ORTHOCLONE
ORTHOCLONEOKT3
1. DENOMINAZIONE DELLA SPECIALITA`
ORTHOCLONE OKT3
2. COMPOSIZIONE QUALI-QUANTITATIVA
Orthoclone OKT3 (muromonab-CD3) soluzione sterile e` un
anticorpo monoclonale murino. Ogni fiala da 5 ml di orthoclone
OKT3, soluzione sterile contiene 5 mg (1 mg/ml) di muromonad-CD3.
3. FORMA FARMACEUTICA
Orthoclone OKT3 e` una soluzione proteica sterile, incolore,
tamponata che puo` contenere qualche particella proteica sottile e
translucida.
Il pH della soluzione e` 7 +- 0,5.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Orthoclone OKT3 e` indicato per il trattamento del rigetto acuto
di allotrapianto in pazienti sottoposti a trapianto renale,
epatico e cardiaco.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
La dose raccomandata di Orthoclone OKT3 per il trattamento del
rigetto renale, epatico e cardiaco acuto e` di 5 mg al giorno, in
dose singola e.v. (bolus) per 10-14 giorni. Il trattamento deve
essere iniziato una volta che sia stato diagnosticato il rigetto
acuto.
L`esperienza clinica nei bambini e` al momento molto limitata e
non possono quindi essere fornite indicazioni sugli schemi
posologici da adottare in funzione del peso corporeo.
Somministrare Orthoclone OKT3 con bolo intravenoso in meno di un
minuto. Non somministrare in soluzione con altri farmaci.
Modalita` di somministrazione
Prima della somministrazione di orthoclone OKT3, deve essere
attentamente valutato lo stato dei fluidi del paziente. E`
fondamentale, specialmente valutato lo stato dei fluidi del
paziente. E` fondamentale, specialmente prima delle prime dosi,
che venga esclusa la presenza di sovraccarico di fluidi,
ipertensione non controllata o insufficienza cardiaca non-
compensata, tramite radiografia del torace ed assicurandosi che
l`incremento di peso corporeo sia <-3% del peso minimo del
paziente durante la settimana precedente la prima iniezione.
Si raccomanda di effettuare un`iniezione e.v. 8,0 mg/kg di
metilprednisolone sodio succinato 1-4 ore prima della prima dose
Orthoclone OKT3, per diminuire l`incidenza e la gravita` di
reazioni alla prima dose, che sono state attribuite a sindrome da
rilascio di citochine Orthoclone OKT3. Anche la somministrazione
contemporanea di paracetamolo e antistaminici puo` aiutare nel
ridurrea alcune delle reazioni iniziali (vedi "Effetti
indesiderati").
L`aspetto dei prodotti iniettabili deve essere controllato prima
della somministrazione per evidenziare particolazioni o
discolorazione.
Poiche` Orthoclone OKT3 e` una soluzione proteica, possono
comparire poche particelle sottili e traslucide che non hanno
effetti sulla potenza del farmaco. In questo prodotto non sono
presenti agenti batteriostatici; si consiglia di operare in
condizioni di asepsi. Una volta che la fiala e` aperta, usare
immediatamente e gettare la parte non usata.
Preparare Orthoclone OKT3 per l`iniezine aspirando la soluzione
con una siringa attraverso un filtro di 0,2 o 0,22 mcm a bassa
affinita` proteica. Buttare il filtro e attaccare l`ago per
l`iniezione endovenosa in bolo.
4.3 Controindicazioni
Orthoclone OKT3 non deve essere somministrato a pazienti che:
- siano ipersensibili al muromonab-CD3 o ad ogni altro prodotto di
origine murina;
- abbiano titoli di anticorpo antimurino >-
1:
1000;
- presentino insufficienza cardiaca non compensata, sovraccarico
di fluidi come evidenziato dalla radiografia toracica o con
aumento di peso superiore del 3% rispetto a quello della settimana
precedente alla somministrazione di Orthoclone OKT3;
abbiano una storia di convulsioni o siano predisposti alle
convulsioni;
- siano gravide o con sospetto di gravidanza o in allattamento.
Vedi "Gravidanza e allattamento".
4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l`uso
Avvertenze generali
Solo medici esperti in terapie immunosoppressive e nella cura di
pazienti trapiantati devono usare Orthoclone OKT3.
Dopo somministrazione di Orthoclone OKT3 sono state riportate
reazioni gravi, talvolta fatali, a livello sistemico,
cardiovascolare e del sistema centrale.
Un paziente che riceve Orthoclone OKT3 deve trovarsi in
un`ospedale ben attrezzato e fornito di staff esperto nelle
pratiche di rianimazione cardiopolmonare.
Sindrome da rilascio di citochine.
Molti pazienti hanno manifestato una sindrome acuta [Sindrome da
rilascio di citochine (SRC)], cronologicamente associata con la
somministrazione delle prime dosi di Orthoclone OKT3 (specialmente
le prime due-tre dosi); questa sindrome e` stata attribuita al
rilascio di citochine da linfociti e monociti. Tale sindrome puo`
variare da un lieve stato simil-influenzale a risoluzione
spontanea, ad una meno frequente, ma grave, reazione
anafilattoide, potenzialmente fatale, che puo` comprendere serie
manifestazioni a carico del sistema cardiovascolare o del sistema
nervoso centrale. La sindrome inizia di solito 30-60 minuti circa
dopo la somministrazione di una dose di Orthoclone OKT3 (ma puo`
iniziare anche piu` tardi) e puo` persistere per parecchie ore. La
frequenza e la gravita` di questa serie di sintomi e` di solito
maggiore con la prima dose. Dopo ogni successiva dose di
Orthoclone OKT3, sia la frequenza che la gravita` della Sindrome
da rilascio di citochine tendono a diminuire. L`aumento della dose
o la ripresa del trattamento dopo un intervallo puo` portare a un
ripetersi della SRC.
Le manifestazioni piu` comuni della Sindrome da rilascio di
citochine possono includere: febbre alta (spesso oltre 41,7C),
brividi/rigidita`, cefalea, tremito, nausea/vomito, diarrea,
dolore addominale, malessere, dolori mucolari ed articolari e
debolezza generalizzata. Effetti indesiderati riportati con minor
frequenza sono: reazioni dermatologiche minori (es. rash, prurito,
ecc.) e una gamma di reazioni avverse, spesso gravi,
occasionalmente fatali, a livello cardiorespiratorio e
neuropsichiatrico.
Gli effetti cardiorespiratori possono includere: dispnea/respiro
affannoso, broncospasmo/sibili, tachipnea,
arresto/insufficienza/sofferenza respiratoria, collasso
cardiovascolare, arresto cardiaco, agina/infarto miocardico,
dolore toracico/oppressione toracica, tachicardia, ipertensione,
instabilita` emodinamica, ipotensione che include shock profondo,
insufficienza cardiaca, edema polmonare (di origine cardiaca e
non), sindrome da sofferenza respiratoria nell`adulto, ipossiemia,
apnea ed aritmie.
Grave edema polmonare e` comparso in pazienti con sovraccarico di
fluidi e in quelli che apparivano euvolemici. La patogenesi
dell`edema polmonare puo` essere ricercata in tutte o alcune delle
seguenti cause: sovraccarico di fluidi, aumentata permeabilita`
dei vasi polmonari e/o ridotta contrattilita` del ventricolo
sinistro (es. disfunzione ventricolare sinistra). Vedi
"Trattamento della sindrome da rilascio di citochine", "Reazione
anafilattica e altre reazioni di ipersensibilita`, "grave sindrome
da rilascio di citochine versus reazioni anafilattiche", "Prima
del trattamento con Orthoclone OKT3".
Durante i primi 3 giorni di terapia con Orthoclone OKT3, alcuni
pazienti hanno avuto diminuizione acuta e transitoria della
percentuale di filtrato glomerulare (GFR) e una diminuita
produzione di urina con successivo aumento del livello di
creatinina sierica. Un rilascio massivo di citochine sembra
portare ad un danno reversibile della funzione renale e/o ritardo
del funzionamento del trapianto renale. Allo stesso modo, e` stato
riportato un aumento transitorio renale. Allo stesso modo, e`
stato riportato un aumento transitorio delle transaminasi epatiche
dopo somministrazione delle prime dosi di Orthoclone OKT3.
I pazienti a rischio per piu` gravi complicazioni della sindrome
da rilascio di citochine sono quelli con: angina instabile,
infarto miocardico recente o ischemia cardiaca sintomatica;
insufficienza cardiaca di qualsiasi origine; edema polmonare di
qualsiasi origine; qualsiasi forma di malattia ostruttiva
polmonare cronica; sovraccarico vascolare intravenoso o deplezione
di qualsiasi eziologia (es. eccessiva dialisi, intensa diuresi
recente, emorragie, ecc.); malattie cerebrovascolari; pazienti con
malattia vascolare sintomatica in uno stadio avanzato o
neuropatia; storia di attacchi convulsivi; shock settico. Deve
essere fatto ogni sforzo per correggere o rendere stabili le
condizioni di fondo prima di iniziare la terapia.
Trattamento della sindrome da rilascio di citochine
Le manifestazioni della sindrome da rilascio di citochine possono
essere prevenute o minimizzate mediante pertrattamento con 8 mg/kg
di metilprednisolone (cioe` steroidi ad alte dosi), somministrati
1-4 ore prima della prima dose di Orthoclone OKT3 e seguendo
strettamente le raccomandazioni circa la posologia e la durata del
trattamento. Poiche` la SRC puo` presentarsi, in caso di
sospensione del trattamento, alla ripresa della terapia, le
suddette precauzioni devono essere seguite anche in questo caso.
Nel caso intervenissero alcune delle piu` serie manifestazioni
della sindrome da rilascio di citochine, puo` essere necessario un
trattamento intensivo che comprende ossigeno, idratazione
endovenosa, corticosteroidi, amine pressorie, antistaminici,
intubazione, ecc.
Reazione anafilattica e altre reazioni di ipersensibilita`
In pazienti trattati con Orthoclone OKT3 sono state riportate
serie e occasionalmente fatali reazioni di ipersensibilita`
(anafilassi) a comparsa immediata (di solito entro 10 minuti). Le
manifestazioni di anafilassi possono sembrare simili a quelle
della sindrome da rilascio di citochine (precedentemente
descritta). Puo` essere impossibile determinare il meccanismo
responsabile per le diverse reazioni sistemiche.
Reazioni attribuite a ipersensibilita` sono state riportate meno
frequentemente di quelle attribuite a rilascio di citochine.
Altre reazioni di ipersensibilita` segnalate sono state: lieve e
transitorio rash, prurito, orticaria, inefficacia del trattamento,
malattia da siero, artrite, nefrite interstiziale allergica,
deposito dell`immunocomplesso con conseguenti glomerulonefrite,
vasculite ed artrite temporale, ed eosinofilia.
Grave sindrome da rilascio di citochine versus reazioni
anafilattiche
Puo` essere molto difficile, se non impossibile, distinguere tra
una reazione di ipersensibilita` acuta (es. anafilassi,
angioedema, ecc.) e la sindrome da rilascio di citochine. Segni e
sintomi potenzialmente gravi, che hanno inizio immediatamente dopo
la somministrazione di Orthoclone OKT3 (di solito entro 10
minuti), sono molto probabilmente dovuti ad ipersensibilita`
acuta; sospendere immediatamente il farmaco. Se si sospetta
ipersensibilita`, non riprendere la terapia o non riesporre il
paziente ad Orthoclone OKT3. Manifestazioni cliniche che hanno
inizio circa 30-60 minuti (o piu` tardi) dopo la somministrazione
di Orthoclone OKT3 sono piu` probabilmente citochino-mediate.
Eventi neuropsichiatrici
Durante la terapia con Orthoclone OKT3, anche dopo la prima dose,
sono stati riportati: convulsioni, encefalopatia ed edema
cerebrale, meningite asettica, cefalea, dovuti in parte
all`attivazione di linfociti T e il susseguente rilascio sistemico
di citochine.
La cefalea appare di frequente dopo la prima dose e puo`
presentarsi da solo o nell`ambito di sindromi neurologiche.
Attacchi convulsivi, talvolta accompagnati da perdita della
coscienza, arresto cardiorespiratorio o morte, si sono presentati
indipendentemente o assieme ad alcune delle sindromi neurologiche
di seguito descritte. Tra i pazienti predisposti agli attacchi
convulsivi si possono includere quelli con le seguenti condizioni:
necrosi tubulare acuta/uremia, febbre, infezioni, rapida caduta
del calcio sierico, sovraccarico di fluidi, ipertensione,
ipoglicemia, anamnesi di convulsioni, squilibrio elettrolitico o
pazienti in trattamento concomitante con farmaci che possono,
essi stessi, causare convulsioni.
Dal momento che alcuni attacchi convulsivi (e altri eventi gravi a
livello del sistema nervoso centrale) dopo somministrazione di
Orthoclone OKT3 sono stati fatali, e` importante adottare
precauzioni anticonvulsive (es. tenere l`attrezzatura per
l`intubazione pronta all`uso in caso di necessita`).
I segni e i sintomi relativi alla sindrome da meningite asettica,
descritta durante l`uso di Orthoclone OKT3, sono stati: febbre,
cefalea, meningismo (rigidita` dei muscoli del collo) e fotofobia.
Circa un terzo dei pazienti con diagnosi di meningite asettica
presentavano anche segni e sintomi di encefalopatia. Molti dei
pazienti con sindrome da meningite asettica hanno avuto decorso
favorevole con successiva guarigione senza nessuna conseguenza
permanente sia durante la terapia o successivamente al suo
compleanno o interruzione.
Manifestazioni di encefalopatia possono includere: alterazioni
delle facolta` cognitive, confusione, ottundimento, stato mentale
alterato, allucinazioni uditive/visive, psicosi (delirio,
paranoia), cambiamenti dell`umore (mania, agitazione,
aggressivita`, ecc.), ipotono diffuso, iperriflessia, mioclono,
tremore, asterissi, movimenti involontari, gravi convulsioni
motorie, letargia/stato stuporoso/coma e debolezza diffusa. Alcuni
pazienti con diagnosi di encefalopatia presentavano anche sintomi
d meningismo o cefalea.
In pazienti trattati con Orthoclone OKT3 e` stato segnalato edema
cerebrale (e altri segni di aumentata permeabilita` vascolare ad
es. naso ed orecchio chiuse ecc.) che puo` accompagnare alcune
delle altre manifestazioni neurologiche.
Pazienti che possono dimostrarsi a rischio per effetti collaterali
a livello del SNC sono quelli: con noti o sospetti disordini del
SNC (es. anamnesi di attacchi convulsivi, ecc.); con malattie
cerebrovascolari (piccoli e grandi vasi); con condizioni associate
a problemi neurologici (es. trauma cranico, uremia, ecc.); con
malattie vascolari; o quelli che avevano ricevuto trattamenti
concomitanti che potevano, per se stessi, influire sul sistema
nervoso centrale.
I segni o i sintomi di encefalopatia, meningite, convulsioni ed
edema cerebrale, con o senza cefalea, si sono dimostrati
reversibili. Cefalea, meningite asettica, convulsioni e forme meno
gravi di encefalopatia si sono risolte in molti pazienti
nonostante il trattamento sia continuato.
Effetti irreversibili associati a gravi eventi a livello del
sistema nervoso centrale (es. cecita`, sordita`, paralisi) sono
stati segnalati raramente.
Conseguenze dovute a immunosoppressione
- Disordini linfoproliferativi indotti da infezioni/virosi.
Infezioni: Orthoclone OKT3 viene di solito aggiunto a trattamenti
immunosoppressivi, aumentando quindi il grado di
immunosoppressione. Questo aumento di attivita` di
immunosoppressione puo` alterare lo spettro delle ifezioni
osservate e aumentare il rischio, l`intensita` e la potenziale
gravita` (morbilita`) delle complicanze infettive.
I pazienti devono essere attentamente osservati per quanto
riguarda segni o sintomi che suggeriscano l`ipotesi di disordini
linfoproliferativi (LPD) indotti da infezioni/virosi. Deve essere
presa in considerazione una profilassi antinfettiva per i pazienti
ad alto rischio. Se si dovesse verificare LPD da infezione o
virosi, eseguire una cultura o una biopsia appena possibile e
istituire prontamente una terapia anti-infettiva e, se possibile,
ridurre (o sospendere) la terapia immunosoppressiva.
Quando si usano associazioni di agenti immunosoppressivi, la dose
di ogni agente, incluso Orthoclone OKT3, deve essere ridotta al
minimo livello compatibile con una risposta terapeutica efficace,
per diminuire il potenziale rischio e la gravita`di infezioni e
trasformazioni maligne. Cicli intensivi o multipli di preparati di
anticorpi anti-linfociti T, incluso Orthoclone OKT3, che producono
profonde modifiche nell`immunita` cellulo-mediata, aumentano
ulteriormente il rischio di infezione specialmente da virus (HSV,
CMV, EBV) e funghi.
- Neoplasie
Come risultato della depressione dell`immuita` cellulo-mediata
provocata dai farmaci immunosoppressori, i pazienti sottoposti a
trapianto di organo hanno maggiori rischi di sviluppare tumori,
soprattutto di disordini linfoproliferativi e tumori cutanei. Nei
pazienti immunosoppressori, la citotossicita` dei linfociti T
viene danneggiata permettendo la trasformazione e la
proliferazione dei linfociti B infetti da EBV. Si pensa che i
linfociti B trasformati inizino il processo oncogeno che culmina
nello sviluppo di molti dei disordini linfoproliferativi post-
trapianto.
Uno studio recente ha esaminato l`incidenza del linfoma non-
Hodgkin (NHL) tra 45.000 pazienti sottoposti a trapianto di rene e
7.500 a trapianto cardiaco. Questo studio ha suggerito che tutti i
trapianti, indipendentemente dal tipo di trattamento
immunosoppressivo adottato, presentavano un maggior rischio di NHL
rispetto alla popolazione normale. Il rischio relativo era piu`
alto nei pazienti che avevano avuto un trattamento aggressivo,
compresi i pazienti trattati con anticorpi (es. globuline anti-
timociti o orthoclone OKT3). Il rischio relativo di NHL era
aumentato anche tra i pazienti che avevano ricevuto azatioprina e
ciclosporina contemporaneamente, a conferma che il rischio e` da
associarsi al carico totale di immunosoppressivi piuttosto che ad
uno specifico agente.
Non e` stato determinato il rischio a lungo termine di neoplasie
in pazienti trattati con Orthoclone OKT3.
Prima del trattamento con Orthoclone OKT3
Stato dei fluidi: deve essere attentamente valutato lo stato dei
fluidi del paziente. E` essenziale, specialmente prima delle prime
somministrazioni, che non ci sia evidenza clinica di sovraccarico
di fluidi, di ipertensione non controllata o di insufficienza
cardiaca non compensata.
Deve essere eseguita una radiografia del torace e l`incremento di
peso deve essere <-3% del peso minimo del paziente durante la
settimana precedente l`iniezione. Prima del trattamento con
orthoclone OKT3 si deve determinare il titolo di anticorpo
antimurino del paziente.
Febbre: se la temperatura del paziente suprea 37,8C, essa deve
essere abbassata con antipiretici prima della somministrazione di
ogni dose di Orthoclone OKT3. Deve essere valutata la possibilita`
di infezioni.
Sensibilizzazione
Orthoclone OKT3 e` una proteina murina (immunoglobulina) che
induce la produzione di anticorpi umani antimurini (cioe`
sensibilizzazione) in alcuni pazienti dopo la somministrazione. A
seconda del titolo di anticorpo antimurino, Orthoclone OKT3 e`
stato usato per bloccare i successivi episodi di rigetto in
pazienti con titoli di anticorpo non rilevabili o debolmente
positivi (<-
1:
100). Titoli di anticorpo piu` alti (>
1:
100) possono
precludere un riuso, con esito favorevole, di ordine Orthoclone
OKT3.
Non si deve instaurare la terapia nel caso venga trovato un titolo
di anticorpo >-
1:
1000.
I pazientiche ricevono Orthoclone OKT3 per la prima volta devono
essere periodicamente monitorarsi per assicurare adeguati livelli
plasmatici di OKT3 (>800 ng/ml) o la clearance della cellule T
(linfociti T CD3 positivi <25 cellule/mm3).
Deve essere usata cautela nel caso si prenda in considerazione una
ripetizione del trattamento; una riutilizzazione anticipata di
Orthoclone OKT3 richiede un monitoraggio prima della terapia per
determinare il titolo di anticorpo umano antimurino.
Se la riutilizzazione viene considerata appropriata, si raccomanda
un monitoraggio immunologico giornaliero (vedi "Test di
laboratorio"). Una ridotta clearance di linfociti T o una
incapacita` di mantenere livelli adeguati di OKT3 richiede un
aggiustamento nel dosaggio di Orthoclone OKT3 o una sospensione
del trattamento (vedi "Proprieta` farmacodinamiche" e "Prorpieta`
farmacocinetiche").
Trombosi intravascolare
Come per altre terapie immunosoppressive, in pazienti trattati con
Orthoclone OKT3 sono state riportate trombosi arteriose, venose e
capillari dell`organo trapiantato o di altri letti vascolari (es.
cuore, polmoni, cervello, intestino, ecc.).
Nel decidere di usare Orthoclone OKT3 in pazienti con anamnesi di
eventi trombotici o con malattie vascolari deve essere tenuto
presente il rischio di trombosi. Deve essere preso in
considerazione l`uso concomitante di interventi di profilassi
anti-trombotica (es. dosi minime di eparina, ecc.).
Test di laboratorio
Come per molti farmaci potenti, deve essere effettuato un
periodico controllo delle funzioni organiche durante il
trattamento con Orthoclone OKT3.
- Prima e durante la terapia con Orthoclone OKT3
Devono essere monitorati i seguenti parametri:
- renali: azotemia, creatinina sierica, ecc.
- epatici: transaminasi, fosfatasi alcalina, bilirubina
- ematici: leucociti con fomula, conta piastrine, ecc.
- radiografia del torace da effettuarsi 24 ore prima di iniziare
il trattamento con Oerthoclone OKT3 per escludere insufficienza
cardiaca o sovraccarico di fluidi.
- Per l`uso iniziale di Orthoclone OKT3
Durante la terapia devono essere monitorati i seguenti parametri
immunologici:
- livelli plasmatici di OKT3 (misurabili con metodo ELISA); i
livelli di OKT3 dovrebbero essere = 800 ng/ml; oppure
- fenotipizzazione quantitativa della superficie dei linfociti T
(CD3 CD4, CD8): i linfociti T CD3 positivi dovrebbero essere
<25/mm3.
- Prima della ripetizione di un trattamento con Orthoclone OKT3
Si raccomanda vivemente di testare i titoli di anticorpo umano
antimurino.
- titoli di anticorpo umano antimurino (misurabili col metodo
ELISA); un titolo >
1:
100 puo` impedire una riutilizzazione
favorevole; un titolo >-
1:
1000 e` una controindicazione per l`uso.
Il ritrattamento richiede il monitoraggio giornaliero dei livelli
plasmatici di OKT3 o della clearance delle cellule T CD3 positive.
Uso in pediatria
I dati sull`uso in pediatria sono al momento molto limitati.
4.5 Interazioni
L`uso concomitante di farmaci (azatioprina, corticosteroidi,
ciclosporina) puo` aver contribuito all`instaurarsi degli eventi
neuropsichiatrici, infettivi, nefrotossici, trombotici e/o
neoplastici riportati in pazienti trattati con Orthoclone OKT3.
Inoltre, l`uso di indometacina in alcuni pazienti che avevano
contemporaneamente ricevuto Orthoclone OKT3 puo` aver contribuito
all`insorgere di alcune reazioni avverse di tipo encefalopatico o
a carico del SNC (vedi "Effetti indesiderati").
4.6 Gravidanza e allattamento
Orthoclone OKT3 e` controindicato in donne gravide o presunte
tali e in quelle in allattamento. Non sono stati condotti studi
sulla funzione riproduttiva negli animali.
4.7 Effetti sulla guida e sull`uso di macchine
Non sono noti dati sugli effetti di Orthoclone OKT3 sulla
capacita` di guidare o di azionare macchinari.
4.8 Effetti indesiderati
Infezioni
Orthoclone OKT3 e` usualmente somministrato in associazione con
farmaci immunosoppressivi e puo` quindi aumentare il grado di
immunosprressione. Questo aumento di attivita` di
immunosoppressione. Questo aumento di attivita` di
immunosoppressione puo` alterare lo spettro delle infezioni
osservate ed aumentare il rischio e la potenziale gravita`
(morbilita`) delle complicanze infettive.
Durante il primo mese dopo il trapianto i pazienti sono esposti a
maggior rischio per le seguenti infezioni: (1) quelle gia`
presenti prima del trapianto, probabilmente esacerbate dalla
immunosoppressione post-trapianto; (2) le infezioni veicolate
dall`organo trapiantato; e (3) le consuete infezioni batteriche
post-operatorie a carico dell`apparato urinario, respiratorio e
della ferita, dovute alla somministrazione i.v.
Da uno a sei mesi circa dopo il trapianto i pazienti sono a
rischio per le infezioni virali, soprattutto quelle di origine
erpetica, che producono gravi malattie sistemiche e che aggravano
anche lo stato generale di immunosoppressione.
Infezioni clinicamente significative (es. polmonite, sepsi, ecc.)
possono essere provocate da qualsiasi microorganismo. Le infezioni
da imputarsi alla diminuita funzionalita` delle cellule T sono
associate con tutti i trattamenti immunosoppressivi adottati per
il trattamento del rigetto. Cicli intensivi o multipli di
preparati di anticorpi anti-linfociti T, incluso Orthoclone OKT3,
che producono profonde alterazioni della immunita` cellulo-
mediata, aumentano ulteriormente il rischio di infezioni,
specialmente da virus erpetico (HSV, CMV, EBV) e funghi.
Sono stati riportati casi di riattivazione (1-4 mesi dopo il
trapianto) di EBV e CMV con la comparsa delle seguenti sindromi:
febbre di origine sconosciuta, polmonite, viremia, epatite,
disfunzione epatica/renale, gastrite o ulcere gastrointestinali,
pancreatite, corioretinite, leucopenia e trombocitopenia.
Quando la somministrazione di un anticorpo antilinfocita, compreso
Orthoclone OKT3, e` seguita da uno schema di trattamento
immunosoppressivo che comprenda la ciclosporina, vi e` un
aumentato rischio di attivazione del CMV ed una ridotta capacita`
di controllo della sua proliferazione con conseguente alattia
sintomatica e disseminata.
L`infezione da EBV, sia essa primaria o riattivata, puo` giocare
un importante ruolo nello sviluppo delle neoplasie post-trapianto.
Neoplasie.
Nei pazienti trattati con Orthoclone OKT3, i disordini
linfoproliferativi post-trapianto variavano dalla linfoadenopatia
o iperplasia policlonale benigna a cellule B ai linfomi
monoclonali a cellule B maligni e spesso fatali.
Nell`esperienza post-marketing un terzo dei fenomeni
linfoproliferativi riportati era di natura benigna e due terzi
maligna. La classificazione di questi linfomi includeva: linfoma a
cellule B, linfoma a grandi cellule, a cellule policlonali, non-
Hodkin, linfocitico, a cellule T, lifoma di Burkitt. La maggior
parte non e` stata classificata istologicamente. E` stato
riportato che linfomi maligni comparivano subito dopo il
trapianto, la maggior parte entro i primi quattro mesi post-
trattamento. Molti di questi erano progrediti rapidamente, erano
ampiamente disseminati al momento della diagnosi o con prognosi
fatale. I carcinomi cutanei includevano: carcinoma delle cellule
basali, carcinoma delle cellule squamose, sarcoma di Kaposi,
melanoma e cheratoacantoma. Altre neoplasie riportate con minor
frequenza erano mieloma multiplo, leucemia, carcinoma della
mammella, adenocarcinoma, colangiocarcinoma e ricadute di epatoma
pregresso e carcinoma delle cellule renali. Vedi "Speciali
avvertenze e precauzioni per l`uso - Neoplasie".
Reazioni di ipersensibilita`
Reazioni avverse derivanti dalla formazione di anticorpi a
Orthoclone OKT3 comprendono sindromi dovute al complesso antigene-
anticorpo (immunocomplesso) e reazioni mediate da IgE.
Le reazioni da ipersensibilita` riportate andavano dal lieve ed
autolimitante rash o prurito alle reazioni anafilattiche/shock
gravi e potenzialmente fatali o all`angioedema (gonfiore delle
labbra e delle palpebre, spasmo laringeo o ostruzione delle vie
aeree con ipossia). Vedi "Speciali avvertenze e precauzioni per
l`uso - Reazione anafilattica e altre reazioni di
ipersensibilita`.
Altre reazioni di ipersensibilita` comprendevano: inefficacia del
trattamento, malattia da siero, artrite, nefrite interstiziale
allergica, deposito di immunocomplessi con conseguente
glomerulonefrite, vasculite, artrte temporale ed eosinofilia.
Esperienza post-marketing
Altri eventi clinici avversi riscontrati sono qui sotto elencati,
suddivisi per sistema, senza tener conto della loro causalita
`:
Corpo in toto: senso di fatica, anoressia.
Cardiovascolare: bradicardia, instabilita` emodinamica,
disfunzioni del ventricolo sinistro.
Respiratorio: iperventilazione, suoni toracici anomali, polmonite
(batterica, virale, d aP. carinii, ecc.).
Dermatologico: sindrome di Stevens-Johnson, eritema, vampe,
diaforesi.
Gastrointestinale: infarto intestinale, emorragia
gastrointestinale.
Ematopoietico: pancitopenia/anemia aplastica, neutropenia,
linfopenia, leucocitosi, disturbi della coagulazione compresa la
coagulazione intravasale disseminata, anemia emolitica
microangiopatica.
Epatobiliare: epato/splenomegalia o epatite, di solito secondaria
a infezione virale o linfoma.
Neuropsichiatrico: stato epilettico, encefaliti, vertigini,
afasia, quadri- o papaparesi/plegia, obnubilazione, infezioni del
SNC, tumori maligni del SNC, accidenti cerebrovascolari,
emiparesi/plegia, attacco ischemico transitorio, emorragia
endocranica.
Muscolo-scheletrico: artralgie, mialgia, indolenzimento muscolare.
Organi di senso: visione offuscata, edema papillare, diplopia,
otite media, tinnito, vertigine, paralisi del VI nervo craniale,
congiuntivite.
Renale: anuria/oliguria, azotemia, insufficienza/disfunzione
renale, di solito transitoria e reversibile, occasionalmente
associata alla sindrome da rilascio di citochine, anomalie della
citologia urinaria, con esfoliazione dei linfociti danneggiati,
cellule del dotto collettore e cilindri.
4.9 Sovradosaggio
I sintomi di sovradosaggio di Orthoclone OKT3 possono
comprendere ipertermia, brividi intensi, mialgia, vomito, diarrea,
edema e oliguria.
Nel caso di surdosaggio acuto con Orthoclone OKT3, il paziente
deve essere tenuto sotto attento controllo e deve essere
instaurata una terapia sintomatica di supporto.
5. PROPRIETA` FARMACOLOGICHE
5.1 Proprieta` farmacodinamiche
Orthoclone OKT3 (muromonab-CD3) soluzione sterile e` un
anticorpo monoclonale murino diretto contro l`antigene T (CD
dei linfociti T umani. E` solo per uso endovenoso.
L`anticorpo e` una immunoglobulina IgG2a, purificata
biochimicamente, formata da una catena pesante di circa 50.000
daltons e da una catena leggera di circa 25.000 daltons.
Essendo una preparazione di anticorpo monoclonale, Orthoclone OKT3
soluzione sterile e` un prodotto omogeneo, riproducibile con
consistente e misurabile reattivita` ai linfociti T umani.
Orthoclone OKT3 inverte il processo di rigetto, bloccando molto
probabilmente la funzione di tutti i linfociti T che giocano un
ruolo principale nel rigetto acuto. Orthoclone OKT3 reagisce e
blocca la funzione di una molecola di 20.000 daltons (CD3)
presente sulla membrana dei linfociti T, che e` stata associata in
vitro con la struttura di riconoscimento dell`antigene dei
linfociti T e che e` essenzialmente per la trasduzione del
segnale. Il legame di Orthoclone OKT3 con i T linfociti si risolve
inizialmente in una attivazione delle cellule T, che porta ad un
rilascio di citochine, seguita da un blocco delle funzioni delle
cellule T.
La funzione delle cellule T ritorna di solito normale entro una
settimana dal termine della terapia con Orthoclone OKT3.
In vivo Orthoclone OKT3 reagisce la maggior parte dei linfociti T
del sangue periferico e dei tessuti, ma non risulta che reagisca
con altri elementi emopoietici o altri tessuti.
In tutti i pazienti studiati, pochi minuti dopo la
somministrazione di Orthoclone OKT3 e` stata osservata una rapida
e concomitante diminuzione del numero dei linfociti T circolanti
CD2 positivi, CD3 positivi, CD4 positivi e CD8 positivi.
Questa riduzione nel numero di cellule T CD3 positive deriva da
una specifica interazione tra Orthoclone OKT3 e l`antigene CD3
presente sulla superficie di tutti i linfociti T.
L`attivazione delle cellule T determina il rilascio di numerose
citochine/linfochine che si ritiene siano responsabili di molte
delle manifestazioni cliniche acute osservate dopo
somministrazione di Orthoclone OKT3.
Fra i giorni 2 e 7 e` stato osservato un numero crescente di
linfociti CD4 e CD8 positivi circolanti, mentre linfociti CD3
positivi non erano piu` rilevabili. Non e` stato riscontrato che
la presenza di questi linfociti CD4 e CD8 positivi abbia
influenzato la reversione del rigetto. Dopo il termine della
terapia con Orthoclone OKT3 i linfociti CD3 positivi riappaiono
rapidamente e raggiungono entro una settimana i livelli pre-
trattamento. Tuttavia, in alcuni pazienti e` stato osservato un
numero crescente di linfociti CD3 positivi prima della fine del
trattamento con orthoclone OKT3. Questa ricomparsa di linfociti
CD3 positivi e` stata attribuita allo sviluppo di anticorpi anti
Orthoclone OKT3 i quali, a loro volta, bloccano la sua abilita`
nel legare l`antigene CD3 ai linfociti T.
Durante gli studi clinici essenziali nel corso della terapia del
rigetto di trapianto renale con Orthoclone OKT3 e basse dosi di
prednisone ed azatioprina, sono stati osservati anticorpi anti
Orthoclone OKT3 con incidenza del 21% (n=43) per IgM, 86% (n=43)
per IgG e 29% (n=35) per IgE. Il tempo medio di comparsa degli
anticorpi IgG era di 20+- 2 giorni (media +- DS). Anticorpi
precoci IgG sono comparsi verso la fine della seconda settimana di
trattamento nel 3% dei pazienti (n= 86).
L`esperienza clinica ha mostrato che la dose, la durata ed il tipo
di farmaci immunosoppressori usati in associazione con orthoclone
OKT3 possono influire sia sull`incidenza che sull`entita` della
risposta anticorpale dell`ospite. Inoltre, agenti
immunosoppressori usati in concomitanza con Orthoclone OKT3 (es.
steroidi, azatioprina, prednisone o ciclosporina) hanno alterato
il periodo di tempo di sviluppo dell`anticorpo antimurino e la
specificita` degli anticorpi formati (es. idiotipici, isotipici,
allotipici). Vedi "Speciali avvertenze e precauzioni per l`uso".
In seguiti alla somministrazione di Orthoclone OKT3 in vivo si
sono osservati leucociti nel liquido cerebrospinale e peritoneale.
Il meccanismo di questo effetto non e` completamente noto, ma
potrebbe essere correlato al rilascio di citochine che alterano la
permeabilita` delle membrane.
5.2 Proprieta` farmacocinetiche
I livelli sierici di orthoclone OKT3 sono misurabili con il
metodo ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay). Durante gli
studi clinici iniziali con trattamento di 5 mg al giorno per 14
giorni, i livelli sierici medi del farmaco aumentarono durante i
primi 3 giorni e quindi restarono a livelli medi di 900 ng/ml dal
giorno 3` al 14`.
Studi clinici successivi hanno dimostrato che i livelli sierici
circolanti = 800 ng/ml di Orthoclone OKT3 bloccano la funzione
dei linfociti T citotossici in vitro e in vivo. In pazienti
trattati una seconda volta con orthoclone OKT3 (con o senza
anticorpi antimurini) i livelli sierici di OKT3 sono aumentati
molto piu` lentamente che durante il trattamento iniziale e non
hanno superato gli 800 ng/ml fino al 7` giorno del secondo ciclo
di trattamento. Pazienti ritrattati con Orthoclone OKT3 tendevano
anche ad avere una eliminazione piu` lenta di cellule CD3 positive
dalla circolazione periferica.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Lista degli eccipienti
Ogni fiala da 5 ml puo` contenere particelle proteiche sottili e
traslucide. Ogni fiala contiene inoltre soluzione tampone (pH
7,0 +- 0,5) di sodio fosfato monobasico, sodio fosfato bibasico,
sodio cloruro e polisorbato 80 in acqua per preparazioni
iniettabili.
6.2 Incompatibilita`
Poiche` non sono disponibili dati circa la compatibilita` di
Orthoclone OKT3 con altre sostanze o altri additivi per
somministrazione e.v., questi non dovrebbero essere aggiunti o
infusi contemporaneamente.
Se la stessa linea endovenosa e` usata per l`infusione successiva
di molti farmaci differenti, la linea deve essere lavata con
soluzione fisiologica prima e dopo la somministrazione di
Orthoclone OKT3.
6.3 Validita`
Nove mesi
Questi dati valgono per il prodotto in confezionamento integro e
correttamente conservato.
La fiala deve essere aperta subito prima dell`uso.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in frigorifero fra 2 e 8C. Non congelare e non
agitare.
6.5 Contenitore, confezioni e prezzo.
Orthoclone OKT3 e` fornito in fiale da 5 ml (USP, tipo 1 vetro
borosilicato) contenenti 5 mg (1 mg/ml) di muromonab-CD3,
anticorpo monoclonale murino.
Astuccio da 5 fiale - Lit. 3.768.300.
6.6 Istruzioni per l`uso
Non congelare e non agire. In questo prodotto non sono presenti
agenti batteriostatici; si consiglia di operare in condizioni di
asepsi. Aprire la fiala immediatamente prima dell`uso.
Una volta che la fiala e` aperta, usare immediatamente e gettare
la parte non usata.
Preparare Orthoclone OKT3 per l`iniezione aspirando la soluzione
con una siringa attraverso un filtro di 0,2 o 0,22 mcm a bassa
affinita` proteica. Buttare il filtro e attaccare l`ago per
l`iniezione endovenosa in bolo.
7. NUMERO DI AUTORIZZAZIONE
AIC N. 025815010
8. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE O RINNOVO
12 SETTEMBRE 1988
9. TABELLA DI APPARTENENZA SECONDO IL DPR 309/90
Non compete.
10. REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
Uso esclusivamente ospedaliero
11. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Giugno 1995
12. RAGIONE SOCIALE DEL TITOLARE AIC
ORTHO PHARMACEUTICAL CORP.
RARITAN (USA)
Concessionario per la vendita in Italia:
Janssen-Cilag S.p.A.
Via M. Buonarroti, 23 - 20093 Cologno Monzese (MI)
*1999*