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PARAPLATIN

BRISTOL-MYERSSQUIBB SpA
PRINCIPIO ATTIVO:
Carboplatino.
ECCIPIENTI:
Acqua per preparazioni iniettabili.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Antineoplastico.
INDICAZIONI:
Trattamento del carcinoma epiteliale dell`ovaio in fase avanzata in: prima istanza,seconda istanza, dopo il fallimento di altri chemioterapici. E` inoltre indicato nel trattamento del
carcinoma del polmone a piccole cellule e del carcinoma epidermoide della testa e del collo.
CONTROINDICAZIONI:
Controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale e non dovrebbeessere somministrato a pazienti con elevato grado di mielosoppressione. E` inoltre controindicato nei pazienti che abbiano manifestato gravi reazioni allergiche al Paraplatin, ad altri farmacicontenenti platino o al mannitolo. E` controindicato infine in pazienti con tumori sanguinanti.
EFFETTI INDESIDERATI:
L`incidenza degli effetti collaterali, di seguito riportata, e` basata su dati cumu-lativi relativi a 1893 pazienti con diverse caratteristiche prognostiche pretrattamento e ai dati successivi alla commercializzazione. TOSSICITA` EMATOLOGIA. La mielosoppressione rappresentala tossicita` dose-limitante del Paraplatin. In pazienti con valori ematologici rientranti nella norma, la somministrazione di Paraplatin ha determinato trombocitopenia nel 25% dei pazienti convalori di piastrine inferiori a 50.000/mm
3, neutropenia nel 18% dei pazienti con valori di granulociti inferiori a 1.000/mm3 e leucopenia nel 14% dei pazienti con valori dei leucociti inferiori a2.000/mm
3. Il nadir si e` generalmente verificato al 21-o giorno (mediana), al 15o nei pazienti trattati con Paraplatin in associazione (mediana). Dal 28-o giorno dall`inizio del trattamento si ha unrecupero dei valori delle piastrine intorno a 100.000/mm
3 nel 90% dei pazienti, dei valori dei
neutrofili intorno a 2.000/mm3 nel 74% dei pazienti e dei leucociti intorno a 4.000/mm3 nel 67%dei pazienti. Nell`esperienza successiva alla commercializzazione e` stata osservata neutropenia
febbrile. Nei pazienti con funzionalita` renale alterata, precario stato fisico generale, con eta` su-periore ai 65 anni e gia` pretrattati con chemioterapia intensiva o con cisplatino, la mielosoppressione puo` essere piu` grave e puo` protrarsi per un periodo superiore. La mielosoppressione puo` inoltre essere aggravata dall`associazione di Paraplatin con altri farmaci mielotossici. Som-ministrando Paraplatin in monochemioterapia ed ai dosaggi e con le modalita` consigliate, la
mielosoppressione e` generalmente reversibile e non cumulativa. Complicazioni di tipo infettivoed emorragico sono state riportate rispettivamente nel 4% e 65% dei pazienti trattati con Paraplatin con esito fatale in meno dell`1% dei casi. E` stata osservata anemia, con valori dell`emo-globina inferiori a 11g/dL, nel 71% dei pazienti con valori ematologici di base nella norma. L`incidenza di anemia aumenta con l`aumentare dell`esposizione al Paraplatin. N EFROTOSSICITA`.Nei pazienti trattati con Paraplatin la tossicita` renale, generalmente, non e` dose-limitante, ne` necessita di accorgimenti preventivi come idratazione o diuresi forzata. Un aumento dell`azote-mia o dei livelli sierici della creatinina possono comunque verificarsi dal 6 al 15% circa dei pazienti e un aumento dell`acido urico nel 5% di essi. Nel 27% dei pazienti con clearance dellacreatinina sopra 60 ml/min si puo` osservarne una diminuzione a valori piu` bassi. L`incidenza e la gravita` della nefrotossicita` possono aumentare nei pazienti con funzionalita` renale alterataprima del trattamento. Benche` non sia stato chiarito se un adeguato schema di idratazione possa ovviare a tali effetti, la riduzione del dosaggio o la sospensione del trattamento e` necessariain presenza di funzionalita` renale gravemente compromessa. Dopo trattamento con Paraplatin e` stata riportata una diminuzione degli elettroliti sierici (magnesio, potassio, sodio e, piu` rara-mente, calcio). T
OSSICITA` GASTROINTESTINALE. Circa il 15% dei pazienti trattati con Paraplatin hamanifestato nausea senza vomito; vomito e` stato riportato nel 65% dei pazienti, di grado severo
in un terzo di essi e con maggiore incidenza nei pazienti gia` trattati con cisplatino. Nausea evomito generalmente scompaiono entro 24 h dal trattamento e normalmente rispondono o possono essere prevenuti dai farmaci antiemetici. Ulteriori effetti collaterali riportati sono: dolore(17%), diarrea (6%) e costipazione (6%). Dopo la commercializzazione si sono osservati casi di anoressia. REAZIONI ALLERGICHE. Rare reazioni a Paraplatin, come ad esempio rash cutaneo,febbre senza nessuna altra causa apparente, prurito, orticaria, eritema, raramente broncospasmo ed ipotensione, sono state riportate in meno del 2% dei pazienti. Queste reazioni sono ana-loghe a quelle osservate dopo somministrazione di altri composti contenenti platino. A pochi minuti dalla somministrazione di Paraplatin si sono verificate reazioni di tipo anafilattico. O TOTOSSICITA`. Benche` nel 15% dei pazienti trattati con Paraplatin sia stata osservata una diminuzio-ne subclinica dell`udito, consistente in perdita dell`udito per le alte frequenze (4000 - 8000 Hz),
documentata con audiogramma, solo l`1% dei pazienti ha presentato una sintomatologia clinicacostituita, nella maggior parte dei casi, da tinnito. Nei pazienti con alterazione dell`udito dopo precedente trattamento con cisplatino puo` verificarsi una persistenza o aggravamento del di-sturbo dopo terapia con Paraplatin. N
EUROTOSSICITA`. L`incidenza delle neuropatie periferichedopo trattamento con Paraplatin e` del 4%. Nella maggior parte dei casi la neurotossicita` e` limitata a parestesie e diminuzione dei riflessi tendinei profondi. La frequenza e l`intensita` di questieffetti collaterali aumenta nei pazienti precedentemente trattati con cisplatino. Le parestesie presenti prima di iniziare il trattamento con Paraplatin, in particolare se correlate al precedente usodi cisplatino, possono persistere o aggravarsi in corso di terapia con Paraplatin. Sintomi centrali, osservati nel 5% dei pazienti, vengono riferiti piu` spesso correlati all`uso di antiemetici.L`incidenza cumulativa di effetti collaterali neurologici sembra essere aumentata in pazienti trattati con Paraplatin in combinazione e/o esposti piu` a lungo al trattamento. ALLERGIE. Nel 2% deipazienti si e` osservata ipersensibilita` a Paraplatin, con effetti simili a quelli riscontrati per altri composti di platino: rash, orticaria, eritema, prurito, raro broncospasmo, e ipotensione. Entroalcuni minuti dalla somministrazione sono possibili reazioni anafilattiche. E
PATOTOSSICITA`. Conl`uso di Paraplatin sono state osservate alterazioni dei test di funzionalita` epatica (di gravita` da
lieve a moderata) in circa un terzo dei pazienti con valori basali normali. Aumenti dei valori difosfatasi alcalina (24%) sono stati osservati piu` frequentemente rispetto alle modificazioni di SGPT, SGOT (15%) e della bilirubinemia totale (5%). Nella maggior parte dei casi tali alterazioni regrediscono spontaneamente durante il trattamento. Sono stati riportati aumenti cospicui deivalori dei test di funzionalita` epatica in pazienti in trattamento ad alte dosi. A
LTRE REAZIONI. Dimi-nuzioni del sodio, potassio, calcio e magnesio sierici si osservano nel 29%, 20%, 22% e 29%,
rispettivamente. E` stata riportata occasionalmente iposodiemia precoce. Nei pazienti trattaticon Paraplatin sono stati osservati rari casi di alterazione del gusto, alopecia (3%), astenia (8%), febbre e brividi senza evidenza di infezione o reazioni allergiche. L`astenia e l`alopeciasono piu` frequenti nei pazienti trattati con Paraplatin in combinazione. In meno del 5% dei pazienti trattati sono stati osservati effetti collaterali a livello respiratorio, cardiovascolare, dellemucose, genitourinario, cutaneo e muscoloscheletrico. Sebbene in meno dell`1% dei pazienti trattati si sia verificata morte dovuta a motivi cardiovascolari (scompenso cardiaco, embolia,danno cerebrovascolare) non e` stato stabilito se questa fosse direttamente correlata alla chemioterapia piuttosto che alle condizioni generali del paziente. E` stata segnalata ipotensionedopo la commercializzazione. Raramente e` stata osservata sindrome emolitico-uremica.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
La funzionalita` renale, quella epatica e la crasi ematica debbono esseremonitorati accuratamente. Si consiglia di effettuare un controllo dei valori ematici all`inizio della
terapia e poi settimanalmente, per stabilire il nadir ematologico in base al quale verranno mo-dificate le dosi successive. Occorre inoltre eseguire regolarmente controlli neurologici.
AVVERTENZE SPECIALI:
Ogni ciclo non deve essere ripetuto prima di quattro settimane dalla preceden-te infusione e/o fino a che la conta dei neutrofili sia di almeno 2000 cellule/mm
3 e le piastrine
almeno 100.000/mm3. Aghi o set per infusione contenenti parti in alluminio a diretto contatto con Paraplatin non devono essere usati ne` per la preparazione ne` per la somministrazione.Deve essere somministrato sotto controllo medico specialistico. Un adeguato trattamento terapeutico ed un controllo delle complicanze puo` essere effettuato solo in centri specializzati ed opportunamente attrezzati. La mielosoppressione associata all`uso di Paraplatin e` strettamentecorrelata alla clearance renale: i pazienti con alterata funzionalita` renale o che sono in trattamento concomitante con altri farmaci potenzialmente nefrotossici, possono presentare una piu` grave e prolungata mielotossicita`. Prima e durante la terapia occorre valutare accuratamente lafunzionalita` renale per gli eventuali aggiustamenti del dosaggio. La somministrazione di Paraplatin puo` causare trombocitopenia, leucopenia ed anemia. Questi effetti sono dose-dipendentie dose-limitanti. Si consiglia una frequente verifica della crasi ematica durante e dopo la terapia. In generale, ogni singolo ciclo di Paraplatin non deve essere ripetuto fino a che la conta dei leucociti, neutrofili e piastrine non sia tornata a valori normali. In schemi di polichemioterapia l`as-sociazione di Paraplatin con altri farmaci mielosoppressivi deve essere valutata attentamente
con particolare riferimento ai dosaggi ed ai tempi di somministrazione al fine di minimizzare gli effetti cumulativi, come la comparsa di anemia. Nei casi di grave anemia, specialmente nelleterapie prolungate, puo` rendersi necessario un supporto trasfusionale. Puo` causare nausea e
vomito, specialmente nei pazienti pretrattati con cisplatino. Un trattamento profilattico con an-tiemetici e la modalita` di somministrazione in infusione endovenosa continua o per cinque giorni si sono dimostrati efficaci nella riduzione della loro incidenza e gravita`. Segni di tossicita`neurologica periferica, generalmente lievi e rari, si verificano piu` frequentemente nei pazienti sopra i 65 anni o con precedente trattamento con cisplatino. Una stabilizzazione o un miglioramento di una pre-esistente neuropatia da cisplatino si verifica in circa la meta` dei pazienti che hanno ricevuto Paraplatin come trattamento secondario. Puo` determinare alterazione della fun-zionalita` renale e pertanto, pur non essendo stata sufficientemente documentata la possibilita`
di tossicita` additiva si sconsiglia di effettuare trattamenti concomitanti con aminoglucosidi o altri composti nefrotossici. Come per gli altri composti a base di platino, anche per il Paraplatin,sono state riportate reazioni allergiche. Queste possono insorgere entro alcuni minuti dalla
somministrazione del farmaco e, in tal caso, devono essere trattate con terapia idonea. Il pro-dotto, come del resto la maggior parte dei farmaci antitumorali ed immunodepressivi, ha dimostrato attivita` cancerogena negli animali in particolari condizioni sperimentali. Lasomministrazione, a dosaggi superiori a quelli consigliati, in pazienti con insufficienza renale, puo` raramente causare disturbi della vista, inclusa perdita della vista stessa. Dopo alcune settimane dalla sospensione della somministrazione di Paraplatin si e` avuto il recupero totale della vista. Sempre a dosaggi piu` elevati del normale e in associazione con altri farmaci ototossici sie` osservata perdita dell`udito, soprattutto in pazienti pediatrici. Dosaggi molto alti (fino a 5 volte
quello consigliato, o piu`) hanno causato gravi scompensi delle funzionalita` epatica e renale.
USO IN GRAVIDANZA:
Il prodotto, come del resto la maggior parte dei farmaci antitumorali ed immunodepressivi, ha dimostrato attivita` cancerogena negli animali in particolari condizioni speri-mentali. Non e` stata accertata la sicurezza del farmaco in gravidanza; il carboplatino ha
mostrato potere embriotossico e mutageno in ratti esposti al farmaco durante l`organogenesi. Non sono stati condotti studi controllati in donne in gravidanza. Dato che Paraplatin puo` cau-sare danno fetale la paziente deve essere avvisata di questa possibilita`. Alle donne in eta` fertile
deve essere sconsigliato di intraprendere una gravidanza. Non e` stato accertato se viene escre-to con il latte materno. Dato che molti farmaci sono escreti con il latte materno e considerando il potenziale di gravi effetti collaterali per i bambini in allattamento derivanti dal Paraplatin, si dovra` valutare l`opportunita` di interrompere l`allattamento o la terapia, considerando l`importanzadi quest`ultima per la madre.
INTERAZIONI:
L`impiego di Paraplatin e` generalmente attuato secondo schemi comprendenti piu`farmaci. In tali casi occorre valutare il potenziale sinergismo tossico specie a livello midollare e renale. Non e` consigliato somministrare Paraplatin con altri composti nefrotossici.
POSOLOGIA:
DOSAGGIO deve essere usato unicamente per via endovenosa. In pazienti adulti nonpretrattati e con funzionalita` renale normale il dosaggio consigliato e` di 400 mg/m
2 in singola
dose tramite infusione endovenosa lenta (da 15 a 60 minuti) (Alternativamente, utilizzare la "Formula per il calcolo della dose di carboplatino" riportata sotto). Ulteriori cicli non dovrebberoessere ripetuti prima di quattro settimane e/o fino a quando il conteggio dei neutrofili non sia
almeno di 2000/mm3 e quello delle piastrine di 100.000/mm3. Una riduzione del dosaggio iniziale pari al 20 - 25% e` consigliabile per quei pazienti che presentano fattori di rischio come precedenti trattamenti mielosoppressivi o precario stato generale (ECOG-Zubrod 2-4 o Karno-fsky inferiore a 80). All`inizio del trattamento o nei cicli successivi, per i pazienti di 65 anni o
con eta` superiore, puo` rendersi necessaria una modificazione di dose a seconda delle condi-zioni fisiche del paziente. Durante i cicli iniziali di trattamento si consiglia di determinare il nadir ematologico con controlli settimanali della crasi ematica al fine di effettuare i successivi adeguamenti di dosaggio. FUNZIONALITA` RENALE COMPROMESSA. I pazienti con valori di clearance dellacreatinina inferiori a 60 mL/min. sono a maggior rischio di grave mielosoppressione. L`insorgenza di gravi leucopenia, neutropenia o trombocitopenia puo` essere controllata con il seguenteschema posologico: 250 mg/m
2 i.v., in 1a giornata, in pazienti con valori di base di clearance
della creatinina fra 41 e 59 mL/min. 200 mg/m2 i.v., in 1a giornata, in pazienti con valori di base di clearance della creatinina fra 16 e 40 mL/min. Non sono disponibili dati sufficienti a suggerire uno schema posologico sull`uso di Paraplatin in pazienti con clearance della creatinina ugualeo inferiore a 15 mL/min. Le suddette indicazioni posologiche si riferiscono alla terapia iniziale
con Paraplatin. I successivi dosaggi dovranno essere aggiustati in base alla tolleranza del pa-ziente e ad un livello di mielosoppressione accettabile. T
ERAPIA DI ASSOCIAZIONE. Per un uso ottimale di Paraplatin in associazione con altri farmaci mielosoppressivi occorre effettuareaggiustamenti di dosaggio in base allo schema di polichemioterapia adottato. U
SO IN PEDIATRIA.Non sono disponibili sufficienti dati per consigliare le dosi di Paraplatin in campo pediatrico.
Formula per il calcolo della dose di carboplatino . Un diverso metodo per determinare la doseiniziale di Paraplatin e` di usare una formula matematica basata sulla funzione renale del paziente prima della chemioterapia con questo farmaco. L`uso di questa formula, rispetto al calcolo empirico della dose basata sulla superficie corporea, permette di compensare adeguatamente levariazioni della funzionalita` renale pretrattamento dei pazienti, evitando possibili sottodosaggi
(qualora i pazienti abbiano una funzione renale superiore alla norma) o sovradosaggi (nel caso opposto). Una formula semplice per il calcolo della dose da somministrare, basata sul tasso difiltrazione glomerulare del paziente (GFR in ml/min) e l`AUC voluto di Paraplatin (espresso in
mg/ml.min), e` stata proposta da Calvert ed e` indicata di seguito: Dose (mg): (AUC desiderata) x (GFR + 25). Nota: con la formula di Calvert, la dose totale di Paraplatin e` calcolata in mg,non in mg/m
AUC desiderata Chemioterapia Stato Terapia Paziente 5-7 mg/ml.min Paraplatin Non pretrattato
4-6 mg/ml.min Paraplatin Pretrattato4-6 mg/ml.min Paraplatin piu` Non pretrattato altro farmaco
DURATA DEL TRATTAMENTO:
Secondo prescrizione medica.
ISTRUZIONI PER L`USO E LA MANIPOLAZIONE:
La soluzione pronta all`uso puo` essere ulteriormente diluitacon destrosio 5% in acqua per iniezioni oppure sodio cloruro 0,9% per iniezioni. L`ago e/o il set
di perfusione non devono contenere parti di alluminio che possano venire a contatto con Para-platin. L`alluminio reagirebbe con il farmaco causando un precipitato e perdita di attivita`. Come per altri prodotti antiblastici occorre cautela nella manipolazione di Paraplatin.
SOVRADOSAGGIO:
Non sono noti antidoti per il sovradosaggio da Paraplatin. Le complicazioni do-vute al sovradosaggio potrebbero essere correlate a mielosoppressione ed insufficienza epatica
e renale. L`uso di dosaggi di Paraplatin superiori a quelli raccomandati e` stato associato a per-dita della vista. E` indispensabile il calcolo accurato della posologia. In caso di grave nefrotossicita`, leuco e/o piastrinopenia possono rendersi necessari l`interruzione della terapia edopportuni interventi terapeutici.
STABILITA`:
Poiche` nessun antibatterico e` contenuto nell`attuale formulazione non si consiglia diusare Paraplatin in soluzione dopo otto ore dalla ulteriore diluizione.


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