanea nell`addome
o nella coscia, sia in combinazione con ribavirina orale sia come
monoterapia.
La dose di ribavirina da usare in associazione con PEGASYS e`
riportata nella Tabella 1.
La dose di ribavirina deve essere somministrata a stomaco pieno.
DURATA DEL TRATTAMENTO
La durata della terapia di combinazione con ribavirina per
l`epatite cronica C dipende dal genotipo virale.
I pazienti infettati dall`HCV con genotipo 1, indipendentemente
dalla carica virale devono essere trattati per 48 settimane.
I pazienti infettati dall`HCV con genotipo 2/3, indipendentemente
dalla carica virale devono essere trattati per 24 settimane (vedi
Tabella 1).
TABELLA 1:
DOSI RACCOMANDATE PER LA TERAPIA DI COMBINAZIONE PER
PAZIENTI CON HCV
GENOTIPO DOSE DI PEGASYS DOSE DI RIBAVIRINA DURATA
Genotipo 1 180 microgrammi minore 75 kg= 48
1000 mg settimane
maggiore/uguale 48
75 kg=1200 mg settimane
Genotipo 2/3 180 microgrammi 800 mg 24
settimane
In generale, i pazienti infettati con genotipo 4 sono considerati
difficili da trattare e i dati dello studio limitati (N=66) sono
compatibili con un regime posologico uguale a quello per il
genotipo 1. Quando si decide la durata della terapia, occorre
considerare anche la presenza di fattori di rischio aggiuntivi.
Anche per i pazienti infettati con genotipo 5 o 6 deve essere
considerata questa posologia.
La durata raccomandata di trattamento con PEGASYS in monoterapia
e` di 48 settimane.
COINFEZIONE DA HIV-HICV
Il dosaggio raccomandato di PEGASYS, in monoterapia o in
combinazione con 800 milligrammi di ribavirina, e` di 180
microgrammi per via sottocutanea una volta alla settimana per 48
settimane, indipendentemente dal genotipo. La sicurezza e
l`efficacia del trattamento combinato con dosi di ribavirina
superiori a 800 milligrammi al giorno o per un periodo di tempo
inferiore a 48 settimane non sono state studiate.
PREDITTIVITA` DI RISPOSTA E DI NON RISPOSTA
E` stato dimostrato che una risposta virologica precoce entro la
settimana 12, definita come una diminuzione della carica virale
di 2 log o livelli non rilevabili di HCV-RNA, e` predittiva di una
risposta sostenuta (vedi Tabelle 2 e 8).
TABELLA 2:
VALORE PREDITTIVO DELLA RISPOSTA VIROLOGICA ALLA
SETTIMANA 12 AL REGIME POSOLOGICO RACCOMANDATO DURANTE
LA TERAPIA DI COMBINAZIONE CON PEGASYS
GENOTIPO:
Genotipo 1 (N=569)
NEGATIVO:
Nessuna risposta entro la settimana
12:
102
Nessuna risposta sostenuta: 97
Valore predittivo: 95% (97/102)
POSITIVO:
Risposta entro la settimana
12:
467
Risposta sostenuta: 271
Valore predittivo: 58% (271/467)
GENOTIPO:
Genotipo 2 e 3 (N=96)
NEGATIVO:
Nessuna risposta entro la settimana
12:
3
Nessuna risposta sostenuta: 3
Valore predittivo: 100% (3/3)
POSITIVO:
Risposta entro la settimana
12:
93
Risposta sostenuta: 81
Valore predittivo: 87% (81/93)
Il valore predittivo negativo della risposta sostenuta nei
pazienti trattati con PEGASYS in monoterapia era pari al 98%.
Un valore predittivo negativo simile si e` osservato in pazienti
con coinfezione da HIV-HCV trattati con PEGASYS in monoterapia o
in combinazione con ribavirina (rispettivamente 100% (130/130) o
98% (83/85)). In pazienti con coinfezione da HIV-HCV con genotipo
1 e genotipo 2/3 trattati con terapia di combinazione sono stati
osservati valori predittivi positivi del 45% (50/110) e del 70%
(59/84) rispettivamente.
AGGIUSTAMENTO POSOLOGICO A SEGUITO DI REAZIONI AVVERSE
GENERALI
Qualora sia richiesto un aggiustamento della dose a seguito di
reazioni avverse di grado da moderato a severo (clinico e/o di
laboratorio), e` generalmente indicata una riduzione iniziale
della dose a 135 microgrammi. Comunque, in alcuni casi, e`
necessaria una riduzione della dose fino a 90 microgrammi o 45
microgrammi. Quando la reazione avversa diminuisce, si puo`
considerare un aumento della dose fino al raggiungimento della
dose di partenza (vedi 4.4 e 4.8).
EMATOLOGICHE (VEDI ANCHE TABELLA 3)
Si raccomanda una riduzione della dose se la conta dei neutrofili
e` minore 750/mm3. Per pazienti con valori della conta assoluta
dei neutrofili (CAN) minore 500/mm3 il trattamento deve essere
sospeso fino a quando i valori di CAN non siano ritornati a
maggiore 1000/mm3. La terapia deve inizialmente essere ripresa con
90 microgrammi di PEGASYS e la conta dei neutrofili monitorata.
Si raccomanda una riduzione della dose a 90 microgrammi se la
conta delle piastrine e` minore 50.000/mm3. Si raccomanda
l`interruzione della terapia quando la conta delle piastrine
diminuisce a livelli minore 25.000/mm3.
Specifiche raccomandazioni per la gestione dell`anemia correlata
al trattamento sono le seguenti: la ribavirina deve essere ridotta
a 600 milligrammi/die (200 milligrammi al mattino e 400
milligrammi alla sera) se si verificano le seguenti condizioni:
(1) un calo dell`emoglobina compreso tra minore 10 g/dl e
maggiore/uguale 8,5 g/dl in un paziente senza significativa
malattia cardiovascolare, o (2) un calo dell`emoglobina
maggiore/uguale 2 g/dl in un periodo di 4 settimane di trattamento
in un paziente con malattia cardiovascolare stabile. Non e`
raccomandato un ritorno alla dose iniziale. La ribavirina deve
essere interrotta se si verificano le seguenti condizioni: (1)
paziente senza significativa malattia cardiovascolare che presenti
un calo dell`emoglobina minore 8,5 g/dl; (2) paziente con malattia
cardiovascolare stabile che mantiene valori di emoglobina minore
12 g/dl nonostante 4 settimane con dose ridotta. Se l`anomalia si
risolve, la ribavirina puo` essere ripresa alla dose di 600
milligrammi/die e ulteriormente aumentata a 800 milligrammi/die a
discrezione del medico curante. Si raccomanda di non ritornare
alla dose originaria.
TABELLA 3:
AGGIUSTAMENTO POSOLOGICO A SEGUITO DI REAZIONI AVVERSE
(PER ULTERIORI INFORMAZIONI VEDI ANCHE IL TESTO
PRECEDENTE)
CONTA ASSOLUTA DEI NEUTROFILI:
RIDURRE LA RIBAVIRINA A 600 MG:
SOSPENDERE LA RIBAVIRINA:
RIDURRE PEGASYS A 135/90/
45 MICROGRAMMI:
minore 750/mm3
SOSPENDERE PEGASYS:
minore 500/mm3
INTERROMPERE LA COMBINAZIONE:
CONTA DELLE PIASTRINE:
RIDURRE LA RIBAVIRINA A 600 MG:
SOSPENDERE LA RIBAVIRINA:
RIDURRE PEGASYS A 135/90/
45 MICROGRAMMI:
minore 50.000/mm3
maggiore 25.000/mm3
SOSPENDERE PEGASYS:
INTERROMPERE LA COMBINAZIONE:
minore 25.000/mm3
EMOGLOBINA
-
ASSENZA DI MALATTIA CARDIACA:
RIDURRE LA RIBAVIRINA A 600 MG:
minore 10 g/dl e maggiore/uguale 8,5 g/dl
SOSPENDERE LA RIBAVIRINA:
minore 8,5 g/dl
RIDURRE PEGASYS A 135/90/
45 MICROGRAMMI:
SOSPENDERE PEGASYS:
INTERROMPERE LA COMBINAZIONE:
EMOGLOBINA
-
MALATTIA CARDIACA STABILE:
RIDURRE LA RIBAVIRINA A 600 MG:
diminuzione maggiore/uguale 2 g/dl in un periodo di 4 settimane
SOSPENDERE LA RIBAVIRINA:
minore 12 g/dl nonostante 4 settimane a dose ridotta
RIDURRE PEGASYS A 135/90/
45 MICROGRAMMI:
SOSPENDERE PEGASYS:
INTERROMPERE LA COMBINAZIONE:
In caso di intolleranza alla ribavirina, continuare il trattamento
con PEGASYS in monoterapia.
FUNZIONALITA` EPATICA
Le fluttuazioni nelle anormalita` dei test di funzionalita`
epatica sono comuni nei pazienti con epatite cronica C. Come con
altri interferoni alfa, sono stati osservati aumenti nei livelli
delle ALT sopra i livelli basali in pazienti trattati con PEGASYS,
inclusi i pazienti con una risposta virologica.
Negli studi clinici sull`epatite cronica C, casi isolati di
incremento delle ALT (maggiore/uguale 10 volte il limite superiore
della norma o maggiore/uguale 2 volte il limite basale nei
pazienti con ALT al basale maggiore/uguale 10 volte il limite
superiore della norma), che si sono risolti senza modificazioni
della dose, sono stati osservati in 8 su 451 pazienti trattati con
la terapia di combinazione. Se l`aumento delle ALT e` progressivo
o persistente, la dose deve essere ridotta inizialmente a 135
microgrammi. Quando l`aumento dei livelli delle ALT e` progressivo
nonostante la riduzione della dose, o e` accompagnato da aumento
della bilirubina o evidenza di scompenso epatico, la terapia deve
essere interrotta (vedi 4.4).
Nei pazienti affetti da epatite cronica B, incrementi transitori
delle ALT talvolta maggiori di 10 volte il limite superiore della
norma non sono rari e possono riflettere l`eliminazione da parte
del sistema immunitario. Il trattamento non deve normalmente
essere iniziato in caso di ALT maggiore 10 volte il limite
superiore della norma. Deve essere presa in considerazione la
continuazione del trattamento con un monitoraggio piu` frequente
della funzionalita` epatica durante i picchi di ALT. In caso di
riduzione o sospensione della dose di PEGASYS, la terapia puo`
essere ripresa una volta che il picco si sia abbassato (vedi 4.4).
PARTICOLARI TIPI DI PAZIENTI
ANZIANI
In caso di terapia con PEGASYS nei pazienti anziani non sono
necessari aggiustamenti della dose raccomandata di 180 microgrammi
una volta alla settimana (vedi 5.2).
PAZIENTI DI ETA` INFERIORE A 18 ANNI
La sicurezza e l`efficacia di PEGASYS non sono state determinate
in questa popolazione.
PAZIENTI CON INSUFFICIENZA RENALE
Nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale, deve
essere utilizzata una dose iniziale di 135 microgrammi (vedi 5.2).
Indipendentemente dalla dose iniziale o dal grado
dell`insufficienza renale, i pazienti devono essere monitorati e
deve essere effettuata un`appropriata riduzione della dose di
PEGASYS durante il trattamento se si verificano reazioni avverse.
PAZIENTI CON INSUFFICIENZA EPATICA
Nei pazienti con cirrosi compensata (ad es. Child Pugh A), PEGASYS
si e` dimostrato efficace e sicuro. PEGASYS non e` stato valutato
in pazienti con cirrosi scompensata (ad es. Child PUgh B o C o
varici esofagee sanguinanti) (vedi 4.3).
La classificazione Child Pugh divide i pazienti nei gruppi A, B e
C, o "Lieve", "Moderata" e "Severa" corrispondenti rispettivamente
ai punteggi 5-6, 7-9 e 10-15.
VALUTAZIONE MODIFICATA
PARAMETRI CLINICI GRADO DI ANORMALITA` PUNTEGGIO
Encefalopatia Assente 1
Grado 1-2 2
Grado 3-4* 3
Ascite Assente 1
Lieve 2
Moderata 3
Bilirubina (mg/dl) minore 2 1
2,0-3 2
maggiore 3 3
(Unita` SI=micromol/l) minore 34 1
34-51 2
maggiore 51 3
Albumina (g/dl) maggiore 3,5 1
3,5-2,8 2
minore 2,8 3
INR minore 1,7 1
1,7-2,3 2
maggiore 2,3 3
* Gradazione secondo Trey, Burns e Saunders (1966)
4.3)
CONTROINDICAZIONI:
* Ipersensibilita` al principio attivo, agli interferoni alfa o ad
uno qualsiasi degli eccipienti
* Epatite autoimmune
* Disfunzione epatica severa o cirrosi epatica scompensata
* Neonati e bambini fino a 3 anni, per la presenza di alcool
benzilico come eccipiente
* Ananmesi di pregressa malattia cardiaca severa, compresa
malattia cardiaca instabile o non controllata nei sei mesi
precedenti (vedi 4.4)
* Gravidanza ed allattamento
* L`inizio del trattamento con PEGASYS e` controindicato in
pazienti con HIV-HCV che presentino cirrosi e punteggio di Child-
Pugh maggiore/uguale 6
Per le controindicazioni relative alla ribavirina, quando PEGASYS
deve essere utilizzato in associazione con ribavirina, occorre
fare riferimento anche al riassunto delle caratteristiche del
prodotto (RCP) della ribavirina.
4.4)
AVVERTENZE SPECIALI E OPPORTUNE PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Quando PEGASYS deve essere utilizzato in associazione con
ribavirina, occorre fare riferimento anche al riassunto delle
caratteristiche del prodotto (RCP) della ribavirina.
Tutti i pazienti sono stati sottoposti a biopsia epatica prima di
essere inclusi negli studi sull`epatite cronica C, ma in alcuni
casi (in particolare pazienti con genotipo 2 o 3) il trattamento
puo` essere possibile senza una conferma istologica. Occorre
consultare le attuali linee guida sul trattamento per decidere se
e` necessaria una biopsia epatica prima di iniziare la terapia.
Nei pazienti con livelli delle ALT nella norma, la progressione
verso la fibrosi avviene in media piu` lentamente rispetto ai
pazienti con livelli elevati delle ALT. Questo deve essere tenuto
in considerazione insieme ad altri fattori che influenzano la
decisione di trattare o meno il paziente, come il genotipo HCV,
l`eta`, la presenza di manifestazioni extraepatiche, il rischio di
trasmissione, ecc.
Nei pazienti coinfettati con HIV-HCV, sono disponibili dati
limitati relativi all`efficacia e alla sicurezza (N=51) in
soggetti con conte CD4 inferiori a 200 cellule/microl. I pazienti
con basse conte CD4 devono quindi essere trattati con cautela.
TEST DI LABORATORIO PRIMA E DURANTE IL TRATTAMENTO
Prima di iniziare la terapia con PEGASYS, e` raccomandata per
tutti i pazienti l`esecuzione di test di laboratorio standard
ematologici e biochimici.
Per iniziare il trattamento possono essere considerati come valori
basali i seguenti:
- Conta piastrinica maggiore/uguale 90.000/mm3
- Conta ssoluta dei neutrofili maggiore/uguale 1500/mm3
- Funzionalita` tiroidea adeguatamente controllata (TSH e T4).
I test ematologici devono essere ripetuti dopo 2 e 4 settimane e
quelli biochimici devono essere effettuati dopo 4 settimane.
Ulteriori test devono essere effettuati periodicamente durante la
terapia.
Negli studi clinici il trattamento con PEGASYS e` stato associato
ad una diminuzione sia dei globuli bianchi totali (WBC) sia della
conta assoluta dei neutrofili (CAN), che inizia di solito entro le
prime 2 settimane di trattamento (vedi 4.8). Dopo 8 settimane di
terapia ulteriori diminuzioni si sono verificate raramente. La
diminuzione della CAN e` risultata reversibile dopo la riduzione
della dose o l`interruzione della terapia (vedi 4.2).
Il trattamento con PEGASYS e` stato associato a diminuzioni nella
conta piastrinica, che e` ritornata a livelli pre-trattamento nel
periodo di osservazione successivo al trattamento (vedi 4.8). In
alcuni casi, puo` essere necessaria una modificazione della dose
(vedi 4.2).
La comparsa di anemia (emoglobina minore 10 g/dl) e` stata
osservata fino al 15% dei pazienti affetti da epatite cronica C in
studi clinici sul trattamento di combinazione con PEGASYS e
ribavirina. La frequenza dipende dalla durata del trattamento e
dalla dose di ribavirina (vedi 4.8 Tabella 4). Il rischio di
sviluppare anemia e` maggiore nella popolazione femminile.
Come con gli altri interferoni, deve essere usata cautela quando
si somministra PEGASYS in associazione con altri farmaci
potenzialmente mielosoppressivi.
SISTEMA ENDOCRINO
Sono stati riportati con l`uso di interferoni alfa, compreso
PEGASYS, anormalita` della funzionalita` tiroidea o peggioramento
dei disturbi tiroidei preesistenti. Prima di iniziare la terapia
con PEGASYS, si devono valutare i livelli di TSH e T4. Il
trattamento con PEGASYS puo` essere iniziato o continuato nei casi
in cui i livelli di TSH possono essere mantenuti nell`intervallo
di normalita` mediante trattamento farmacologico. Si devono
determinare i livelli di TSH durante il periodo di trattamento se
un paziente sviluppa sintomi clinici compatibili con una possibile
disfunzione tiroidea (vedi 4.8). Come con altri interferoni, con
PEGASYS si sono osservati ipoglicemia, iperglicemia e diabete
mellito (vedi 4.8).
SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC) E PSICHIATRICO
Qualora il trattamento con PEGASYS sia ritenuto necessario in
pazienti che presentino o abbiano avuto una storia di gravi
affezioni psichiatriche, esso deve essere istituito soltanto a
seguito di un`adeguata diagnosi individuale e del trattamento
dell`affezione psichiatrica in questione.
Durante il trattamento con interferone o peginterferone alfa, in
alcuni pazienti sono stati osservati eventi avversi gravi a carico
del SNC, in particolare depressione, manie suicide e tentativo di
suicidio. In pazienti trattati con interferone o peginterferone
alfa sono stati riportati altri eventi avversi a carico del SNC,
tra cui comportamento aggressivo, confusione ed alterazioni dello
stato mentale. Qualora i pazienti sviluppino problemi psichiatrici
o a carico del SNC durante il trattamento con PEGASYS, inclusa
depressione clinica, vista la potenziale gravita` di tali effetti
indesiderati, si raccomanda un monitoraggio attento dei pazienti
stessi. Se i sintomi persistono o peggiorano, interrompere la
terapia con PEGASYS (vedi 4.8).
SISTEMA CARDIOVASCOLARE
Ipertensione, aritmie sopraventricolari, scompenso cardiaco
congestizio, dolore toracico e infarto miocardico sono stati
associati alle terapie con interferone alfa, incluso PEGASYS. Nei
pazienti con pre-esistenti anormalita` cardiache si raccomanda un
controllo elettrocardiografico prima dell`inizio del trattamento
con PEGASYS. In caso di peggioramento della malattia
cardiovascolare, la terapia deve essere sospesa o interrotta. In
pazienti con malattia cardiovascolare, l`anemia puo` rendere
necessaria una riduzione della dose o l`interruzione del
trattamento con ribavirina (vedi 4.2).
FUNZIONALITA` EPATICA
In pazienti che sviluppano evidenza di scompenso epatico durante
il trattamento, PEGASYS deve essere interrotto. Come con altri
interferoni alfa, si e` osservato nei pazienti trattati con
PEGASYS, inclusi quelli con una risposta virale, un aumento dei
livelli delle ALT al di sopra del basale. Quando l`aumento dei
livelli delle ALT e` progressivo e clinicamente significativo,
nonostante la riduzione della dose, o e` accompagnato da aumento
della bilirubina diretta, la terapia deve essere interrotta (vedi
4.2 e 4.8).
Nell`epatite cronica B, al contrario dell`epatite cronica C,
esacerbazione della malattia durante la terapia non sono rare e
sono caratterizzate da transitori e potenzialmente significativi
incrementi dei livelli sierici di ALT. Negli studi clinici con
PEGASYS nell`epatite B, marcati picchi di transaminasi sono stati
accompagnati da lievi modificazioni in altre misurazioni della
funzionalita` epatica e senza evidenza di decompensazione epatica.
In circa la meta` dei casi di incrementi maggiori di 10 volte il
limite superiore della norma, il dosaggio di PEGASYS e` stato
ridotto o sospeso finche` tali innalzamenti di transaminasi non si
fossero abbassati, mentre il resto della terapia e` continuato
immodificato. Un monitoraggio piu` frequente della funzionalita`
epatica e` stato raccomandato in tutti i casi.
IPERSENSIBILITA`
Durante la terapia con interferone alfa sono state raramente
osservate reazioni di ipersensibilita` acute e serie (ad es.
orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi). In questo
caso, la terapia deve essere interrotta e deve essere istituita
immediatamente una terapia medica appropriata. Episodi di rash
transitori non necessitano di interruzione del trattamento.
MALATTIA AUTOIMMUNE
Durante il trattamento con interferoni alfa e` stato segnalato lo
sviluppo di autoanticorpi e di disturbi autoimmuni. I pazienti
predisposti allo sviluppo di disturbi autoimmuni possono essere
esposti a un rischio maggiore. I pazienti che presentano segni o
sintomi compatibili con i disturbi autoimmuni devono essere
valutati con cautela e deve essere rivalutato il rapporto rischio-
beneficio della terapia continuata con interferone (vedi anche
SISTEMA ENDOCRINO in 4.4 e 4.8).
FEBBRE
Mentre la febbre puo` essere associata alla sindrome simil-
influenzale comunemente riportata durante la terapia con
interferone, altre cause di febbre persistente, in particolare
infezioni gravi (di origine batterica, virale o micotica), devono
essere escluse, in particolare in pazienti con neutropenia.
DISTURBI OCULARI
Come con altri interferoni, con PEGASYS sono stati segnalati rari
casi di retinopatia, che comprendevano emorragia retinica,
essudati cotonosi, papilledema, neuropatia ottica e ostruzione
della vena o dell`arteria retinica, che possono portare a perdita
dell`acuita` visiva. Tutti i pazienti devono essere sottoposti a
visita oculistica basale. Ogni paziente con diminuzione o perdita
dell`acuita` visiva deve sottoporsi ad un esame oftalmologico
immediato e completo. I pazienti con disturbi oftalmologici
preesistenti (ad es. retinopatia diabetica o ipertensiva) devono
essere sottoposti ad esami oftalmologici periodici durante la
terapia con PEGASYS. Il trattamento con PEGASYS deve essere
interrotto in pazienti che sviluppano nuovi disturbi oftalmici o
loro peggioramenti.
DISTURBI POLMONARI
Come con altri interferoni alfa, durante la terapia con PEGASYS
sono stati riportati sintomi polmonari, inclusi dispnea,
infiltrati polmonari e polmonite. In caso di persistenti o anomali
infiltrati polmonari o danno della funzionalita` polmonare, il
trattamento deve essere interrotto.
ALTERAZIONI DELLA CUTE
L`uso di interferoni alfa e` stato raramente associato a
esacerbazione o scatenamento di psoriasi e sarcoidosi. PEGASYS
deve essere usato con cautela in pazienti con psoriasi e nei casi
di comparsa o peggioramento di lesioni psoriasiche deve essere
considerata l`interruzione della terapia.
TRAPIANTO
La sicurezza e l`efficacia del trattamento con PEGASYS non sono
state determinate in pazienti sottoposti a trapianto di fegato.
PAZIENTI CON COINFEZIONE DA HIV-HCV
Fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto
dei singoli farmaci antiretrovirali che devono essere assunti
contemporaneamente alla terapia HCV per la conoscenza e il
trattamento delle tossicita` specifiche di ciascun prodotto e per
la possibilita` che vi siano tossicita` sovrapponibili con PEGASYS
con o senza ribavirina. Nello studio NR15961, nei pazienti
trattati contemporaneamente con stavudina e interferone con o
senza ribavirina, l`incidenza di pancreatite e/o acidosi lattica
e` stata del 3% (12/398).
I pazienti coinfetti con HIV e trattati con terapia HAART
presentano un aumentato rischio di sviluppare acidosi lattica.
Pertanto si deve esercitare cautela quando si aggiungono PEGASYS e
ribavirina alla terapia HAART (vedi l`RCP della ribavirina).
I pazienti coinfetti con un grado avanzato di cirrosi e trattati
con terapia HAART presentano anche un aumentato rischio di
scompenso epatico ed eventualmente morte quando trattati con
ribavirina in combinazione con interferoni, compreso PEGASYS. Le
variabili al basale che possono essere associate a scompenso
epatico in pazienti cirrotici coinfettati comprendono: aumento
della bilirubina sierica, diminuzione dell`emoglobina, aumento
della fosfatasi alcalina o diminuzione della conta piastrinica e
trattamento con didanosina (ddI).
I pazienti coinfetti devono essere attentamente monitorati al fine
di determinare il loro punteggio di Child Pugh durante il
trattamento che deve essere interrotto immediatamente nel caso di
progressione del punteggio di Child Pugh a valori maggiore/uguale
7.
4.5) INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI ED ALTRE FORME
D`INTERAZIONE:
La somministrazione di PEGASYS 180 microgrammi una volta alla
settimana per 4 settimane in soggetti maschi sani non ha
evidenziato alcun effetto sui profili farmacocinetici di
mefentoina, dapsone, debrisochina e tolbutamide; cio` suggerisce
che PEGASYS non ha effetti sull`attivita` metabolica in vivo degli
isoenzimi 3A4, 2C9, 2C19 e 2D6 del citocromo P450.
Nello stesso studio, e` stato osservato un aumento del 25%
nell`AUC della teofillina (marker dell`attivita` del citocromo
P450 1A2) e questo dimostra che PEGASYS e` un inibitore
dell`attivita` del citocromo P450 1A2. Le concentrazioni sieriche
di teofillina devono essere monitorate e occorre prevedere un
appropriato aggiustamento della dose di teofillina in pazienti che
assumono contemporaneamente teofillina e PEGASYS. L`interazione
tra teofillina e PEGASYS e` probabilmente massima dopo piu` di 4
settimane di terapia con PEGASYS.
I risultati di sottostudi di farmacocinetica di studi pivotal di
fase III non hanno dimostrato interazioni farmacocinetiche tra
PEGASYS e lamivudina in pazienti affetti da HBV o tra PEGASYS e
ribavirina in pazienti affetti da HCV.
PAZIENTI CON COINFEZIONE DA HIV-HCV
Non e` stata osservata alcuna prova apparente di interazioni
farmacologiche in 47 pazienti con coinfezione da HIV-HCV che hanno
completato un sottostudio farmacocinetico della durata di 12
settimane allo scopo di esaminare l`effetto della ribavirina sulla
fosforilazione intracellulare di alcuni inibitori nucleosidici
della trascrittasi inversa (lamivudina e zidovudina o stavudina).
Tuttavia, dato l`elevato grado di variabilita`, gli intervalli di
confidenza risultavano piuttosto ampi. L`esposizione plasmatica
della ribavirina non sembrava influenzata dalla somministrazione
concomitante degli inibitori nucleosidici della trascrittasi
inversa (NRTI).
La somministrazione concomitante di ribavirina e didanosina non e`
raccomandata. L`esposizione a didanosina o al suo metabolita
attivo (dideossiadenosina 5`-trifosfato) aumenta IN VITRO in caso
di somministrazione concomitante di ribavirina. In seguito all`uso
di ribavirina, sono stati segnalati casi di insufficienza epatica
fatale e di neuropatia periferica, pancreatite ed iperlattacidemia
sintomatica/acidosi lattica.
4.6)
GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO:
Non esistono dati sufficienti sull`uso del peginterferone alfa-2a
nelle donne in gravidanza. Studi condotti con interferone alfa-2a
negli animali hanno evidenziato tossicita` riproduttiva (vedi 5.3)
e il rischio potenziale nell`uomo non e` noto. PEGASYS non deve
essere utilizzato durante la gravidanza.
I pazienti in trattamento con PEGASYS devono adottare efficaci
misure contraccettive.
Non e` noto se il peginterferone alfa-2a o qualcuno degli
eccipienti di PEGASYS vengano escreti nel latte materno. Al fine
di evitare ogni potenziale reazione avversa grave nei neonati
dovuta a PEGASYS, occorre decidere se continuare l`allattamento al
seno o iniziare la terapia con PEGASYS sulla base dell`importanza
della terapia con PEGASYS per la madre.
USO CON RIBAVIRINA
Sono stati dimostrati significativi effetti teratogenici e/o
embriocidi in tutte le specie animali esposte a ribavirina. La
terapia con ribavirina e` controindicata nelle donne in stato di
gravidanza. Deve essere prestata estrema cautela per evitare
gravidanze nelle pazienti o nelle compagne di pazienti maschi che
assumono ribavirina. Qualunque metodo contraccettivo puo` fallire.
Pertanto e` estremamente importante che le donne in eta` fertile e
i loro partner usino contemporaneamente 2 metodi di contraccezione
efficaci durante il trattamento e per 6 mesi dopo aver portato a
termine il trattamento.
Si prega di far riferimento al riassunto delle caratteristiche del
prodotto (RCP) della ribavirina quando PEGASYS deve essere usato
in associazione con ribavirina (in particolare vedi 4.3, 4.4 e 4.6
nell`RCP della ribavirina).
4.7) EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE VEICOLI E SULL`USO DI
MACCHINARI:
Non sono stati effettuati studi sulla capacita` di guidare veicoli
e sull`uso di macchinari. I pazienti che sviluppano vertigini,
confusione, sonnolenza o astenia devono essere avvertiti di
astenersi dalla guida o dall`uso di macchinari.
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
DATI DISPONIBILI DAGLI STUDI CLINICI
La frequenza e la gravita` delle reazioni avverse piu` comunemente
segnalate con PEGASYS sono simili a quelle segnalate con
interferone alfa-2a. Le reazioni avverse piu` frequentemente
segnalate con PEGASYS 180 microgrammi erano per la maggior parte
di gravita` da lieve a moderata ed erano trattabili senza dover
modificare le dosi o sospendere la terapia.
EPATITE CRONICA B:
In studi clinici di 48 settimane di trattamento e 24 settimane di
follow-up, il profilo di tollerabilita` per PEGASYS nell`epatite
cronica B e` stato simile a quello osservato nell`epatite cronica
C, malgrado la frequenza delle reazioni avverse riportate sia
stata notevolmente inferiore nell`epatite cronica B (vedi Tabella
5). L`ottantotto percento (88%) dei pazienti trattati con PEGASYS
ha avuto esperienza di reazioni avverse, rispetto al 53% dei
pazienti del gruppo di confronto con lamivudina, mentre il 6% dei
pazienti trattati con PEGASYS ed il 4% dei pazienti trattati con
lamivudina hanno avuto esperienza di eventi avversi seri durante
gli studi. Il cinque percento dei pazienti ha abbandonato la
terapia con PEGASYS a causa di eventi avversi o anomalie di
laboratorio, mentre meno dello 1% ha cessato il trattamento con
lamivudina per ragioni di tollerabilita`. I tassi di abbandono per
i pazienti con cirrosi sono stati simili a quelli della
popolazione generale in ciascun gruppo di trattamento.
EPATITE CRONICA C:
PAZIENTI CON COINFEZIONE DA HIV-HCV
In pazienti con coinfezione da HIV-HCV, i profili clinici degli
eventi avversi riportati in seguito al trattamento con PEGASYS,
in monoterapia o in combinazione con ribavirina, erano simili a
quelli osservati in pazienti monoinfettati da HCV (vedi Tabelle 4
e 5). Il trattamento con PEGASYS e` stato associato ad una
diminuzione della conta assoluta delle cellule CD4+. La
diminuzione della conta delle cellule CD4+ era reversibile a
seguito della riduzione della dose o della sospensione della
terapia. L`impiego di PEGASYS non ha avuto alcun impatto negativo
osservabile sul controllo della viremia dell`HIV sia durante la
terapia che al follow-up. Dati limitati sulla sicurezza (N=31)
sono disponibili per quanto riguarda i pazienti coinfetti con
conta delle cellule CD4+ minore 200/microl.
La Tabella 4 riassume la sicurezza di diversi regimi di
trattamento di PEGASYS in combinazione con ribavirina in pazienti
con HCV e HIV-HCV.
TABELLA 4:
SICUREZZA DEI REGIMI DI TRATTAMENTO CON PEGASYS -
TERAPIA DI COMBINAZIONE CON RIBAVIRINA IN PAZIENTI CON HCV e HIV-
HCV
EVENTI AVVERSI SERI:
MONOINFEZIONE DA HCV:
PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG PER 24 SETTIMANE:
3%
MONOINFEZIONE DA HCV:
PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 1000/
1200 MG PER 48 SETTIMANE:
11%
COINFEZIONE DA HIV-
HCV:
PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG PER 48 SETTIMANE:
17%
ANEMIA (EMOGLOBINA MINORE 10 G/DL):
MONOINFEZIONE DA HCV:
PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG PER 24 SETTIMANE:
3%
MONOINFEZIONE DA HCV:
PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 1000/
1200 MG PER 48 SETTIMANE:
15%
COINFEZIONE DA HIV-
HCV:
PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG PER 48 SETTIMANE:
14%
MODIFICA DELLA DOSE DI RIBAVIRINA:
MONOINFEZIONE DA HCV:
PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG PER 24 SETTIMANE:
19%
MONOINFEZIONE DA HCV:
PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 1000/
1200 MG PER 48 SETTIMANE:
39%
COINFEZIONE DA HIV-
HCV:
PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG PER 48 SETTIMANE:
37%
RITIRI PREMATURI IN SEGUITO AD EVENTI AVVERSI:
MONOINFEZIONE DA HCV:
PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG PER 24 SETTIMANE:
4%
MONOINFEZIONE DA HCV:
PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 1000/
1200 MG PER 48 SETTIMANE:
10%
COINFEZIONE DA HIV-
HCV:
PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG PER 48 SETTIMANE:
12%
RITIRI PREMATURI A CAUSA DI ANORMALITA` DI LABORATORIO:
MONOINFEZIONE DA HCV:
PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG PER 24 SETTIMANE:
1%
MONOINFEZIONE DA HCV:
PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 1000/
1200 MG PER 48 SETTIMANE:
3%
COINFEZIONE DA HIV-
HCV:
PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG PER 48 SETTIMANE:
3%
TABELLA 5:
EFFETTI INDESIDERATI (INCIDENZA MAGGIORE/UGUALE 10% IN
CIASCUN GRUPPO DI TRATTAMENTO) IN PAZIENTI CON HBV O HCV
SISTEMA CORPOREO:
METABOLISMO E NUTRIZIONE:
Anoressia
HBV PEGASYS 180 MCG 48 SETTIMANE n=448 %: 13
HCV PEGASYS 180 MCG 48 SETTIMANE N=827 %: 16
HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG 24 SETTIMANE N=207 %: 20
HCV
HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 1000/1200 MG 48 SETTIMANE N=887
%: 27
HCV IFN ALFA-2B 3 MUI E RIBAVIRINA 1000/1200 MG 48 SETTIMANE N=443
%: 26
HIV-HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG 48 SETTIMANE n=288 %:
23
SISTEMA CORPOREO:
METABOLISMO E NUTRIZIONE:
Perdita di peso
HBV PEGASYS 180 MCG 48 SETTIMANE n=448 %: 4
HCV PEGASYS 180 MCG 48 SETTIMANE N=827 %: 5
HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG 24 SETTIMANE N=207 %: 2
HCV
HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 1000/1200 MG 48 SETTIMANE N=887
%: 7
HCV IFN ALFA-2B 3 MUI E RIBAVIRINA 1000/1200 MG 48 SETTIMANE N=443
%: 10
HIV-HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG 48 SETTIMANE n=288 %:
16
SISTEMA CORPOREO:
DISTURBI NEUROPSICHIATRICI:
Cefalea
HBV PEGASYS 180 MCG 48 SETTIMANE n=448 %: 23
HCV PEGASYS 180 MCG 48 SETTIMANE N=827 %: 52
HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG 24 SETTIMANE N=207 %: 48
HCV
HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 1000/1200 MG 48 SETTIMANE N=887
%: 47
HCV IFN ALFA-2B 3 MUI E RIBAVIRINA 1000/1200 MG 48 SETTIMANE N=443
%: 49
HIV-HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG 48 SETTIMANE n=288 %:
35
SISTEMA CORPOREO:
DISTURBI NEUROPSICHIATRICI:
Insonnia
HBV PEGASYS 180 MCG 48 SETTIMANE n=448 %: 6
HCV PEGASYS 180 MCG 48 SETTIMANE N=827 %: 20
HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG 24 SETTIMANE N=207 %: 23
HCV
HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 1000/1200 MG 48 SETTIMANE N=887
%: 32
HCV IFN ALFA-2B 3 MUI E RIBAVIRINA 1000/1200 MG 48 SETTIMANE N=443
%: 37
HIV-HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG 48 SETTIMANE n=288 %:
19
SISTEMA CORPOREO:
DISTURBI NEUROPSICHIATRICI:
Irritabilita`
HBV PEGASYS 180 MCG 48 SETTIMANE n=448 %: 3
HCV PEGASYS 180 MCG 48 SETTIMANE N=827 %: 17
HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG 24 SETTIMANE N=207 %: 28
HCV
HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 1000/1200 MG 48 SETTIMANE N=887
%: 24
HCV IFN ALFA-2B 3 MUI E RIBAVIRINA 1000/1200 MG 48 SETTIMANE N=443
%: 27
HIV-HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG 48 SETTIMANE n=288 %:
15
SISTEMA CORPOREO:
DISTURBI NEUROPSCHIATRICI:
Depressione
HBV PEGASYS 180 MCG 48 SETTIMANE n=448 %: 4
HCV PEGASYS 180 MCG 48 SETTIMANE N=827 %: 18
HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG 24 SETTIMANE N=207 %: 17
HCV
HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 1000/1200 MG 48 SETTIMANE N=887
%: 21
HCV IFN ALFA-2B 3 MUI E RIBAVIRINA 1000/1200 MG 48 SETTIMANE N=443
%: 28
HIV-HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG 48 SETTIMANE n=288 %:
22
SISTEMA CORPOREO:
DISTURBI NEUROPSICHIATRICI:
Vertigini
HBV PEGASYS 180 MCG 48 SETTIMANE n=448 %: 6
HCV PEGASYS 180 MCG 48 SETTIMANE N=827 %: 14
HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG 24 SETTIMANE N=207 %: 13
HCV
HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 1000/1200 MG 48 SETTIMANE N=887
%: 15
HCV IFN ALFA-2B 3 MUI E RIBAVIRINA 1000/1200 MG 48 SETTIMANE N=443
%: 14
HIV-HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG 48 SETTIMANE n=288 %:
7
SISTEMA CORPOREO:
DISTURBI NEUROPSICHIATRICI:
Riduzione della concentrazione
HBV PEGASYS 180 MCG 48 SETTIMANE n=448 %: 2
HCV PEGASYS 180 MCG 48 SETTIMANE N=827 %: 9
HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG 24 SETTIMANE N=207 %: 8
HCV
HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 1000/1200 MG 48 SETTIMANE N=887
%: 10
HCV IFN ALFA-2B 3 MUI E RIBAVIRINA 1000/1200 MG 48 SETTIMANE N=443
%: 13
HIV-HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG 48 SETTIMANE n=288 %:
2
SISTEMA CORPOREO:
DISTURBI NEUROPSICHIATRICI:
Ansia
HBV PEGASYS 180 MCG 48 SETTIMANE n=448 %: 3
HCV PEGASYS 180 MCG 48 SETTIMANE N=827 %: 6
HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG 24 SETTIMANE N=207 %: 8
HCV
HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 1000/1200 MG 48 SETTIMANE N=887
%: 8
HCV IFN ALFA-2B 3 MUI E RIBAVIRINA 1000/1200 MG 48 SETTIMANE N=443
%: 12
HIV-HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG 48 SETTIMANE n=288 %:
8
SISTEMA CORPOREO:
DISTURBI RESPIRATORI:
Dispnea
HBV PEGASYS 180 MCG 48 SETTIMANE n=448 %: 1
HCV PEGASYS 180 MCG 48 SETTIMANE N=827 %: 5
HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG 24 SETTIMANE N=207 %: 11
HCV
HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 1000/1200 MG 48 SETTIMANE N=887
%: 13
HCV IFN ALFA-2B 3 MUI E RIBAVIRINA 1000/1200 MG 48 SETTIMANE N=443
%: 14
HIV-HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG 48 SETTIMANE n=288 %:
7
SISTEMA CORPOREO:
DISTURBI RESPIRATORI:
Tosse
HBV PEGASYS 180 MCG 48 SETTIMANE n=448 %: 2
HCV PEGASYS 180 MCG 48 SETTIMANE N=827 %: 4
HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG 24 SETTIMANE N=207 %: 8
HCV
HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 1000/1200 MG 48 SETTIMANE N=887
%: 13
HCV IFN ALFA-2B 3 MUI E RIBAVIRINA 1000/1200 MG 48 SETTIMANE N=443
%: 7
HIV-HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG 48 SETTIMANE n=288 %:
3
SISTEMA CORPOREO:
DISTURBI GASTROINTESTINALI:
Nausea
HBV PEGASYS 180 MCG 48 SETTIMANE n=448 %: 6
HCV PEGASYS 180 MCG 48 SETTIMANE N=827 %: 24
HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG 24 SETTIMANE N=207 %: 29
HCV
HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 1000/1200 MG 48 SETTIMANE N=887
%: 28
HCV IFN ALFA-2B 3 MUI E RIBAVIRINA 1000/1200 MG 48 SETTIMANE N=443
%: 28
HIV-HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG 48 SETTIMANE n=288 %:
24
SISTEMA CORPOREO:
DISTURBI GASTROINTESTINALI:
Diarrea
HBV PEGASYS 180 MCG 48 SETTIMANE n=448 %: 6
HCV PEGASYS 180 MCG 48 SETTIMANE N=827 %: 16
HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG 24 SETTIMANE N=207 %: 15
HCV
HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 1000/1200 MG 48 SETTIMANE N=887
%: 14
HCV IFN ALFA-2B 3 MUI E RIBAVIRINA 1000/1200 MG 48 SETTIMANE N=443
%: 10
HIV-HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG 48 SETTIMANE n=288 %:
16
SISTEMA CORPOREO:
DISTURBI GASTROINTESTINALI:
Dolore addominale
HBV PEGASYS 180 MCG 48 SETTIMANE n=448 %: 4
HCV PEGASYS 180 MCG 48 SETTIMANE N=827 %: 15
HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG 24 SETTIMANE N=207 %: 9
HCV
HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 1000/1200 MG 48 SETTIMANE N=887
%: 10
HCV IFN ALFA-2B 3 MUI E RIBAVIRINA 1000/1200 MG 48 SETTIMANE N=443
%: 9
HIV-HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG 48 SETTIMANE n=288 %:
7
SISTEMA CORPOREO:
CUTE:
Alopecia
HBV PEGASYS 180 MCG 48 SETTIMANE n=448 %: 17
HCV PEGASYS 180 MCG 48 SETTIMANE N=827 %: 22
HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG 24 SETTIMANE N=207 %: 25
HCV
HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 1000/1200 MG 48 SETTIMANE N=887
%: 24
HCV IFN ALFA-2B 3 MUI E RIBAVIRINA 1000/1200 MG 48 SETTIMANE N=443
%: 33
HIV-HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG 48 SETTIMANE n=288 %:
10
SISTEMA CORPOREO:
CUTE:
Prurito
HBV PEGASYS 180 MCG 48 SETTIMANE n=448 %: 6
HCV PEGASYS 180 MCG 48 SETTIMANE N=827 %: 12
HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG 24 SETTIMANE N=207 %: 25
HCV
HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 1000/1200 MG 48 SETTIMANE N=887
%: 21
HCV IFN ALFA-2B 3 MUI E RIBAVIRINA 1000/1200 MG 48 SETTIMANE N=443
%: 18
HIV-HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG 48 SETTIMANE n=288 %:
5
SISTEMA CORPOREO:
CUTE:
Dermatite
HBV PEGASYS 180 MCG 48 SETTIMANE n=448 %: minore 1
HCV PEGASYS 180 MCG 48 SETTIMANE N=827 %: 9
HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG 24 SETTIMANE N=207 %: 15
HCV
HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 1000/1200 MG 48 SETTIMANE N=887
%: 16
HCV IFN ALFA-2B 3 MUI E RIBAVIRINA 1000/1200 MG 48 SETTIMANE N=443
%: 13
HIV-HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG 48 SETTIMANE n=288 %:
1
SISTEMA CORPOREO:
CUTE:
Secchezza cutanea
HBV PEGASYS 180 MCG 48 SETTIMANE n=448 %: 1
HCV PEGASYS 180 MCG 48 SETTIMANE N=827 %: 5
HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG 24 SETTIMANE N=207 %: 13
HCV
HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 1000/1200 MG 48 SETTIMANE N=887
%: 12
HCV IFN ALFA-2B 3 MUI E RIBAVIRINA 1000/1200 MG 48 SETTIMANE N=443
%: 13
HIV-HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG 48 SETTIMANE n=288 %:
4
SISTEMA CORPOREO:
APPARATO MUSCOLO-
SCHELETRICO:
Mialgia
HBV PEGASYS 180 MCG 48 SETTIMANE n=448 %: 25
HCV PEGASYS 180 MCG 48 SETTIMANE N=827 %: 37
HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG 24 SETTIMANE N=207 %: 42
HCV
HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 1000/1200 MG 48 SETTIMANE N=887
%: 38
HCV IFN ALFA-2B 3 MUI E RIBAVIRINA 1000/1200 MG 48 SETTIMANE N=443
%: 49
HIV-HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG 48 SETTIMANE n=288 %:
32
SISTEMA CORPOREO:
APPARATO MUSCOLO-
SCHELETRICO:
Artralgia
HBV PEGASYS 180 MCG 48 SETTIMANE n=448 %: 10
HCV PEGASYS 180 MCG 48 SETTIMANE N=827 %: 26
HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG 24 SETTIMANE N=207 %: 20
HCV
HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 1000/1200 MG 48 SETTIMANE N=887
%: 22
HCV IFN ALFA-2B 3 MUI E RIBAVIRINA 1000/1200 MG 48 SETTIMANE N=443
%: 23
HIV-HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG 48 SETTIMANE n=288 %:
16
SISTEMA CORPOREO:
GENERALE:
Affaticamento
HBV PEGASYS 180 MCG 48 SETTIMANE n=448 %: 21
HCV PEGASYS 180 MCG 48 SETTIMANE N=827 %: 49
HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG 24 SETTIMANE N=207 %: 45
HCV
HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 1000/1200 MG 48 SETTIMANE N=887
%: 49
HCV IFN ALFA-2B 3 MUI E RIBAVIRINA 1000/1200 MG 48 SETTIMANE N=443
%: 53
HIV-HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG 48 SETTIMANE n=288 %:
40
SISTEMA CORPOREO:
GENERALE:
Febbre
HBV PEGASYS 180 MCG 48 SETTIMANE n=448 %: 52
HCV PEGASYS 180 MCG 48 SETTIMANE N=827 %: 35
HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG 24 SETTIMANE N=207 %: 37
HCV
HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 1000/1200 MG 48 SETTIMANE N=887
%: 39
HCV IFN ALFA-2B 3 MUI E RIBAVIRINA 1000/1200 MG 48 SETTIMANE N=443
%: 54
HIV-HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG 48 SETTIMANE n=288 %:
41
SISTEMA CORPOREO:
GENERALE:
Tremori
HBV PEGASYS 180 MCG 48 SETTIMANE n=448 %: 6
HCV PEGASYS 180 MCG 48 SETTIMANE N=827 %: 30
HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG 24 SETTIMANE N=207 %: 30
HCV
HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 1000/1200 MG 48 SETTIMANE N=887
%: 25
HCV IFN ALFA-2B 3 MUI E RIBAVIRINA 1000/1200 MG 48 SETTIMANE N=443
%: 34
HIV-HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG 48 SETTIMANE n=288 %:
16
SISTEMA CORPOREO:
GENERALE:
Reazione nel sito di iniezione
HBV PEGASYS 180 MCG 48 SETTIMANE n=448 %: 7
HCV PEGASYS 180 MCG 48 SETTIMANE N=827 %: 22
HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG 24 SETTIMANE N=207 %: 28
HCV
HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 1000/1200 MG 48 SETTIMANE N=887
%: 21
HCV IFN ALFA-2B 3 MUI E RIBAVIRINA 1000/1200 MG 48 SETTIMANE N=443
%: 15
HIV-HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG 48 SETTIMANE n=288 %:
10
SISTEMA CORPOREO:
GENERALE:
Astenia
HBV PEGASYS 180 MCG 48 SETTIMANE n=448 %: 11
HCV PEGASYS 180 MCG 48 SETTIMANE N=827 %: 7
HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG 24 SETTIMANE N=207 %: 18
HCV
HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 1000/1200 MG 48 SETTIMANE N=887
%: 15
HCV IFN ALFA-2B 3 MUI E RIBAVIRINA 1000/1200 MG 48 SETTIMANE N=443
%: 16
HIV-HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG 48 SETTIMANE n=288 %:
26
SISTEMA CORPOREO:
GENERALE:
Dolore
HBV PEGASYS 180 MCG 48 SETTIMANE n=448 %: 1
HCV PEGASYS 180 MCG 48 SETTIMANE N=827 %: 11
HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG 24 SETTIMANE N=207 %: 9
HCV
HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 1000/1200 MG 48 SETTIMANE N=887
%: 10
HCV IFN ALFA-2B 3 MUI E RIBAVIRINA 1000/1200 MG 48 SETTIMANE N=443
%: 9
HIV-HCV PEGASYS 180 MCG E RIBAVIRINA 800 MG 48 SETTIMANE n=288 %:
6
TABELLA 6:
EFFETTI INDESIDERATI (INCIDENZA MINORE 10%) SEGNALATI
CON PEGASYS IN MONOTERAPIA PER HBV O HCV O IN COMBINAZIONE CON
RIBAVIRINA PER PAZIENTI CON HCV
SISTEMA CORPOREO:
Infezioni e infestazioni
COMUNI MINORE 10% - 5%:
COMUNI MINORE 5% - 1%:
herpes simplex, infezione delle vie aeree superiori, bronchite,
candidosi orale
EVENTI AVVERSI SERI DA NON COMUNI A RARI MINORE 1% - MINORE 0,1%:
infezione cutanea, polmonite, otite esterna, endocardite
SISTEMA CORPOREO:
Neoplasie benigne e maligne
COMUNI MINORE 10% - 5%:
COMUNI MINORE 5% - 1%:
EVENTI AVVERSI SERI DA NON COMUNI A RARI MINORE 1% - MINORE 0,1%:
tumore epatico
SISTEMA CORPOREO:
Sangue e sistema linfatico
COMUNI MINORE 10% - 5%:
COMUNI MINORE 5% - 1%:
anemia, linfodenopatia, trombocitopenia
EVENTI AVVERSI SERI DA NON COMUNI A RARI MINORE 1% - MINORE 0,1%:
SISTEMA CORPOREO:
Sistema immunitario
COMUNI MINORE 10% - 5%:
COMUNI MINORE 5% - 1%:
EVENTI AVVERSI SERI DA NON COMUNI A RARI MINORE 1% - MINORE 0,1%:
Porpora trombocitopenica idiopatica o trombotica, tiroidite,
psoriasi, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico,
sarcoidosi, anafilassi
SISTEMA CORPOREO:
Sistema endocrino
COMUNI MINORE 10% - 5%:
COMUNI MINORE 5% - 1%:
ipotiroidismo e ipertiroidismo
EVENTI AVVERSI SERI DA NON COMUNI A RARI MINORE 1% - MINORE 0,1%:
diabete
SISTEMA CORPOREO:
Disturbi psichiatrici
COMUNI MINORE 10% - 5%:
alterazione dell`umore, disturbi emozionali
COMUNI MINORE 5% - 1%:
nervosismo, diminuzione del desiderio sessuale, aggressivita`
EVENTI AVVERSI SERI DA NON COMUNI A RARI MINORE 1% - MINORE 0,1%:
idee suicide, suicidio
SISTEMA CORPOREO:
Disordini del sistema nervoso
COMUNI MINORE 10% - 5%:
diminuzione della memoria
COMUNI MINORE 5% - 1%:
disturbi del gusto, debolezza, parestesia, ipoestesia, tremore,
emicrania, sonnolenza, iperestesia, incubi notturni, sincope
EVENTI AVVERSI SERI DA NON COMUNI A RARI MINORE 1% - MINORE 0,1%:
neuropatia periferica, coma
SISTEMA CORPOREO:
Disturbi oculari
COMUNI MINORE 10% - 5%:
COMUNI MINORE 5% - 1%:
visione offuscata, infiammazione oculare, xeroftalmia, dolore
oculare
EVENTI AVVERSI SERI DA NON COMUNI A RARI MINORE 1% - MINORE 0,1%:
ulcera corneale, retinopatia, retinopatia vascolare, emorragia
retinica, papilledema, neuropatia ottica, perdita della vista
SISTEMA CORPOREO:
Apparato uditivo e vestibolare
COMUNI MINORE 10% - 5%:
COMUNI MINORE 5% - 1%:
vertigini, otalgia
EVENTI AVVERSI SERI DA NON COMUNI A RARI MINORE 1% - MINORE 0,1%:
perdita dell`udito
SISTEMA CORPOREO:
Disturbi cardiaci
COMUNI MINORE 10% - 5%:
COMUNI MINORE 5% - 1%:
palpitazioni, edema periferico, tachicardia
EVENTI AVVERSI SERI DA NON COMUNI A RARI MINORE 1% - MINORE 0,1%:
aritmia, tachicardia sopraventricolare, fibrillazione atriale,
scompenso cardiaco congestizio, angina, pericardite, infarto del
miocardio
SISTEMA CORPOREO:
Sistema vascolare
COMUNI MINORE 10% - 5%:
COMUNI MINORE 5% - 1%:
vampate
EVENTI AVVERSI SERI DA NON COMUNI A RARI MINORE 1% - MINORE 0,1%:
emorragia cerebrale, ipertensione
SISTEMA CORPOREO:
Disturbi respiratori, del torace e del mediastino
COMUNI MINORE 10% - 5%:
COMUNI MINORE 5% - 1%:
mal di gola, dispnea da sforzo, epistassi, nasofaringite,
congestione dei seni nasali e paranasali, rinite, congestione
nasale
EVENTI AVVERSI SERI DA NON COMUNI A RARI MINORE 1% - MINORE 0,1%:
sibili, polmonite interstiziale con esito letale, embolia
polmonare
SISTEMA CORPOREO:
Apparato gastrointestinale
COMUNI MINORE 10% - 5%:
vomito, secchezza delle fauci, dispepsia
COMUNI MINORE 5% - 1%:
ulcerazioni della bocca, flatulenza, emorragia gengivale,
stomatite, disfagia, glossite
EVENTI AVVERSI SERI DA NON COMUNI A RARI MINORE 1% - MINORE 0,1%:
ulcera peptica, emorragia gastrointestinale, reazione pancreativa
reversibile (cioe` aumento della amilasi/lipasi con o senza dolore
addominale)
SISTEMA CORPOREO:
Sistema epatobiliare
COMUNI MINORE 10% - 5%:
COMUNI MINORE 5% - 1%:
EVENTI AVVERSI SERI DA NON COMUNI A RARI MINORE 1% - MINORE 0,1%:
insufficienza epatica, disfunzione epatica, steatosi, colangite
SISTEMA CORPOREO:
Cute e annessi
COMUNI MINORE 10% - 5%:
rash, aumento della sudorazione
COMUNI MINORE 5% - 1%:
eczema, sudori notturni, psoriasi, reazione di fotosensibilita`,
orticaria, disturbi cutanei
EVENTI AVVERSI SERI DA NON COMUNI A RARI MINORE 1% - MINORE 0,1%:
angioedema
SISTEMA CORPOREO:
Apparato muscoloscheletrico, tessuto connettivo e tessuto osseo
COMUNI MINORE 10% - 5%:
mal di schiena
COMUNI MINORE 5% - 1%:
crampi muscolari, male al collo, dolore muscolo-scheletrico,
dolore osseo, artrite, debolezza muscolare
EVENTI AVVERSI SERI DA NON COMUNI A RARI MINORE 1% - MINORE 0,1%:
miosite
SISTEMA CORPOREO:
Disordini del sistema riproduttivo e della mammella
COMUNI MINORE 10% - 5%:
COMUNI MINORE 5% - 1%:
impotenza
EVENTI AVVERSI SERI DA NON COMUNI A RARI MINORE 1% - MINORE 0,1%:
SISTEMA CORPOREO:
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione
COMUNI MINORE 10% - 5%:
COMUNI MINORE 5% - 1%:
malessere, letargia, dolore toracico, vampate, sete, malattia
simil-influenzale
EVENTI AVVERSI SERI DA NON COMUNI A RARI MINORE 1% - MINORE 0,1%:
SISTEMA CORPOREO:
Lesioni e avvelenamento
COMUNI MINORE 10% - 5%:
COMUNI MINORE 5% - 1%:
EVENTI AVVERSI SERI DA NON COMUNI A RARI MINORE 1% - MINORE 0,1%:
sovradosaggio di sostanza
In casi molto rari, gli interferoni alfa, compreso PEGASYS in
monoterapia o in combinazione con ribavirina, possono essere
associati a pancitopenia, compresa l`anemia aplastica.
In pazienti con HIV-HCV in terapia di combinazione con PEGASYS e
ribavirina, sono stati segnalati altri effetti indesiderati in
maggiore/uguale 1% e minore/uguale 2% dei pazienti:
iperlattacidemia/acidosi lattica, influenza, polmonite, labilita`
affettiva, apatia, tinnito, dolore faringo-laringeo, cheilite,
lipodistrofia acquisita e cromaturia.
VALORI DI LABORATORIO
Il trattamento con PEGASYS e` risultato associato con anomalie dei
valori di laboratorio: aumento delle ALT, aumento della
bilirubina, disturbi elettrolitici (ipopotassiemia, ipocalcemia,
ipofosfatemia), iperglicemia, ipoglicemia e aumento dei
triglicediti (vedi 4.4). Fino al 2% dei pazienti, sia con PEGASYS
in monoterapia sia con trattamento di combinazione con ribavirina,
ha segnalato un aumento dei livelli delle ALT che ha portato a una
modificazione della dose o alla sospensione del trattamento.
Il trattamento con PEGASYS e` risultato associato con diminuzioni
dei valori ematologici (leucopenia, neutropenia, linfopenia,
trombocitopenia ed emoglobina), che generalmente migliorano con la
modificazione della dose, e ritornano ai valori pre-trattamento
entro 4-8 settimane dal termine del trattamento (vedi 4.2 e 4.4).
Neutropenia moderata (
CAN:
0,749-0,5 x 10 alla nona/l) e severa
(
CAN:
minore 0,5 x 10 alla nona/l) e` stata osservata
rispettivamente nel 24% (216/887) e nel 5% (41/887) dei pazienti
che hanno ricevuto PEGASYS 180 microgrammi e ribavirina 1000/1200
milligrammi per 48 settimane.
ANTICORPI ANTI-INTERFERONE
L`1-5% dei pazienti trattati con PEGASYS ha sviluppato anticorpi
neutralizzanti anti-interferone. Come con altri interferoni, si e`
osservata una maggiore incidenza di anticorpi neutralizzanti
nell`epatite cronica B. Tuttavia in nessuna delle due patologie vi
e` stata correlazione con una mancata risposta terapeutica.
FUNZIONALITA` TIROIDEA
Il trattamento con PEGASYS e` stato associato ad anormalita`
clinicamente significative nei valori di funzionalita` tiroidea
che hanno richiesto un intervento clinico (vedi 4.4). La frequenza
osservata (4,9%) in pazienti trattati con PEGASYS e ribavirina
(NV15801) e` simile a quella osservata con altri interferoni.
VALORI DI LABORATORIO IN PAZIENTI CON COINFEZIONE DA HIV-HCV
Sebbene tossicita` ematologiche dovute a neutropenia,
trombocitopenia ed anemia si siano verificate con maggior
frequenza in pazienti con HIV-HCV, la maggior parte di esse e`
stata trattata mediante la modificazione della dose e l`impiego di
fattori della crescita e solo di rado ha richiesto la sospensione
anticipata del trattamento. La diminuzione dei livelli di CAN al
di sotto di 500 cellule/mm3 e` stata osservata rispettivamente nel
13% e nell`11% dei pazienti che ricevevano PEGASYS in monoterapia
e in terapia di combinazione. E` stata osservata una diminuzione
delle piastrine al di sotto di 50.000/mm3 rispettivamente nel 10%
e nell`8% dei pazienti che ricevevano PEGASYS in monoterapia e in
terapia di combinazione. Rispettivamente nel 7% e nel 14% dei
pazienti trattati con PEGASYS in monoterapia o in terapia di
combinazione e` stata segnalata anemia (emoglobina minore 10
g/dl).
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
Sono stati riportati sovradosaggi da due iniezioni in giorni
consecutivi (senza un intervallo settimanale) fino ad una
iniezione al giorno per 1 settimana (cioe` 1260 microgrammi a
settimana). Nessuno di questi pazienti ha sviluppato eventi
insoliti, gravi o che limitano il trattamento. Sono state
somministrate dosi settimanali fino a 540 e 630 microgrammi in
studi clinici con pazienti affetti da carcinoma renale e leucemia
mieloide cronica, rispettivamente. La tossicita` dose-limitante
era dovuta ad astenia, aumento degli enzimi epatici, neutropenia e
piastrinopenia, in linea con la terapia con interferone.
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
-------------------------
5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:
Categoria farmacoterapeutica: sostanza ad azione
immunostimolante/citochina, codice
ATC:
L03AB11
La coniugazione di PEG (bis-monometossi polietilenglicole)
all`interferone alfa-2a forma un interferone alfa-2a pegilato
(PEGASYS). PEGASYS possiede IN VITRO le attivita` antivirale e
antiproliferativa caratteristiche dell`interferone alfa-2a.
Nei pazienti responders affetti da epatite C che hanno ricevuto un
trattamento con PEGASYS 180 microgrammi i livelli di HCV-RNA si
riducono con un andamento bifasico. La prima fase della caduta si
verifica da 24 a 36 ore dopo la somministrazione della prima dose
di PEGASYS, ed e` seguita dalla seconda fase della caduta che
continua successivamente tra la 4a e la 16a settimana nei pazienti
con risposta sostenuta. Nei pazienti trattati con la combinazione
di ribavirina e interferone alfa-2a pegilato o interferone alfa,
la ribavirina non ha un effetto significativo sulla cinetica
virale iniziale delle prime 4-6 settimane.
EPATITE CRONICA B:
RISULTATI DEGLI STUDI CLINICI
Tutti gli studi clinici hanno reclutato pazienti con epatite
cronica B che avevano replicazione virale attiva misurata con HBV
DNA, elevati livelli di ALT e biopsia epatica coerente con epatite
cronica. Lo studio WV16240 ha reclutato pazienti positivi per
HBeAg, mentre lo studio WV16241 ha reclutato pazienti negativi per
HBeAg e positivi per anti-HBe. In entrambi gli studi la durata del
trattamento e` stata di 48 settimane, con 24 settimane di follow-
up senza trattamento. Entrambi gli studi hanno confrontato PEGASYS
piu` placebo verso PEGASYS piu` lamivudina verso lamivudina da
sola. Nessun paziente coinfetto HBV-HIV e` stato incluso in questi
studi clinici.
I tassi di risposta al termine del follow-up per i due studi sono
riportati in Tabella 7. Nello studio WV16240, gli endpoints
primari di efficacia sono stati la seroconversione HBeAg e l`HBV-
DNA al di sotto di 10 alla quinta copie/ml. Nello studio WV16241,
gli endpoints primari di efficacia sono stati la normalizzazione
dei livelli di ALT e l`HBV-DNA al di sotto di 2 x 10 alla quarta
copie/ml. L`HBV DNA e` stato misurato con COBAS AMPLICOR TM HBV
MONITOR Assay (limite di rilevazione 200 copie/ml).
Un totale di 283 pazienti su 1351 (21%) aveva fibrosi o cirrosi
avanzata, 85 su 1351 (6%) aveva cirrosi. Non si e` avuta alcuna
differenza nel tasso di risposta tra questi pazienti e quelli
senza fibrosi o cirrosi avanzata.
TABELLA 7:
RISPOSTE SIEROLOGICA, VIROLOGICA E BIOCHIMICA
NELL`EPATITE CRONICA B
PARAMETRO DI RISPOSTA:
Sero